Kronik Miyeloid Lösemi (KML) keşfinin tarihi, 180 yılı aşkın bir süreyi kapsayan, önemli klinik gözlemler, genetik atılımlar ve terapötik ilerlemelerle işaretlenmiş, büyüleyici bir tıbbi ve bilimsel ilerleme yolculuğudur.
Erken Klinik Tanıma (1840’lar-1870’ler)
KML’nin tarihi, Fransa, Almanya ve İskoçya’da görülen erken vakalarla 1840’larda başlar. 1841’de Glasgow’da David Craigie, daha sonraki raporlarda açıklandığı gibi, muhtemelen KML olan ateş, splenomegali ve lökositozlu bir hastayı gözlemledi. Kesin tanıma, John Hughes Bennett’in Edinburgh Tıbbi ve Cerrahi Dergisi‘nde bir otopsi yapıp ayrıntılı bulgular sunarak KML’yi ilk lösemi türü olarak tanımlamasıyla 1845’te geldi. Aynı zamanda, Rudolf Virchow benzer vakaları tanımladı ve anormal beyaz kan hücresi çoğalmasını vurgulayan “Leukämie” terimini ortaya attı. Ernst Neumann’ın 1871 tarihli çalışması löseminin kemik iliğinden kaynaklandığını daha da açıklığa kavuşturdu ve hematolojik doğasını anlamak için temel oluşturdu.
19. yüzyılda tedavi ilkeldi ve arsenik, lökosit sayısını azaltan ancak hayatta kalma açısından çok az fayda sağlayan tek iyi belgelenmiş tedaviydi. Arthur Conan Doyle’un 1882 tarihli Lancet raporu, dönemin sınırlı seçeneklerini yansıtan arsenik kullanımını vurguladı.
-
Genetik Keşifler: Philadelphia Kromozomu ve Ötesi (1960-1973)
20. yüzyıl dönüştürücü genetik içgörüler getirdi. 1960 yılında, Pennsylvania Üniversitesi’nden Peter Nowell ve David Hungerford, KML hastalarının beyaz kan hücrelerinde ve kemik iliğinde anormal bir “dakika kromozomu” tespit ettiler ve daha sonra konumlarına atfen Philadelphia (Ph) kromozomu adını verdiler. Bu, belirli bir kanserle bağlantılı ilk tutarlı kromozomal anormallikti ve Science dergisinde yayınlandı. Bu keşif, KML araştırmalarını genetiğe doğru kaydırdı ve Ph kromozomu hastalığın ayırt edici özelliği haline geldi.
-
1973 yılında, Janet Rowley, gelişmiş sitogenetik teknikler kullanarak, Ph kromozomunun 9 ve 22 numaralı kromozomlar arasındaki karşılıklı bir translokasyondan kaynaklandığını belirledi ve t(9;22) olarak adlandırıldı ve Nature dergisinde yayınlandı. Bu, kansere neden olan bir kromozomal translokasyonun ilk gösterimiydi ve bu bulgu kanser genetiğini kökten değiştirdi ve KML’nin farklı kimliğini sağlamlaştırdı.
Moleküler Biyoloji: BCR-ABL1’in Çözülmesi (1980’ler-1990’lar)
1980’ler, KML’nin moleküler temeline daha derin bir dalışın yapıldığı yıllardı. 1983’te Nora Heisterkamp ve Jim Groffen, çalışmalarında ayrıntılı olarak açıklandığı gibi, KML’de 22. kromozoma taşınan ABL1 genini (v-Abl’nin insan homologu) 9. kromozomda buldular. 1984’te Groffen ve arkadaşları, 22. kromozomda “kırılma noktası küme bölgesi”ni (BCR) tanımladılar ve tüm translokasyon kırılma noktalarının 5,8 kb’lik bir bölgede meydana geldiğini göstererek, KML’nin patogenezini anlamak için kritik bir bulgu olan BCR-ABL1 füzyon genine yol açtılar. 1985’te Shtivelman ve arkadaşları ve Stam ve arkadaşları, KML hastalarında bu füzyondan kimerik mRNA’yı tespit ederek moleküler mekanizmayı doğruladılar.
Ayrıca, 1984’te Konopka ve arkadaşları. Ph-pozitif K562 hücrelerinde yapısal tirozin kinaz aktivitesine sahip değişmiş bir c-ABL proteini (p210) gözlemlendi ve ilgili çalışmalarda yayınlandı. 1986’da Ben-Neriah ve arkadaşları, p210’un BCR/ABL hibrit geninin ürünü olduğunu doğruladı ve füzyonu kontrolsüz hücre büyümesine bağladı. Onkojenik potansiyel, 1990’da farelerde retroviral fare kemik iliği transdüksiyonu kullanarak CML benzeri bir bozukluk oluşturan Daley ve arkadaşları tarafından kanıtlandı ve araştırmalarında bildirildiği gibi BCR-ABL1’in hastalığa neden olma yeterliliğini gösterdi.
Tedavi Evrimi: Arsenikten Hedefli Terapilere
19. yüzyıldaki erken tedaviler, tarihsel incelemelerde belirtildiği gibi sınırlı etkililiğe sahip arseniklere dayanıyordu. 20. yüzyılın ilk yarısında radyoterapi görüldü, ardından busulfan (ilk etkili alkilleyici ajan), hidroksikarbamid ve interferon-alfa (IFN-α) geldi. 1980’lere gelindiğinde, allojenik kök hücre nakli (SCT), uygun hastalar için tercih edilen tedavi haline geldi ve Goldman ve ark. (1982, Lancet) gibi çalışmalar kronik faz KMY’de kullanımını bildirdi. Ancak SCT sınırlıydı, daha küçük aile boyutları nedeniyle gelişmiş ülkelerde %25-30 oranında mevcuttu ve önemli ölüm ve morbidite riskleri taşıyordu.
-
20. yüzyılın sonları, Talpaz ve ark. (1986, Br. J. Haematol.) tarafından bildirildiği üzere, hastaların %50’sinden azında hematolojik remisyonlar gösteren ve önemli yan etkilere sahip rekombinant IFN-α’yı getirdi. Atılım, 1998’de, Nicholas Lydon, Alex Matter ve Brian Druker tarafından yönetilen ve 1987’de başlayan bir ilaç keşif programı aracılığıyla geliştirilen, BCR-ABL1 proteinini hedef alan ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) olan imatinib ile geldi. Klinik çalışmalar 1998’de başladı ve imatinib, KMY yönetimini dönüştürerek 2001’de FDA tarafından onaylandı. 2006’ya kadar olan takip verileri, hematoloji kilometre taşlarında belirtildiği gibi imatinib ile tedavi edilen hastalarda %95 beş yıllık sağ kalım gösterdi. Dasatinib ve nilotinib gibi sonraki TKI’ler, imatinib direnci için 2006-2007’de onaylandı ve tedavi seçenekleri genişletildi.
-
Etki ve Zorluklar
Bu keşifler, KML’yi üç ila beş yıllık tarihsel sağ kalımla ölümcül bir hastalıktan, imatinib tedavisinden iki yıl içinde tam sitogenetik yanıt elde edildiğinde bazı hastaların yaşam sürelerinin genel nüfusa yaklaştığı yönetilebilir kronik bir duruma dönüştürdü. Ancak, Sawyers ve ark. tarafından 2001’de bildirilen, dirence neden olan BCR-ABL mutasyonları gibi zorluklar devam ediyor ve kombinasyon terapileri ve tedavisiz remisyon hedefleri konusunda devam eden araştırmaları gerektiriyor.
