Özet: GM2A proteini nöral ateşlemeyi azaltır ve nörit bütünlüğünün kaybına neden olur.
Alzheimer hastalığının (AD) şu anda bir tedavisi yoktur ve 2050 yılına kadar dünya çapında 100 milyondan fazla insanı etkileyeceği tahmin edilmektedir.
Devam eden araştırmalar iki temel nörotoksik proteine odaklanmıştır: amiloid beta (Aβ) ve tau. Bu proteinlerin AD ile ilişkili olduğu gösterilmiş olsa da, hastalığı olan bazı kişilerde Aβ ve tau seviyeleri bilişsel gerilemenin şiddetini tutarlı bir şekilde açıklamamakta veya bununla ilişkili olmamaktadır.
Sinaptik kayıp ve nörodejenerasyon gibi AD’nin temel yönleriyle doğrudan ilgili olabilecek diğer proteinleri tanımlamak için, Mass General Brigham sağlık sisteminin kurucu üyesi olan Brigham ve Kadın Hastanesi’ndeki araştırmacılar, laboratuvar nöronlarını AD olan, yüksek Aβ ve tau seviyelerine sahip olmalarına rağmen AD’den korunan veya beyinlerinde çok az Aβ ve tau bulunan veya hiç bulunmayan yaklaşık 40 kişiden alınan insan beyni özütlerine maruz bıraktı.
Araştırmacılar gangliosid GM2 aktivatörünü (GM2A) nöronal ateşlemeyi azaltabilen ve nörit bütünlüğü kaybına neden olabilen bir protein olarak tanımladı ve doğruladı. Bu protein özellikleri AD’nin nedenine, hastalığın ilerlemesine ya da her ikisine birden katkıda bulunabilir.
Nöroloji Bölümü’nden kıdemli yazar Tracy Young-Pearse, “Verilerimiz, Alzheimer hastalığının patogeneziyle ilişkili olabilecek yeni ve potansiyel olarak önemli bir proteinin tanımlanmasına yardımcı oluyor” dedi.
“İlginç bir şekilde, GM2A daha önce, nöronları tahrip eden AD gibi başka bir durum olan Tay-Sachs hastalığına çok benzeyen bir lizozomal depolama bozukluğunda nedensel bir ajan olarak gösterilmiştir.”
Kaynak: Brigham and Women’s Hospital
Özgün Araştırma: Açık erişim,“Elevated ganglioside GM2 activator (GM2A) in human brain tissue reduces neurite integrity and spontaneous neuronal activity” by Tracy Young-Pearse et al. Molecular Neurodegeneration
İnsan beyin dokusunda yüksek gangliosid GM2 aktivatörü (GM2A) nörit bütünlüğünü ve spontan nöronal aktiviteyi azaltır
Arka plan
Alzheimer Hastalığı (AH) dünya çapında milyonlarca kişiyi etkilemektedir, ancak tedavi gelişimi gecikmektedir. AD beynine yakın koşullarda nöronal fonksiyonları izleyen yeni deneysel sistemler, yeni terapötik stratejilerin belirlenmesi için faydalı olabilir.
Yöntemler
Kültürlenmiş nöronları, AD patolojisi spektrumundaki 43 kişiden elde edilen sulu-çözünür insan beyni ekstraktına maruz bıraktık. Sıçan kortikal nöronlarının (MEA) ve insan iPSC’sinden türetilmiş nöronların (iN) insan beyni özütleriyle muamelelerinin ardından sırasıyla nöronal ateşlemeyi ve nörit bütünlüğünü (NI) değerlendirmek için çoklu elektrot dizileri (MEA’lar) ve canlı hücre görüntülemesi kullanıldı.
Sonuçlar
Spontan aktivite ile Aβ42:40 seviyeleri arasında, nörit bütünlüğü ile oligomerik Aβ arasında ve nörit bütünlüğü ile beyin özütlerinde bulunan tau seviyeleri arasında ilişkiler gözlemledik. Ancak, Aβ ve tau ile olan bu ilişkiler gözlemlenen etkileri tam olarak açıklamamaktadır. Beyin ekstraktlarının proteomik profili, nöronal yapı ve aktivite ile ilişkili ilave adayları ortaya çıkarmıştır. MEA ve NI deneylerindeki nörotoksisite, lizozomal depolama bozukluklarında rol oynayan proteinlerle ilişkilendirilirken, nöroproteksiyon, aktin hücre iskeleti dinamiklerini kontrol eden WAVE düzenleyici kompleksinin proteinleriyle ilişkilendirilmiştir. Yüksek gangliosid GM2 aktivatörü (GM2A) hem NI hem de MEA aktivitesindeki azalmalarla ilişkilidir ve hücre kaynaklı GM2A tek başına nörit bütünlüğü kaybını ve nöronal ateşlemede azalmayı indüklemek için yeterlidir.
Sonuçlar
Buradaki teknikler ve veriler, insan beynindeki faktörlere yanıt olarak nöronal kırılganlığı modellemek için bir sistem sunmakta ve AD patogenezine potansiyel olarak katkıda bulunan proteinler hakkında bilgi sağlamaktadır.
