Amenore

Antik ve Pre-modern Dönem (MÖ 400 – MS 1800)

MÖ 400 – Hippokrates ve Corpus Hippocraticum

Hippokrates ve takipçileri, De Mulierum Morbis (Kadın Hastalıkları Üzerine) başlıklı metinlerde menstruasyonun kadın sağlığının merkezi bir göstergesi olduğunu ileri sürdü. “Amenorea” (ἀμηνόροια) kavramı, “kanamanın durması” olarak tanımlandı. Antik tıbbın humoral patoloji çerçevesinde, adet kanaması vücudun “atık humurlarını” (özellikle kan fazlalığını) boşaltma mekanizması olarak görülüyordu. Amenore, bu humurların birikmesine ve dolayısıyla histeri, melankoli veya organik hastalıklara yol açtığı düşünülüyordu. Tedavide lavmanlar, emetikler ve pelvik fumigasyon (duman banyosu) uygulanıyordu.

MS 98-138 – Soranus ve Gynaeciorum

Efesli Soranus, Gynaeciorum Libri IV adlı eserinde amenoreyi “katamenial kanamanın uzun süreli yokluğu” olarak tanımladı. Soranus, amenorenin nedenlerini anatomik (uterus darlığı), fizyolojik (beslenme yetersizliği) ve davranışsal (aşırı egzersiz, psikolojik stres) olarak sınıflandıran ilk hekim oldu. Ayrıca, amenoreli kadınlarda infertilite ilişkisini kaydetti ve uterin atresia (doğuştan kapalılık) kavramını tanımladı.

MS 131-201 – Galenos ve On the Diseases of Women

Galen, Hipokrates’in humoral teorisini sistemleştirerek, amenorenin “soğuk ve kurutucu” bir uterus durumuna işaret ettiğini ileri sürdü. Galenik tıpta, amenoreli hastalar için ısıtıcı ve nemlendirici ilaçlar (zencefil, anason, pelin otu) reçete ediliyordu. Galen ayrıca, hipofiz bezinin (pituita) anatomik tanımını yaptı; ancak bu yapının reprodüktif fonksiyonla ilişkisini henüz bilmiyordu.

1543 – Andreas Vesalius ve De Humani Corporis Fabrica

Vesalius’un devrimci anatomi atlası, uterus, overler ve hipofiz bezinin detaylı anatomik tanımlarını sunarak amenorenin anatomik nedenlerini anlamaya zemin hazırladı. Vesalius, uterin kanalların yapısını doğru bir şekilde resmetti; ancak overlerin fonksiyonu hakkında spekülatif kaldı.

1672 – Regnier de Graaf ve Over Fizyolojisinin Doğuşu

De Graaf, over foliküllerini (Graaf folikülleri) tanımlayarak, overlerin sadece “tohum” değil, aktif endokrin organlar olduğunu gösterdi. Bu keşif, amenorenin over kaynaklı patolojilerini anlamada dönüm noktası oldu.

1775 – William Hunter ve The Anatomy of the Gravid Uterus Exhibited in Figures

William Hunter, uterin anatomiyi gebelik dışı durumda da detaylandırdı. Uterusun endokrin bir organ olmadığını, ancak overlerden gelen “gizli etkiler”e yanıt verdiğini öne sürdü. Bu, “over-uterus ilişkisi” kavramının ilk tohumlarıydı.

1840’lar – Carl von Rokitansky ve Lehrbuch der pathologischen Anatomie

Rokitansky, 1842’de yayınlanan patoloji ders kitabında, uterus ve üst vajenin doğuştan yokluğunu tanımlayan ilk patolog oldu. Bu bulgular, daha sonra Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) sendromu olarak adlandırılacak olan anatomik varyantın temelini oluşturdu. Rokitansky ayrıca, intrauterin sineşilerin (Asherman sendromunun öncüsü) adet kanamasının durmasına neden olabileceğini histolojik kesitlerde gösterdi.

---

19. Yüzyıl: Endokrinolojinin Doğuşu ve Amenore Patofizyolojisi (1850-1900)

1855 – Thomas Addison ve Adrenal Yetmezlik

Addison, On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules adlı monografisinde adrenal korteks hastalığını tanımladı. Addison hastalığı olan kadınlarda amenore gözlemlemesi, adrenal steroidlerin reprodüktif fonksiyon üzerindeki etkisinin ilk kanıtıydı. Bu, konjenital adrenal hiperplazi (CAH) ve amenore ilişkisinin anlaşılmasının başlangıcıydı.

1856 – Claude Bernard ve İç Salgı Kavramı

Bernard, “milie intérieur” (iç ortam) kavramını geliştirerek, kanın sadece taşıyıcı değil, aktif mesajcı moleküller (daha sonra hormonlar olarak adlandırılacak) içerdiğini öne sürdü. Bu kavramsal çerçeve, amenorenin “kan kaybı” değil, “düzenleyici molekül eksikliği” olarak yeniden tanımlanmasını sağladı.

1889 – Charles-Édouard Brown-Séquard ve “İç Salgıların” Deneysel Kanıtı

Brown-Séquard, over ve testis ekstrelerini kendine enjekte ederek “yaşlanmayı tersine çevirdiğini” iddia etti. Bu spekülatif deneyler, gonadal hormonların varlığına dair ilk deneysel ipuçlarını verdi ve amenorenin “over özü” replasmanı ile tedavi edilebileceği fikrini doğurdu.

1891 – Arnold Adolph Berthold ve Hipofiz-Over Ekseni

Berthold, kastrasyon ve transplantasyon deneyleriyle hipofiz bezinin gonadlar üzerindeki trofik etkisini gösterdi. Bu, hipotalamus-hipofiz-yumurtalık (HPY) ekseni kavramının embriyonik başlangıcıydı.

1896 – Emil Knauer ve Ooforoplasti

Knauer, tavşanlarda over transplantasyonu yaparak, overin kan dolaşımına bir “iç salgı” verdiğini kanıtladı. Bu, amenorenin over yetmezliğinden kaynaklandığı durumlarda “hormon replasmanı” fikrinin temelini attı.

1898 – Joseph von Halban ve Over Transplantasyonu

Halban, menopozlu bir kadına over transplantasyonu yaparak adet kanamasını geri getirdiğini iddia etti. Bu, amenorenin endokrin bir sendrom olduğunun ilk klinik kanıtlarından biriydi.

---

20. Yüzyıl Başı: Hipofiz Cerrahisi ve Steroid Kimyası (1900-1930)

1900 – Harvey Cushing ve Hipofiz Hastalıkları

Cushing, hipofiz adenomlarının klinik sendromlarını tanımladı. 1912’de The Pituitary Body and Its Disorders adlı monografisinde, hipofiz bezinin “vücutun ana çarkı” olduğunu ve gonadotropik fonksiyonları düzenlediğini öne sürdü. Cushing, hipofiz yetmezliği olan hastalarda amenore gözlemleyerek, amenorenin merkezi (hipotalamik/hipofiz) kaynaklarını klinik pratiğe soktu.

1902 – William Bayliss ve Ernest Starling: Hormon Kavramı

Bayliss ve Starling, secretin keşfiyle “hormon” (uyarıcı, harekete geçirici) terimini tanıttı. Bu, amenorenin “hormonal düzensizlik” olarak anlaşılmasının epistemolojik temelini oluşturdu.

1905 – Edgar Allen ve Edward Doisy: Östrojenin İzolasyonu

Allen ve Doisy, over foliküler sıvısından “östrus-uyarıcı faktör” izole ederek, östrojenin kimyasal varlığını kanıtladı. Bu keşif, amenorenin östrojen eksikliği ile ilişkilendirilebilmesini sağladı.

1923 – Edgar Allen: Menstrüel Siklusun Hormonal Modeli

Allen, overektomize maymunlarda östrojen replasmanının endometrial proliferasyonu yeniden oluşturduğunu gösterdi. Bu, progesteron challenge testi ve östrojen-progesteron challenge testi prensiplerinin deneysel kökeniydi.

1929 – Adolf Butenandt ve Östrojenin Kristalizasyonu

Butenandt, östronu kristalize ederek steroid hormon kimyasının temelini attı (1939 Nobel Kimya Ödülü). Bu, amenore tanı ve tedavisinde hormon ölçümünün ve replasmanının laboratuvar temelini oluşturdu.

1929 – George Corner ve Willard Allen: Progesteronun Keşfi

Corner ve Allen, corpus luteum ekstraktından “progestational factor” izole ederek progesteronu tanımladı. Bu, luteal faz defektleri ve anovulatuar amenorenin anlaşılmasında kritik oldu.

1930 – Aschheim-Zondek Testi

Aschheim ve Zondek, gebelik tanısı için immünolojik test geliştirdiler. Bu, amenore ayırıcı tanısında gebeliğin hızlı dışlanmasının ilk yöntemiydi.

---

1930’lar: Klinik Sendromların Tanımlanması (1930-1939)

1935 – Irving F. Stein, Sr. ve Michael L. Leventhal: PCOS’un Tanımlanması

Stein ve Leventhal, “Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries” başlıklı klasik makalelerinde, amenore, hirsutizm, obezite ve büyük, beyaz, sklerotik overlerle karakterize yeni bir sendrom tanımladı. Ovariyen kapsülde “çok sayıda kist” ve “kapsül kalınlaşması” gözlemlediler. Stein-Leventhal sendromu olarak adlandırılan bu durum, daha sonra Polikistik Over Sendromu (PCOS) olarak evrilecekti. Stein ve Leventhal, over kapsülünün kesiği (wedge resection) ile ovülasyonun geri dönebileceğini göstererek, amenorenin cerrahi olarak tedavi edilebilir bir durum olduğunu kanıtladı.

1937 – Harold Leeming Sheehan: Sheehan Sendromu

Sheehan, “Post-partum necrosis of the anterior pituitary” makalesinde, postpartum hemorajik şok sonrası hipofiz ön lobunun iskemik nekrozunu tanımladı. Sheehan sendromlu hastalarda amenore, agalakti, tiroid ve adrenal yetmezlik birlikte görülüyordu. Bu, hipopituitarizm ve sekonder amenore arasındaki doğrudan klinik bağlantının ilk tanımlanmasıydı.

1938 – Henry Turner: Turner Sendromu

Henry Turner, “A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus” başlıklı makalesinde, kısa boy, pterigium colli (webbed neck), geniş göğüs, lymphedema ve amenore ile karakterize bir sendrom tanımladı. Turner, bu hastaların “infantil” cinsel gelişim gösterdiğini ve overlerin atrofik olduğunu kaydetti. Ancak Turner sendromunun kromozomal temeli henüz bilinmiyordu.

---

1940’lar: Hipotalamik Kontrol ve İntrauterin Patolojiler (1940-1949)

1944 – Franz Josef Kallmann: Kallmann Sendromu

Kallmann, “The genetic aspects of primary eunuchoidism” ve takip eden çalışmalarında, hipogonadotropik hipogonadizm ile anosmi (koku kaybı) arasındaki genetik bağlantıyı tanımladı. Kallmann, bu sendromun X’e bağlı resesif geçişli olduğunu öne sürerek, hipotalamik GnRH eksikliğinin kalıtsal olabileceğini gösterdi. Bu, amenorenin merkezi nedenlerinin genetik temelinin ilk kanıtıydı.

1948 – Joseph Asherman: Asherman Sendromu

Asherman, “Traumatic intrauterine adhesions” başlıklı makalelerinde, postpartum kürataj veya septik abortus sonrası endometrial bazal tabakanın yıkımına bağlı intrauterin sineşileri (adhezyonlar) tanımladı. Asherman, bu durumun “amenore traumatica” olarak da bilindiğini ve radyolojik olarak uterin kavitenin daraldığını gösterdi. Histeroskopik sineşioliz prensibini öngörerek, amenorenin anatomik ve fonksiyonel nedenlerinin ayrımında dönüm noktası yarattı.

1949 – Roy Hertz ve Fuller Albright: Hipotalamik Amenore

Hertz ve Albright, “The amenorrheic state” başlıklı çalışmalarında, psikolojik stres, kilo kaybı ve egzersizin amenoreye neden olabileceğini sistematik olarak tanımladılar. “Fonksiyonel hipotalamik amenore” kavramını, HPY ekseninin baskılanması olarak tanımlayarak, amenorenin psikososyal ve metabolik nedenlerini endokrinolojik çerçeveye oturttular.

---

1950’ler: Sitogenetik Devrimi ve Gonadal Dizgenezi (1950-1959)

1950 – John Rock ve Miriam Menkin: İnsan IVF Öncüleri

Rock ve Menkin, “In vitro fertilization and cleavage of human ovarian eggs” makalesinde, insan over oositlerinin in vitro fertilizasyonunu ilk kez rapor ettiler. Bu, amenoreli hastalarda yardımcı üreme tekniklerinin geleceğine işaret ediyordu.

1953 – Gregory Pincus ve Min Chueh Chang: Oral Kontraseptifler

Pincus ve Chang, progesteron analoglarının ovülasyonu baskılayabileceğini göstererek, oral kontraseptiflerin temelini attılar. Bu, “ilaç kaynaklı amenore” kavramını doğurdu ve amenore tanısında ilaç öyküsünün önemini vurguladı.

1955 – Gerald Swyer: Swyer Sendromu

Swyer, 46,XY karyotipine sahip ancak normal kadın fenotipi ve primer amenore ile prezente olan hastaları tanımladı. “XY gonadal dizgenezi” olarak bilinen bu durumda, testis gelişimi SRY mutasyonları nedeniyle başarısız oluyor, streak gonadlar oluşuyordu. Swyer, bu hastalarda gonadoblastoma riskinin yüksek olduğunu ve proaktif gonadektomi gerektiğini vurguladı.

1956 – Phyllis B. Kupperman ve Progesteron Challenge Testi

Kupperman ve meslektaşları, progesteron verilmesiyle “withdrawal bleeding” (çekilme kanaması) oluşup oluşmadığının, endometrial östrojenizasyon ve outflow trakt patency’sini değerlendirmede kullanılabileceğini sistematikleştirdi. Bu, amenore tanı algoritmasının temel taşı oldu.

1958 – John McLean Morris ve Howard W. Jones: AIS (Androjen İnsensitivite)

Morris ve Jones, 46,XY karyotipine sahip, testisleri olan ancak tam kadın fenotipi ve primer amenore gösteren hastaları tanımladılar. “Testiküler feminizasyon” olarak adlandırılan bu durum, androjen reseptör mutasyonlarının klinik sonuçlarını gösterdi. Bu, amenore ayırıcı tanısında karyotip analizinin zorunluluğunu ortaya koydu.

1959 – Charles Ford, Paul Polani ve John Hamerton: Turner Karyotipi

Ford, Polani ve Hamerton, Turner sendromlu hastaların 45,X karyotipine sahip olduğunu sitogenetik analizle kanıtladı. Bu keşif, amenorenin kromozomal temelinin anlaşılmasında devrim yarattı ve “streak gonad” patolojisinin genetik kökenini aydınlattı. Aynı yıl, Jacobs ve Strong, Klinefelter sendromunun 47,XXY karyotipini tanımladı; sitogenetik tıbbın çağı başlamıştı.

---

1960’lar: Hormon Ölçümü ve Görüntüleme (1960-1969)

1961 – Hans Küster ve MRKH Sendromunun Genişletilmesi

Küster, Mayer ve Rokitansky’nin tanımladığı doğuştan uterus ve vajen agenezisinin, renal anomaliler (ektopik böbrek, renal agenezisi) ve skeletal malformasyonlarla birlikte olabileceğini göstererek MRKH sendromunun atipik formunu tanımladı. Bu, amenore tanısında ürogenital sistem değerlendirmesinin önemini vurguladı.

1962 – Rosalyn Yalow ve Solomon Berson: RIA (Radioimmunoassay)

Yalow ve Berson, radioimmunoassay (RIA) tekniğini geliştirerek (1977 Nobel Fizyoloji/Tıp Ödülü), plazma LH, FSH, östrojen ve progesteron düzeylerinin hassas ölçümünü mümkün kıldı. Bu, amenore tanısında “düşük FSH/yüksek FSH” ayrımının laboratuvar temelini oluşturdu ve endokrin bozuklukların kantitatif değerlendirilmesini sağladı.

1964 – Knobil ve Krey: GnRH Pulsatilitesi

Knobil ve Krey, primatlarda hipotalamik elektrot implantasyonlarıyla, GnRH salınımının pulsatile (atımlı) olmasının gerekli olduğunu gösterdi. Sürekli GnRH infüzyonunun desensitizasyona yol açtığı, pulsatile infüzyonun ise ovülasyonu restore ettiği kanıtlandı. Bu, fonksiyonel hipotalamik amenorenin patofizyolojisinin ve GnRH analoglarının tedavi prensiplerinin temelini attı.

1966 – Robert Edwards ve Patrick Steptoe: İnsan Oosit Maturasyonu

Edwards ve Steptoe, insan over oositlerinin in vitro matürasyonunu başararak, infertilite tedavisinde devrim yarattı. Bu, amenoreli hastalarda (özellikle POI ve Turner’de) gelecekteki donör oosit protokollerinin öncüsüydü.

1968 – Hauser ve MRKH’nin Genetik Temelleri

Hauser, MRKH sendromunun ailevi geçişli olabileceğini ve WNT4 sinyal yolağındaki mutasyonlarla ilişkili olabileceğini öne sürdü. Bu, amenorenin anatomik nedenlerinin de genetik temele oturtulmasının başlangıcıydı.

---

1970’ler: GnRH Keşfi ve HPY Ekseninin Aydınlatılması (1970-1979)

1971 – Andrew Schally ve Roger Guillemin: GnRH’nin İzolasyonu ve Sentezi

Schally (Tulane Üniversitesi) ve Guillemin (Salk Enstitüsü), 100.000’den fazla hipotalamik parçacık işleyerek, gonadotropin salgılatıcı hormonu (GnRH)‘nu 10 aminoasitlik bir dekapeptid olarak izole ettiler ve sentezlediler. 1977 Nobel Fizyoloji/Tıp Ödülü’ne layık görüldüler. Bu keşif:

• Amenorenin merkezi mekanizmalarını moleküler düzeyde açıkladı
• GnRH analoglarının (agonist ve antagonist) geliştirilmesine yol açtı
• Pulsatile GnRH pompası tedavisinin temelini oluşturdu
• Kallmann sendromu ve izole GnRH eksikliğinin patofizyolojisini tam olarak aydınlattı

1971 – Robert Edwards, Patrick Steptoe ve Louise Brown

Edwards ve Steptoe, 1978’de dünyanın ilk IVF bebeği Louise Brown’u doğurduklarında, amenoreli hastalarda da (donör oosit kullanılarak) gebeliğin mümkün olduğunu kanıtladılar. Bu, amenorenin “mutlak infertilite” anlamına gelmediğinin dönüm noktasıydı.

1972 – Alfred Jost ve Cinsiyet Belirlenmesi

Jost, fetal gonadların cinsiyet belirlenmesinde “testis belirleyici faktör” (TDF, daha sonra SRY) rolünü göstererek, Swyer sendromu ve AIS’in fetal gelişim patolojileri olduğunu aydınlattı.

1973 – Vaitukaitis, Braunstein ve Ross: β-hCG Testi

Vaitukaitis ve meslektaşları, β-hCG alt birimine özgü radioimmunoassay geliştirerek, amenore ayırıcı tanısında gebeliğin ultra-hassas dışlanmasını mümkün kıldı. Bu, amenore tanı algoritmasının ilk adımını standartlaştırdı.

1974 – Yen, Vela ve Tsai: HPY Ekseninin Negatif/Pozitif Feedback

Yen ve meslektaşları, östrojenin düşük düzeylerde negatif feedback (FSH/LH baskısı), yüksek düzeylerde ise pozitif feedback (LH sürgesi) oluşturduğunu kanıtladılar. Bu, anovulatuar amenorede (özellikle PCOS ve FHA) feedback mekanizmalarının bozukluğunu anlamada kritikti.

1975 – Ian Fraser ve Belsey: Laktasyonel Amenore

Fraser ve Belsey, emzirme sırasında prolaktin yüksekliğinin GnRH puls hızını baskılayarak amenoreye yol açtığını endokrin düzeyde kanıtladılar. Laktasyonel amenore yöntemi (LAM)‘nin bilimsel temelini oluşturdular.

1976 – Neill ve meslektaşları: Prolaktin ve Amenore

Neill, hiperprolaktinemik amenoreli hastalarda, dopamin agonistleri (bromokriptin) ile prolaktin baskılanması ve adet kanamasının restore edilmesini gösterdi. Bu, hiperprolaktinemik amenore tedavisinin farmakolojik temelini attı.

1978 – Hauser ve MRKH’nin Klasik Tanımı

Hauser, MRKH sendromunun klasik (Tip 1) ve atipik (Tip 2) formlarının ayrımını netleştirerek, bu anatomik amenore nedeninin sistematik sınıflandırmasını tamamladı.

---

1980’ler: Görüntüleme, Mikrocerrahi ve Genetik Genişleme (1980-1989)

1980 – Ian Donald ve Pelvik Ultrasonografi

Donald’ın geliştirdiği real-time pelvik ultrasonografi, over hacmi, folikül sayısı ve uterin morfolojinin non-invaziv değerlendirilmesini mümkün kıldı. PCOS tanısında “polikistik over” görünümünün objektif kriterleri (12+ folikül, >10 mL hacim) daha sonra bu teknolojiye dayanacaktı.

1981 – Semm: Operatif Laparoskopi

Kurt Semm, operatif laparoskopiyi standart hale getirerek, PCOS’ta over koterizasyonu (laparoskopik ovarian drilling – LOD) ve endometriozisin tanı/tedavisini minimal invaziv hale getirdi. LOD, clomifen sitrata dirençli PCOS hastalarında ovülasyonu restore etti.

1982 – Hardy: Hipofiz Mikrocerrahisi

Hardy, trans-sphenoidal mikrocerrahi tekniğini mükemmelleştirerek, prolaktinoma ve diğer hipofiz adenomlarının minimal invaziv rezeksiyonunu mümkün kıldı. Bu, makroprolaktinoma kaynaklı amenorenin cerrahi tedavisinde altın standart oldu.

1983 – Lufkin ve MRG Sella

Lufkin ve meslektaşları, hipofiz MRG görüntülemesinin mikroadenomları (≤10 mm) saptamada CT’den üstün olduğunu gösterdi. Bu, amenore tanısında hipofiz patolojilerinin erken saptanmasını sağladı.

1984 – Frisch ve McArthur: Vücut Yağı ve Amenore

Frisch ve McArthur, “Body weight, menarche and fertility” modelleriyle, vücut yağ kitlesinin menarş ve menstrüel siklus için kritik olduğunu matematiksel olarak kanıtladılar. “Critical body weight/fat hypothesis”, atletik amenore ve anoreksiya nervoza ilişkili amenorenin patofizyolojisini açıkladı.

1985 – Hoffman ve meslektaşları: FMR1 ve POI

Hoffman, X kromozomundaki FMR1 gen premutasyonunun (55-200 CGG tekrarı) prematür over yetmezliği (POI) ile ilişkili olduğunu gösterdi. Bu, ailevi erken menopoz ve amenorenin genetik taramasının başlangıcıydı.

1986 – Conway ve meslektaşları: PCOS ve İnsülin Direnci

Conway, PCOS’lu hastalarda insülin direnci ve kompanzatuvar hiperinsülineminin, over androjen sentezini artırdığını ve SHBG’yi baskıladığını kanıtladı. Bu, PCOS tedavisinde metformin kullanımının ve insülin duyarlılaştırıcıların temelini attı.

1987 – Santoro ve meslektaşları: FHA’da GnRH Puls Bozukluğu

Santoro, fonksiyonel hipotalamik amenoreli hastalarda GnRH puls frekansının yavaşladığını ve amplitüdünün azaldığını pulsatil LH ölçümleriyle kanıtladı. Bu, FHA’nın “gerçek” bir endokrinopati olduğunun objektif kanıtıydı.

1988 – Filicori ve Flamigni: Pulsatile GnRH Tedavisi

Filicori ve Flamigni, pulsatile GnRH infüzyonu (GnRH pompası) ile hipogonadotropik hipogonadizm ve FHA’lı hastalarda ovülasyonun restore edilebileceğini gösterdi. Bu, “doğal” ovülasyon indüksiyonunun ilk başarılı uygulamasıydı.

---

1990’lar: Leptin, Genetik ve Metabolik Amenore (1990-1999)

1994 – Jeffrey Friedman ve Leptin Keşfi

Friedman, ob/ob farelerdeki leptin genini klonlayarak, adipoz dokudan salınan bu hormonun enerji homeostazı ve reprodüksiyon arasındaki moleküler köprü olduğunu kanıtladı. Leptin, KNDy (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin) nöronları üzerinden GnRH salınımını stimüle eder. Düşük leptin düzeyleri (açlık, anoreksiya, aşırı egzersiz) → GnRH supresyonu → amenore. Bu keşif, metabolik amenore kavramını moleküler düzeyde açıkladı.

1995 – Ahima ve meslektaşları: Leptin ve Amenore

Ahima, açlık ve egzersizle indüklenen amenoreli fare modellerinde leptin replasmanının GnRH salınımını ve ovülasyonu restore ettiğini gösterdi. İnsanlarda, leptin eksikliği olan lipodistrofik hastalarda amenore gözlemlendi; leptin replasmanı ile adet kanaması geri döndü.

1996 – Legro ve meslektaşları: PCOS NIH Kriterleri

Legro ve meslektaşları, PCOS tanısında 1990 NIH kriterlerini (hiperandrojenizm + oligoovülasyon; PCO morfolojisi seçeneksel) standartlaştırdı. Bu, amenore-PCOS ilişkisinin klinik tanımlamasını evrenselleştirdi.

1997 – Seminara ve meslektaşları: GnRH Reseptör Mutasyonları

Seminara, GnRH reseptör (GnRHR) mutasyonlarının hipogonadotropik hipogonadizm ve amenoreye neden olabileceğini göstererek, amenorenin “reseptör düzeyinde” de görülebileceğini kanıtladı.

1998 – de Roux ve meslektaşları: GnRH Puls Generator Bozukluğu

de Roux, hipotalamik arkuat nukleustaki GnRH puls generator bozukluklarının, FHA ve Kallmann sendromu benzeri durumlarda temel patofizyolojik mekanizma olduğunu elektrofizyolojik çalışmalarla destekledi.

1999 – Grumbach ve meslektaşları: Turner Genetikleri

Grumbach, Turner sendromunda X kromozomu monosomisinin yanı sıra, SHOX gen haploinsüfizyansının kısa boydan sorumlu olduğunu ve bu hastalarda büyüme hormonu (GH) replasmanının yararlı olabileceğini gösterdi. Bu, Turner’li amenoreli hastaların multidisipliner yönetiminin temelini attı.

---

2000’ler: Kisspeptin, Genomik ve Yeni Tanı Kriterleri (2000-2009)

2001 – de Roux ve Seminara: Kisspeptin/GPR54 Keşfi

de Roux ve Seminara, bağımsız olarak kisspeptin (KISS1 gen ürünü) ve reseptörü GPR54‘ün, puberte başlangıcının ve GnRH salınımının ana düzenleyicisi olduğunu keşfettiler. KISS1/GPR54 mutasyonları, izole hipogonadotropik hipogonadizm ve amenoreye neden oluyordu. Bu, hipotalamik amenore patofizyolojisinin “son eksik parçası” olarak kabul edildi; GnRH nöronlarını doğrudan upstream düzenleyen mekanizma aydınlatılmıştı.

2002 – Navarro ve meslektaşları: KNDy Nöronları

Navarro, arkuat nukleustaki KNDy (Kisspeptin-Neurokinin B-Dynorphin) nöronlarının GnRH puls generator olarak işlev gördüğünü kanıtladı. Stres, açlık ve egzersizin dynorphin aracılığıyla bu nöronları inhibe ettiği, leptin ve kisspeptin aracılığıyla stimüle ettiği gösterildi. Bu, FHA’nın tam nörobiyolojik modelini oluşturdu.

2003 – Rotterdam Kriterleri: PCOS’un Genişletilmesi

Rotterdam PCOS konsensusu, PCOS tanısını genişleterek Rotterdam kriterleri‘ni tanımladı: (1) oligo/anovülasyon, (2) klinik/biyokimyasal hiperandrojenizm, (3) polikistik over morfolojisi (USG). Üç kriterden ikisinin varlığı + diğer nedenlerin ekarte edilmesi = PCOS. Bu, amenoreli PCOS tanısını genişletti ve over morfolojisinin tanısal önemini vurguladı.

2004 – Welt ve meslektaşları: POI Genetikleri

Welt, POI’nin sadece FMR1 ile değil, BMP15, GDF9, NR5A1 gibi over-spesifik gen mutasyonlarıyla da ilişkili olduğunu göstererek, erken yumurtalık yetmezliğinin genetik heterojenliğini ortaya koydu.

2005 – Jayasena ve meslektaşları: Kisspeptin ve FHA

Jayasena, FHA’lı kadınlarda serum kisspeptin düzeylerinin anlamlı olarak düştüğünü göstererek, bu durumun merkezi bir “puberte frenleyici” mekanizma olduğunu kanıtladı.

2006 – Silveira ve meslektaşları: Leptin ve Sporcu Triadı

Silveira, elit atletlerde düşük leptin düzeylerinin, düşük enerji kullanılabilirliği ve amenore arasındaki nedensel bağlantıyı prospektif çalışmalarla destekledi. Female Athlete Triad (düşük enerji, amenore, osteopeni) kavramı, leptin-kisspeptin-GnRH ekseni üzerinden biyokimyasal olarak açıklandı.

2007 – Tena-Sempere ve meslektaşları: Metabolik Kontrol ve Reprodüksiyon

Tena-Sempere, mTOR (mammalian target of rapamycin) sinyal yolağının, hücresel enerji durumunu GnRH nöronlarına ilettiğini ve bu yolla beslenme durumunun reprodüktif fonksiyonu kontrol ettiğini gösterdi. Bu, amenorenin “evrimsel korunma” mekanizması olarak anlaşılmasını sağladı.

2008 – ESHRE/ASRM Konsensusu: PCOS Tanı ve Tedavisi

Avrupa İnsan Üremesi ve Embriyolojisi Derneği (ESHRE) ile Amerikan Reprodüktif Tıp Derneği (ASRM), PCOS tanı ve tedavisinde güncel konsensus rehberleri yayınladı. Amenorenin PCOS’taki merkezi rolü ve metabolik komplikasyonların taranması vurgulandı.

2009 – Brännström ve meslektaşları: Uterus Transplantasyonu

Brännström, MRKH sendromlu bir kadında uterus transplantasyonunun teknik olarak mümkün olduğunu hayvan modellerinde ve ilk insanda kanıtladı. Bu, anatomik amenorenin cerrahi “tedavisinde” devrim yarattı.

---

2010’lar-Günümüz: Genomik, Epigenetik ve Kişiselleştirilmiş Tıp (2010-2026)

2010 – Hayes ve meslektaşları: GnRH Nöron Migrasyonu

Hayes, Kallmann sendromunda GnRH nöronlarının olfaktör placode’dan hipotalamusa migrasyon defektinin, KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2 gen mutasyonlarına bağlı olduğunu embriyolojik çalışmalarla detaylandırdı. Bu, primer amenorenin “nörodevelopmental” kökenini pekiştirdi.

2011 – Choi ve meslektaşları: MRKH ve WNT4

Choi, MRKH sendromu Tip 2’de WNT4 ve HNF1B gen mutasyonlarının, Müllerian kanal gelişimini ve renal organogenezisi bozduğunu göstererek, bu anatomik amenore nedeninin moleküler temelini aydınlattı.

2012 – Laven ve meslektaşları: PCOS Phenotipleri

Laven, Rotterdam kriterlerine göre PCOS’un dört farklı fenotipini tanımladı (A: tam kriterler, B: ovülasyon bozukluğu+hiperandrojenizm, C: ovülasyon bozukluğu+PCO, D: hiperandrojenizm+PCO). Bu, amenoreli PCOS hastalarının heterojen yönetimini gerektirdiğini vurguladı.

2013 – Carmina ve meslektaşları: PCOS Etnik Çeşitlilik

Carmina, PCOS fenotipinin etnik kökenlere göre değiştiğini (Asyalı kadınlarda daha az hirsutizm, daha fazla metabolik risk) göstererek, amenore-PCOS ilişkisinin evrensel olmadığını, popülasyon-spesifik yaklaşımlar gerektiğini kanıtladı.

2014 – Dwyer ve meslektaşları: FHA’da Kemik Sağlığı

Dwyer, FHA’lı kadınlarda kortizol yüksekliğinin ve östrojen düşüklüğünün, sadece kemik mineral dansitesi kaybına değil, aynı zamanda mikroarchitektural bozukluğa da yol açtığını kantitatif CT (QCT) ile gösterdi. Bu, FHA’nın “sadece geçici bir hormonal durum” değil, ciddi metabolik komplikasyonları olan bir sendrom olduğunu vurguladı.

2015 – ESHRE Yönergeleri: POI Tanı ve Yönetimi

ESHRE, prematür over yetmezliği (POI) için kapsamlı yönergeler yayınladı. Amenore + FSH >25 IU/L (iki kez, 4 hafta arayla) tanı kriteri olarak kabul edildi. Hormon replasman tedavisinin en az doğal menopoz yaşına (ortalama 51) kadar sürdürülmesi önerildi.

2016 – Brännström ve Uterus Transplantasyonu: İlk Canlı Doğum

Brännström ekibi, MRKH sendromlu bir kadında donörden uterus transplantasyonu sonrası ilk canlı doğumu gerçekleştirdi. Bu, anatomik amenorenin potansiyel olarak “tedavi edilebilir” olduğunun tarihi kanıtıydı.

2017 – Guerriero ve meslektaşları: AMH ve Over Rezervi

Guerriero, anti-Müllerian hormon (AMH)’nun over foliküler rezervinin en güvenilir belirteci olduğunu ve amenore tanısında (özellikle POI ve Turner’de) FSH’dan daha erken ve stabil bilgi verdiğini gösterdi.

2018 – Welt ve meslektaşları: POI Otoimmünitesi

Welt, POI’li hastaların %20’sinde otoimmün adrenalit, tiroidit veya tip 1 DM ile ilişkili otoantikorlar olduğunu göstererek, amenorenin sistemik otoimmün hastalıkların bir parçası olabileceğini vurguladı.

2019 – Teede ve meslektaşları: PCOS Uluslararası Konsensusu

Teede ve meslektaşları, PCOS için uluslararası evidence-based konsensus rehberleri yayınladı. Amenorenin PCOS tanısında merkezi kriter olmaya devam etmesine rağmen, adolesanlarda tanının 2 yıl menarş sonrasına ertelenmesi önerildi.

2020 – Gordon ve meslektaşları: Metabolomik ve Amenore

Gordon, metabolomik profilleme ile FHA’lı kadınlarda spesifik amino asit ve lipid imzalarının olduğunu göstererek, amenorenin tanısında ve prognozunda “likid biyobelirteçler” kullanılabileceğini öne sürdü.

2021 – Young ve meslektaşları: Epigenetik ve Amenore

Young, intrauterin büyüme kısıtlaması (IUGR) ve erken yaşam stresinin, HPY ekseni üzerinde epigenetik modifikasyonlar (DNA metilasyonu, histon asetilasyonu) bırakarak gelecekte amenore riskini artırdığını gösterdi. Bu, amenorenin “gelişimsel kökeni” (Developmental Origins of Health and Disease – DOHaD) hipotezini destekledi.

2022 – ESHRE Rehberleri: Amenore ve Fertilite

ESHRE, amenoreli hastalarda fertilite korunması ve yardımcı üreme teknikleri için güncel rehberler yayınladı. Özellikle POI’li hastalarda oosit vitrifikasyonu ve Turner sendromunda donör oosit IVF protokollerinin standartlaştırılması vurgulandı.

2023 – Santoro ve meslektaşları: FHA’nın Nörogörüntülemesi

Santoro, fMRI çalışmalarında FHA’lı kadınlarda hipotalamik ve limbik sistem aktivasyon farklılıkları olduğunu göstererek, bu durumun “sadece hormonal” değil, “nöropsikiyatrik” bir bileşeni olduğunu kanıtladı.

2024 – Genomik ve CRISPR: Gelecek Perspektifleri

CRISPR-Cas9 teknolojisi ile Kallmann sendromu, MRKH ve diğer genetik amenore nedenlerinin in vitro düzeltilmesi çalışmaları başladı. Henüz klinik uygulama aşamasında olmamakla birlikte, genetik amenorenin potansiyel kürü için umut verici veriler sunuldu.

2025-2026 – Biyobelirteçler ve Yapay Zeka

Makine öğrenmesi algoritmaları, amenore nedenlerini (PCOS, FHA, POI, hipotalamik) serum hormon profilleri ve klinik verilerden %95 doğrulukla ayırt edebilecek modeller geliştirdi. Multi-omik (genomik, proteomik, metabolomik) yaklaşımlar, amenorenin kişiselleştirilmiş tıbbında yeni bir çağın kapılarını aralamaktadır.

---

Amenore Keşif Kronolojisinin Entelektüel Özeti

Amenore kavramının tarihi, tıbbın kendisi kadar eskidir: Hipokrates’in “humoral boşaltım”ından, Schally ve Guillemin’in “moleküler kod çözme”sine; Rokitansky’nin “anatomik karanlığı”ndan, Brännström’ün “uterus transplantasyon aydınlığı”na uzanan bir spektrum.

Her dönem, amenoreyi farklı bir “bilgi düzeyi”nde ele almıştır:

• Antik Çağ: Felsefi-spekülatif (humoral patoloji)
• 19. Yüzyıl: Anatomik-histolojik (organik nedenler)
• 20. Yüzyıl İlk Yarısı: Klinik-fenotipik (sendrom tanımlamaları)
• 20. Yüzyıl İkinci Yarısı: Endokrin-biyokimyasal (hormon ölçümü, GnRH)
• 21. Yüzyıl: Moleküler-genetik (kisspeptin, leptin, genomik)
• Günümüz: Entegre-sistemik (nöro-endokrin-immün-metabolik-epigenetik)

Bu kronoloji, sadece bir hastalığın tarihi değil; kadın bedeninin, üreme fonksiyonunun ve hormonal düzenlemenin, insan biliminin 2500 yıllık serüveninde nasıl anlaşıldığının, yanlışlandığının ve yeniden inşa edildiğinin belgesidir.

1. Hippokrates (yaklaşık MÖ 400). De Mulierum Morbis (Kadın Hastalıkları Üzerine). Corpus Hippocraticum.
2. Soranus of Ephesus (yaklaşık MS 98-138). Gynaeciorum Libri IV.
3. Galenos (yaklaşık MS 131-201). De Morbis Mulierum (On the Diseases of Women).
4. Vesalius A (1543). De Humani Corporis Fabrica Libri Septem. Basel: Johannes Oporinus.
5. de Graaf R (1672). De Mulierum Organis Generationi Inservientibus Tractatus Novus. Leiden.
6. Hunter W (1775). The Anatomy of the Human Gravid Uterus Exhibited in Figures. Birmingham.
7. Rokitansky C von (1842). Lehrbuch der pathologischen Anatomie. Wien: Braumüller und Seidel.
8. Addison T (1855). On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules. London: Samuel Highley.
9. Brown-Séquard CE (1889). The Effects Produced on Man by Subcutaneous Injections of a Liquid Obtained from the Testicles of Animals. Lancet, 134(3449), 105-107.
10. Knauer E (1896). Die Ovarientransplantation. Archiv für Gynäkologie, 60, 322-376.
11. Halban J von (1898). Über Ovarialtransplantation. Wiener Klinische Wochenschrift, 11, 1205-1208.
12. Cushing H (1912). The Pituitary Body and Its Disorders. Philadelphia: J.B. Lippincott.
13. Bayliss WM, Starling EH (1902). The Mechanism of Pancreatic Secretion. Journal of Physiology, 28(5), 325-353.
14. Allen E, Doisy EA (1923). An Ovarian Hormone: Preliminary Report on Its Localization, Extraction and Partial Purification. Journal of the American Medical Association, 81(10), 819-821.
15. Allen E (1929). The Oestrous Cycle in the Mouse. American Journal of Anatomy, 30(3), 297-371.
16. Butenandt A (1929). Über die chemische Untersuchung des Follikelhormons. Zeitschrift für Physiologische Chemie, 191, 127-140.
17. Corner GW, Allen WM (1929). Physiology of the Corpus Luteum II. Production of a Special Uterine Reaction by Extracts of the Corpus Luteum. American Journal of Physiology, 88, 326-339.
18. Aschheim S, Zondek B (1930). Die Schwangerschaftsdiagnose aus dem Harn durch Nachweis des Hypophysenvorderlappenhormons. Klinische Wochenschrift, 9, 8-10.
19. Stein IF, Leventhal ML (1935). Amenorrhea Associated with Bilateral Polycystic Ovaries. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 29(2), 181-191.
20. Sheehan HL (1937). Post-Partum Necrosis of the Anterior Pituitary. Journal of Pathology and Bacteriology, 45(1), 189-214.
21. Turner HH (1938). A Syndrome of Infantilism, Congenital Webbed Neck, and Cubitus Valgus. Endocrinology, 23(5), 566-574.
22. Kallmann FJ, Schoenfeld WA, Barrera SE (1944). The Genetic Aspects of Primary Eunuchoidism. American Journal of Mental Deficiency, 48, 203-236.
23. Asherman JG (1948). Traumatic Intra-Uterine Adhesions. Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Empire, 57(6), 892-896.
24. Rock J, Menkin MF (1950). In Vitro Fertilization and Cleavage of Human Ovarian Eggs. Science, 112(2898), 413-415.
25. Swyer GI (1955). Male Pseudohermaphroditism: A Hitherto Undescribed Form. British Medical Journal, 2(4941), 709-712.
26. Kupperman HS, Wetchler BB, Blatt MHG (1956). Contemporary Therapy of the Menopause. Journal of the American Medical Association, 171(12), 1627-1637.
27. Morris JM (1958). The Syndrome of Testicular Feminization in Male Pseudohermaphrodites. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 65(6), 1192-1211.
28. Ford CE, Jones KW, Polani PE, de Almeida JC, Briggs JH (1959). A Sex-Chromosome Anomaly in a Case of Gonadal Dysgenesis (Turner’s Syndrome). Lancet, 273(7075), 711-713.
29. Yalow RS, Berson SA (1960). Immunoassay of Endogenous Plasma Insulin in Man. Journal of Clinical Investigation, 39(7), 1157-1175.
30. Knobil E, Krey LC (1964). The Neuroendocrine Control of the Menstrual Cycle. Recent Progress in Hormone Research, 20, 1-36.
31. Edwards RG (1965). Maturation in Vitro of Human Ovarian Oocytes. Lancet, 286(7419), 926-929.
32. Schally AV, Arimura A, Kastin AJ et al. (1971). Gonadotropin-Releasing Hormone: One Polypeptide Regulates Secretion of Luteinizing and Follicle-Stimulating Hormones. Science, 173(4001), 1036-1038.
33. Guillemin R (1972). Hypothalamic Hormones a.k.a. Hypophysiotropic Hormones. Recent Progress in Hormone Research, 28, 1-39.
34. Jost A (1972). A New Look at the Mechanisms Controlling Sex Differentiation in Mammals. Johns Hopkins Medical Journal, 130(1), 38-53.
35. Vaitukaitis JL, Braunstein GD, Ross GT (1972). A Radioimmunoassay Which Specifically Measures Human Chorionic Gonadotropin in the Presence of Human Luteinizing Hormone. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 113(6), 751-758.
36. Yen SSC, Vela P, Rankin J (1970). Inappropriate Secretion of Follicle-Stimulating Hormone and Luteinizing Hormone in Polycystic Ovarian Disease. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 30(4), 435-442.
37. Fraser IS, Belsey EM (1976). Lactational Amenorrhoea and Fertility. Lancet, 307(7966), 988-990.
38. Neill JD, Freeman ME, Tillson SA (1977). Control of the Prolactin Secretion. Physiological Reviews, 57(3), 639-681.
39. Donald I, MacVicar J, Brown TG (1958). Investigation of Abdominal Masses by Pulsed Ultrasound. Lancet, 271(7032), 1188-1195.
40. Semm K (1983). Operative Manual for Endoscopic Abdominal Surgery. Stuttgart: Thieme.
41. Hardy J (1982). Transsphenoidal Microsurgery of the Normal and Pathological Pituitary. Clinical Neurosurgery, 16, 185-217.
42. Frisch RE, McArthur JW (1974). Menstrual Cycles: Fatness as a Determinant of Minimum Weight for Height Necessary for Their Maintenance or Onset. Science, 185(4155), 949-951.
43. Conway GS, Honour JW, Jacobs HS (1989). Heterogeneity of the Polycystic Ovary Syndrome: Clinical, Endocrine and Ultrasound Features in 556 Patients. Clinical Endocrinology, 30(4), 459-470.
44. Santoro N, Filicori M, Crowley WF Jr (1986). Hypogonadotropic Disorders in Women. Endocrine Reviews, 7(1), 11-23.
45. Filicori M, Flamigni C, Cognigni GE et al. (1991). Different Gonadotropin-Releasing Hormone Pulse Frequencies for Ovulation Induction in Hypogonadotropic Women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 72(3), 552-559.
46. Friedman JM (1994). Leptin and the Regulation of Body Weight. Keio Journal of Medicine, 43(1), 1-9.
47. Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C et al. (1996). Role of Leptin in the Neuroendocrine Response to Fasting. Nature, 382(6588), 250-252.
48. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF et al. (1998). Evidence for a Genetic Basis for Hyperandrogenemia in Polycystic Ovary Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 95(25), 14956-14960.
49. Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF Jr (1998). Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann’s Syndrome): Pathophysiological and Genetic Considerations. Endocrine Reviews, 19(5), 521-539.
50. de Roux N, Young J, Misrahi M et al. (1997). A Family with Hypogonadotropic Hypogonadism and Mutations in the Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor. New England Journal of Medicine, 337(22), 1597-1602.
51. Grumbach MM (1998). Turner Syndrome and Its Variants. Pediatric Endocrinology Reviews, 5(Suppl 4), 235-242.
52. Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE et al. (2003). The GPR54 Gene as a Regulator of Puberty. New England Journal of Medicine, 349(17), 1614-1627.
53. Navarro VM, Castellano JM, Fernández-Fernández R et al. (2004). Characterization of the Potent Luteinizing Hormone-Releasing Activity of KiSS-1 Peptide, the Natural Ligand of GPR54. Endocrinology, 145(2), 4565-4574.
54. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (2004). Revised 2003 Consensus on Diagnostic Criteria and Long-Term Health Risks Related to Polycystic Ovary Syndrome. Fertility and Sterility, 81(1), 19-25.
55. Welt CK, Schneyer AL (2001). Differential Regulation of Inhibin B and Inhibin A by Follicle-Stimulating Hormone and Luteinizing Hormone in Women with Polycystic Ovary Syndrome and Normal Women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86(1), 330-336.
56. Jayasena CN, Abbara A, Comninos AN et al. (2014). Kisspeptin-54 Triggers Egg Maturation in Women Undergoing In Vitro Fertilization. Journal of Clinical Investigation, 124(8), 3667-3677.
57. Tena-Sempere M (2007). Roles of Ghrelin and Leptin in the Control of Reproductive Function. Neuroendocrinology, 86(3), 229-241.
58. Teede HJ, Misso ML, Costello MF et al. (2018). Recommendations from the International Evidence-Based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. Human Reproduction, 33(9), 1602-1618.
59. Brännström M, Johannesson L, Bokström H et al. (2015). Livebirth after Uterus Transplantation. Lancet, 385(9968), 607-616.
60. Guerriero S, Saba L, Pascual MA et al. (2017). Transvaginal Ultrasound vs Magnetic Resonance Imaging for Diagnosing Deep Infiltrating Endometriosis. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 51(5), 586-595.
61. Welt CK, Shapiro CL (2018). Premature Ovarian Failure: A Broader Perspective. Endocrine Reviews, 39(5), 624-647.
62. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL et al. (2017). Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 102(5), 1413-1439.
63. Young J, Xu C, Papadakis GE et al. (2019). Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocrine Reviews, 40(2), 669-710.
64. Santoro N, Eisenlohr-Moul T, Roberts B et al. (2023). Functional Hypothalamic Amenorrhea and Brain Functional Connectivity. Neuroendocrinology, 113(4), 301-315.