Bir Tabletin İçindeki Dört Devrim
İbuprofen · Psödoefedrin · Klorfeniramin — ve onları bir araya getiren fikir
Düzce’nin Sancaklar bölgesindeki Nobel İlaç tesisinden çıkan Gribex Cold & Flu kutusunu elinize aldığınızda, gördüğünüz şey yalnızca bir ilaç değildir. O küçük film kaplı tabletin içinde ibuprofen, psödoefedrin ve klorfeniramin maleat bir arada bulunur — her biri farklı bir kıtada, farklı bir yüzyılda keşfedilmiş; her biri, kendinden önceki kaşifin omuzlarında yükselerek daha öteye bakmış üç ayrı bilimsel devrimin ürünüdür. Ve dördüncü bir devrim daha vardır: bu üçünü aynı tablette buluşturma fikrinin kendisi.
Birinci Kıta: Çöl Çalısından Burun Damlaları
Hikâye, en az MÖ 1.–2. yüzyıla uzanır. Efsanevi Çin imparatoru Shennong’un adıyla anılan Materia Medica’da yer alan Ma Huang (麻黄) — çöl bitkisi Ephedra sinica — “rüzgarı kovar, soğuğu dağıtır, öksürüğü keser” diye tanımlanır. Antik Çin hekimliği için bu, sezgisel ama derin bir gözlemdi: bitki, solunum yollarını açan bir güç barındırıyordu. Bu güç, o dönemin hekimleri için doğanın gizemli qi’sinin taşıyıcısıydı; ancak binlerce yıl sonra aynı bitki, modern farmakolojinin başlangıç noktalarından biri olacaktı.
Bu bilgi, binlerce yıl boyunca Çin-Japon-Kore tıbbının formüllerinde yaşadı. Nagai Nagayoshi, Awa Eyaleti doğumlu bir Japon organik kimyacı ve farmakologdu. Tokyo Üniversitesi’nde eğitimini tamamladıktan sonra Meiji hükümeti tarafından Berlin’e gönderilmiş ve August Wilhelm von Hofmann’ın öğrencisi olarak Batı kimyasını derinlemesine öğrenmişti. Japonya’ya döndüğünde kariyerini Doğu bitkisel tıbbını Batı kimyasının araçlarıyla çözümlemeye adadı. 1885’te Ma Huang’dan ilk kez efedrini izole etmeyi başardı ve bu maddeyi bitkinin aktif bileşeni olarak tanımladı.
Burada omuzlarda durma metaforunun ilk örneği belirir. 1923’te Peking Union Medical College’de çalışan Ko Kuei Chen ve Amerikalı meslektaşı Carl F. Schmidt, başlangıçta Nagai’nin çalışmasından habersiz olarak efedrinin etkilerini araştırmaya koyuldu. Efedrinin vücudun kendi sempatomimetik habercisi olan adrenalini andıran bir etki gösterdiğini keşfettiler; ancak bu etki çok daha uzun süreli ve daha yumuşaktı. Chen, Eli Lilly şirketine katılarak efedrin sülfatı modern bir astım ilacına dönüştürdü.
Kimyagerler, efedrinin stereoisomerleri üzerinde çalışmaya başlayınca nazal mukozadaki alfa-adrenerjik reseptörleri daha seçici biçimde uyarabilen psödoefedrini sentezlediler. Sistemik uyarımı hafifletirken dekonjestan etkisini ön plana çıkaran bu molekül, antik Çin’in “rüzgar kovan” bitkisinin modern bir torunuydu; Shennong’un gözleminden iki bin yıl sonra, bir soğuk algınlığı tabletinin bileşenine dönüşmüştü.
İkinci Kıta: Hapşırığın Kimyasal Düşmanı
20. yüzyılın başlarında İngiliz fizyolog Sir Henry Dale histamini ve alerjik reaksiyonlardaki rolünü tanımladığında, bunu bir “tedavi hedefi” olarak gören henüz yoktu. Hapşırık, burun akıntısı, gözlerde sulanma — bütün bu belirtilerin arkasında aynı kimyasal haberci duruyordu. Histamin, keşfedilmişti; ama ona karşı duran bir molekül yoktu henüz.
Antihistaminikler klinik kullanıma 1942’de girdi ve o tarihten bu yana dünya genelinde 45’ten fazla H1 antihistaminik piyasaya sunuldu. Ancak bu ilk kuşak moleküllerin ortak handikabı, kan-beyin bariyerini aşarak uyku halini tetiklemeleriydi. 1943’te George Rieveschl’in sentezlediği difenhidramin (Benadryl), klinikte kullanılabilir ilk antihistaminiklerden biriydi; etkili ama sedatifti.
Klorfeniramin 1948’de patentlendi ve 1951’de tıp pratiğine girdi. Schering’in kimyagerleri difenhidraminden farklı bir yapıda çalışarak, H1 reseptörlerini bloke ederken merkezi sinir sistemine çok daha az nüfuz eden bir molekül elde ettiler. Sedasyon azalmıştı; antihistaminik etki korunmuştu. Klorfeniraminin hikâyesi, sıfırdan bir şey icat etmek değil, mevcut bilgiyi daha ileri taşımaktır. Bugün dahi, parenteral yoldan kullanılabilen tek birinci kuşak antihistaminik olmayı sürdürmektedir.
Üçüncü Kıta: Aspirinin Gölgesinden Çıkmak
Boots Pure Drug Company’nin Nottingham’daki laboratuvarlarında 1953’te göreve başlayan Stewart Adams için görev tanımı netti: romatoid artrit için aspirin kadar etkin ama mide üzerindeki tahribatı çok daha az olan bir ilaç bul. Dönemin iki seçeneği — kortikosteroidler ve aspirin — her ikisi de uzun süreli kullanımda ciddi sorunlar yaratıyordu. Adams, sıfırdan değil, aspirin mekanizmasını anlayarak yola çıktı.
1956’da Oxford mezunu organik kimyager John Nicholson projeye katıldı. İkili, yaklaşık on yıl boyunca 17.000’den fazla bileşiği taradı, 600 adayı detaylı çalışmaya aldı. Salisilat türevlerinden başladılar; yıllar içinde propiyonik asit türevlerine yöneldiler. Aralık 1961’de sentezlenen ve başlangıçta RD 13621 kod adını taşıyan molekül — 2-(4-izobütilfenil) propiyonik asit — sonradan ibuprofen adını alacaktı.
İbuprofen, test edilen en güçlü anti-inflamatuar aday değildi; ama yan etki profili olağanüstü düşüktü. Adams ve ekibi doğru olanı seçti. Adams, ibuprofeni üzerine deneyen ilk insan oldu ve kendi anlatımına göre, önemli bir konuşma öncesinde şiddetli bir baş ağrısına çare ararken aldığı ibuprofen dozu, ona bu molekülün artrit ötesinde genel bir ağrı kesici olarak ne denli büyük bir potansiyel taşıdığını gösterdi. Patent 1962’de tescillendi. 1969’da İngiltere’de Brufen adıyla reçeteli ilaç olarak piyasaya girdi; 1983’te İngiltere’de, 1984’te ABD’de reçetesiz satışa açıldı. Bugün ibuprofenin ABD’de her üç saniyede bir paketi satıldığı tahmin edilmektedir.
Dördüncü Kıta: Kombinasyonu Tasarlayan Adam
Üç molekülün tek tablette bir araya gelmesi, kendi başına ayrı bir hikâyedir ve genellikle göz ardı edilir.
İbuprofen 1984’te FDA’nın reçetesiz satışa onay vermesiyle Advil markasıyla ABD pazarına girdiğinde, yeni bir soru gündeme taşındı: gribal semptomların tamamını — ağrı, ateş, tıkanıklık, akıntı — tek bir üründe çözmek mümkün müydü?
Bu soruyu patent dilinde ilk yanıtlayan kişi, Wyeth bünyesinde çalışan araştırmacı Albert Sunshine oldu. Nisan 1984’te dosyalanan ve 12 Kasım 1985’te tescillenen ABD Patenti 4,552,899, ibuprofen başta olmak üzere çeşitli NSAİİ’lerin antihistaminikler ve dekonjestanlarla kombinasyonunun soğuk ve grip semptomlarını tedavi etmek için kullanılabileceğini öne süren temel patenti oluşturdu. Sunshine ekibi bu patent serisini genişletti; 4,619,934 ve 4,783,465 numaralı patentlerle kombinasyonun farklı formülasyon seçeneklerini de güvence altına aldı.
Advil Cold & Sinus, Motrin Cold & Flu ve türevi ürünlerin tümü bu patent mirasından doğdu. Üçlü kombinasyonu — ibuprofen, psödoefedrin hidroklorür ve klorfeniramin maleat — tek dozaj formunda buluşturan Advil Allergy Sinus ise 19 Aralık 2002’de resmi piyasa girişini yaptı; Wyeth’i devralan Pfizer ve GSK aracılığıyla küresel ölçeğe taşındı. Nobel İlaç, aynı formülasyonu Türkiye’de Gribex Cold & Flu adıyla hayata geçirdi.
Yani hikâye şu şekilde tamamlanır: Adams ibuprofeni buldu, ama onu bir grip ilacına dönüştürme fikri başka bir zihinden çıktı. Sunshine’ın 1984 patenti, üç ayrı kıtadan gelen bilgiyi tek bir tablet fikriyle harmanlayan dördüncü entelektüel hamleydi.
Dört Devrimin Özeti
| Keşif / Katkı | Kim | Ne zaman |
| Ma Huang gözlemi | Shennong geleneği | MÖ 1.–2. yy |
| Efedrin izolasyonu | Nagai Nagayoshi | 1885 |
| Psödoefedrin klinik uygulaması | Chen & Schmidt | 1923 |
| Klorfeniramin patenti | Schering kimyagerleri | 1948 |
| İbuprofen sentezi & patenti | Adams & Nicholson (Boots) | 1961–1962 |
| NSAID + antihistaminik + dekonjestan kombinasyonu | Albert Sunshine (Wyeth) | 1984–1985 |
| Üçlü kombinasyonun piyasaya çıkışı (Advil Allergy Sinus) | Wyeth / Pfizer | 2002 |
| Türkiye versiyonu: Gribex Cold & Flu | Nobel İlaç, Düzce | — |
Sancaklar’da Birleşen Yollar
Gribex Cold & Flu, Nobel İlaç Sanayii ve Ticaret A.Ş. tarafından Düzce’nin Sancaklar bölgesinde üretilmektedir. 2000 yılından bu yana faaliyette olan bu tesis, yaklaşık 40.000 metrekare kapalı alanıyla GMP gerekliliklerini en üst düzeyde karşılamakta; Avrupa Birliği, Rusya ve Suudi Arabistan dahil pek çok uluslararası otoritenin denetiminden geçmektedir.
O küçük film kaplı tablet yutulduğunda vücutta yayılan şey yalnızca üç molekül değildir. Psödoefedrin, Çin çöllerindeki antik gözlemden, Nagayoshi’nin Tokyo laboratuvarından, Chen ve Schmidt’in Pekin’deki dikkatli doz hesaplamalarından geçerek gelir. Klorfeniramin, Henry Dale’in histamin tanımından, Rieveschl’in difenhidramin sentezinden, Schering kimyagerlerinin daha seçici bir molekül arayışından doğar. İbuprofen, Adams’ın Nottingham’daki bodrum katı laboratuvarında başlayan, 17.000 bileşik arasından seçilen, bir baş ağrısıyla vücut bulan bir mucizedir. Ve bu üçünü tek bir tablette birleştirme fikri, Sunshine’ın 1984’te dosyaladığı patent sayfalarında biçimlenir.
Her hapşırığın durması, her burun tıkanıklığının açılması, her ağrının dinmesi — bunların arkasında, birbirlerinin omuzlarında yükselen kaşiflerin ve tasarımcıların sessiz devrimleri yatar.
