Amfetaminler tıbbi olarak aşağıdaki durumların tedavisinde kullanılır:

• Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB)**: Amfetaminler, beyindeki *dopamin* ve norepinefrin mevcudiyetini artırarak hastalarda odaklanma ve dikkati geliştirmeye yardımcı olur.
• Narkolepsi**: Amfetaminler, uyanıklığı teşvik ederek *aşırı gündüz uykululuğunu* tedavi etmek için kullanılır.

DEHB** olan bireyler için amfetaminler, beyindeki dopamin ve norepinefrin seviyelerini dengeleyerek hiperaktiviteyi azaltmaya yardımcı olduklarından paradoksal bir sakinleştirici etkiye sahiptir. Buna karşılık, DEHB olmayan bireylerde amfetaminler tipik olarak uyarıcı etkilere neden olarak hiperaktivite, öfori ve enerji artışına yol açar.

Diğer tarihsel kullanımlar arasında tedavi yer almaktadır:

• Obezite** (iştah kesici olarak), ancak bu kullanım bağımlılık ve yan etki riski nedeniyle büyük ölçüde durdurulmuştur.
• Hipotansiyon** (düşük kan basıncı) ve inkontinans, ancak bunlar artık yaygın endikasyonlar değildir.

Amfetaminler ticari olarak tabletler, sürekli salınımlı tabletler, kapsüller ve sürekli salınımlı kapsüller olarak mevcuttur.

Amfetaminler metilfenetilamin türevleridir ve vücudun kendi monoaminleri (adrenalin ve noradrenalin gibi) ile yapısal bir benzerlik paylaşırlar. Bu yapısal taklitçilik, sempatomimetik ajanlar olarak hareket etmelerine ve aşağıdaki gibi bir dizi fizyolojik etkiye neden olmalarına olanak tanır:

• Bronkodilatasyon (hava yollarının açılması)
• Artan kalp atış hızı
• Kan basıncının yükselmesi
• İştah bastırma

Amfetaminler, öncelikle merkezi sinir sistemini (MSS) etkileyen, iyi karakterize edilmiş bir etki mekanizmasına sahiptir.

Farmakokinetik

1. Emilim: Amfetaminler ağız yoluyla alındıklarında gastrointestinal sistemden hızla emilirler. Kan-beyin bariyerini etkili bir şekilde geçme yetenekleri nedeniyle hem lipid hem de suda çözünürlük gösterirler. Bu özellik, uygulamadan sonra hızlı bir şekilde MSS’ye ulaşmalarını sağlar.
2. Dağılım: Amfetaminler emildikten sonra beyin de dahil olmak üzere tüm vücuda dağılır. Lipofilik yapıları, özellikle yüksek oranda damarlanmış dokularda bu geniş dağılımı kolaylaştırır. Spesifik formülasyonlarına ve metabolizma hızı gibi bireysel faktörlere bağlı olarak plazma proteinlerine değişken şekilde bağlanırlar.
3. Metabolizma: Amfetaminlerin metabolizması esas olarak hidroksilasyon ve deaminasyon gibi süreçler yoluyla karaciğerde gerçekleşir. Sitokrom P450 enzim sistemi, özellikle CYP2D6, amfetaminlerin aktif ve inaktif formlar dahil olmak üzere çeşitli metabolitlere metabolize edilmesinde önemli bir rol oynar.
4. Eliminasyon: Amfetaminler öncelikle renal atılım yoluyla elimine edilir. Atılım hızı idrarın pH değerinden etkilenebilir. Alkali idrar atılım sürecini yavaşlatırken, asidik idrar hızı artırır. Amfetaminlerin yarı ömrü tipik olarak 9 ila 12 saat arasında değişir, ancak bu idrar pH’ı, bireysel metabolizma ve spesifik amfetamin formülasyonu gibi faktörlere bağlı olarak değişebilir.

Farmakodinamik

1. Monoamin Taşıyıcıları Üzerindeki Etkisi: MSS’ye girdikten sonra, amfetaminler öncelikle monoamin taşıyıcılarıyla, özellikle de dopamin (DAT), norepinefrin (NET) ve serotonin (SERT) taşıyıcılarıyla etkileşime girer. Bu taşıyıcıların hem substratları hem de inhibitörleri olarak hareket ederler.
2. Norepinefrin ve Dopamin Salınımı: Amfetaminler, veziküler monoamin taşıyıcısının (VMAT-2) etkisini tersine çevirerek norepinefrin ve dopamin salınımını teşvik eder. Bu da sinaptik yarıkta bu nörotransmitterlerin konsantrasyonunun artmasına neden olur. Ek olarak, amfetaminler bu nörotransmitterlerin geri alımını bloke ederek hücre dışı seviyelerini daha da yükseltir. Bu eylemler uyanıklığın, konsantrasyonun ve fiziksel enerjinin artmasına neden olur.
3. Monoamin Oksidaz (MAO) İnhibisyonu: Yüksek dozlarda amfetaminler, dopamin ve norepinefrin gibi monoaminlerin parçalanmasından sorumlu olan monoamin oksidaz (MAO) enzimini de inhibe eder. Bu, bu nörotransmitterlerin uzun süreli etkilerine katkıda bulunur.
4. Postsinaptik Reseptör Aktivasyonu: Sinaptik yarıkta norepinefrin ve dopaminin artan mevcudiyeti, bunların adrenerjik ve dopaminerjik reseptörlere bağlanmasını artırır. Bu, amfetaminlerin artan odaklanma, yüksek ruh hali, azalan yorgunluk ve gelişmiş fiziksel performans gibi karakteristik uyarıcı etkilerine yol açan çeşitli aşağı akış sinyal yollarını tetikler.

Etki Süresi

Amfetaminlerin etki süresi oldukça değişkendir. Yarılanma ömürleri genellikle 9 ila 12 saat arasındayken, öznel etkiler (örn. uyanıklık, odaklanma artışı) doza ve bireysel metabolik faktörlere bağlı olarak 4 ila 6 saat arasında sürebilir. Uzatılmış salımlı formülasyonlar bu etkileri yaklaşık 12 saate kadar uzatabilir.

Farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerin bu kombinasyonu, amfetaminlerin terapötik ve uyarıcı etkilerinin yanı sıra kötüye kullanım potansiyellerinin de temelini oluşturur.

Hem amfetamin (Speed) hem de kokain uyarıcılar grubuna ait olsalar da, kimyasal olarak farklıdırlar. Kokain koka bitkisinden elde edilirken, amfetaminler sentetik olarak üretilir. Her iki ilaç da dopamin ve norepinefrin seviyelerini artırır, ancak mekanizmaları farklıdır:

• Amfetaminler** bu nörotransmitterlerin salınımını uyarır.
• Öte yandan Kokain, dopamin, norepinefrin ve serotoninin geri alımını engelleyerek daha hızlı, ancak daha kısa süreli bir etkiye yol açar.

Amfetaminler, kötüye kullanım ve bağımlılık potansiyelleri nedeniyle çoğu ülkede kontrollü maddelerdir. 1980’lerden** bu yana, özellikle DEHB teşhisi konan çocuklar için amfetaminlerin aşırı reçetelenmesi konusunda endişeler vardır. Bu durum, amfetaminlerin reçete edilme ve dağıtılma şekline ilişkin daha sıkı düzenlemelerin yapılmasına yol açmıştır.

Sporda**, amfetaminler *doping ajanları* olarak rolleri nedeniyle yasaklanmıştır. Düzenlemelere rağmen, uyanıklığı artırarak ve yorgunluğu azaltarak performansı artırmak için rekabetçi sporlarda hala kötüye kullanılmaktadır.

Yasadışı Kullanım ve Kötüye Kullanım

Genellikle “speed ‘ veya ’pep ” olarak adlandırılan yasadışı amfetaminler, uyarıcı etkileri nedeniyle sıklıkla eğlence uyuşturucusu olarak kullanılmaktadır. Bu uyuşturucular genellikle toz veya macun gibi çeşitli şekillerde yasadışı olarak ticareti yapılır ve metamfetamin, efedrin, kafein ve hatta parasetamol veya aspirin gibi ağrı kesiciler gibi zararlı katkı maddeleri içerebilir.

Yasadışı amfetaminin bir türü amin gibi kokan bir macundur – çürüyen balık kokusu yayan kimyasal bir bileşik. Bu nahoş koku, çözücülerin ve kötü sentezlenmiş amfetamin tuzlarının varlığından kaynaklanmaktadır.

Amfetaminler bağımlılık yapar ve eğlence amaçlı kullanımları psikoz, depresyon ve nihayetinde bağımlılık gibi ciddi ruh sağlığı sorunlarına yol açabilir. Uzun süreli kullanım tolerans (aynı etkiyi elde etmek için daha fazla ilaca ihtiyaç duyma) ile sonuçlanabilir ve bu da aşırı doz riskini artırır.

Amfetamin reçete edilen DEHB olan bireylerin bağımlı olma riski, DEHB olmayan kullanıcılara kıyasla daha düşük olabilir çünkü ilacın uyarıcı etkisinden ziyade sakinleştirici etkisi vardır. Bununla birlikte, tedavi edilmemiş DEHB olan kişilerin kendi kendine ilaç almak için amfetamin gibi uyarıcıları kötüye kullanma olasılığı daha yüksek olabilir.

Amfetamin kullanımının kısa vadeli etkileri şunlardır:

• Artan enerji, öfori ve güven
• İştah azalması
• Kalp atış hızı ve kan basıncında artış
• Gelişmiş odaklanma ve uyanıklık

Uzun vadeli etkiler ve riskler şunları içerir:

• Bağımlılık** ve tolerans
• Anksiyete**, *paranoya* ve psikoz gibi psikolojik sorunlar
• Kalp ve kan damarları üzerindeki uyarıcı etkileri nedeniyle Kardiyovasküler sorunlar
• Uzun süreli iştah baskılanmasına bağlı kilo kaybı ve malnütrisyon

1. İlk Botanik Kullanımı (Antik Çağ)

• Sentetik amfetaminlerin öncüsü, uyarıcı efedrin içeren efedra bitkisidir. Efedra geleneksel Çin tıbbında binlerce yıldır, öncelikle solunum sorunlarını tedavi etmek ve enerjiyi artırmak için kullanılmaktadır.

2. Efedrinin İzolasyonu (1885)

• Japon kimyager Nagai Nagayoshi efedra bitkisinden efedrini başarıyla izole etti. Bu, uyarıcı özelliklere sahip bileşiklere yönelik bilimsel ilginin başlangıcı oldu.

3. Amfetamin Sentezi (1887)

• Romanyalı bir kimyager olan Lazăr Edeleanu ilk olarak Berlin Üniversitesi’nde amfetamin sentezledi. Buna phenylisopropylamine adını verdi, ancak uyarıcı etkileri hemen fark edilmediği için o dönemde çok az ilgi gördü.

4. Amfetaminin Etkilerinin Yeniden Keşfi (1927)

• Amerikalı bir biyokimyacı olan Gordon Alles, efedrine sentetik bir alternatif ararken amfetaminin uyarıcı özelliklerini yeniden keşfetti. Uyanıklığı artırdığını ve yorgunluğu azalttığını kaydederek uyarıcı etkilerinin ilk kez farkına varılmasını sağladı.

5. Tıbbi Tanıtım (1933-1937)

• 1930’ların başında, amfetamin Benzedrine adı altında, başlangıçta burun tıkanıklığı için bir inhaler olarak pazarlandı. 1937’ye** kadar, narkolepsi ve DEHB tedavisinde tablet formunda da kullanıldı.

6. Dünya Savaşı’nda (1939-1945) Yaygın Kullanımı

• Amfetaminler İkinci Dünya Savaşı sırasında askerler tarafından atikliği artırmak ve yorgunluğu azaltmak için yaygın olarak kullanılmıştır. Hem Mihver hem de Müttefik kuvvetler birliklerine amfetaminler (örneğin, Pervitin ve Benzedrine) dağıttı.

7. Savaş Sonrası Reçete Patlaması (1940’lar-1950’ler)

• Savaştan sonra, amfetaminler depresyon, obezite ve dikkat bozuklukları dahil olmak üzere çeşitli rahatsızlıklar için reçete edildi. İştah kesici ve uyarıcı etkileri nedeniyle yaygın olarak bulunur ve kullanılır hale geldiler.

8. Rekreasyonel Kötüye Kullanım ve Düzenleme (1960’lar-1970’ler)

• 1960’lara gelindiğinde, amfetaminler eğlence amaçlı olarak giderek daha fazla kötüye kullanılıyordu. Bu durum 1970 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde amfetaminleri Schedule II uyuşturucu olarak sınıflandıran Kontrollü Maddeler Yasası’na yol açtı, yani tıbbi kullanımları kabul edilmişti ancak kötüye kullanım potansiyelleri yüksekti.

9. DEHB Tedavisinin Gelişimi (1980’ler-1990’lar)

• 1980’lerde ve 1990’larda, amfetaminler çocuklarda ve yetişkinlerde ADHD tedavisine daha fazla odaklandı ve Adderall ve Dexedrine gibi ilaçlar yaygın olarak reçete edildi.

10. Çağdaş Kullanım ve Kötüye Kullanım (2000’ler-Günümüz)

• Amfetaminler DEHB ve narkolepsi tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya devam etmekle birlikte, özellikle çocuklarda aşırı reçetelendirmeye ilişkin endişeler sürmektedir. Ayrıca, metamfetamin ve speed gibi sokak türevleri gibi yasadışı amfetaminlerin kötüye kullanımı önemli bir küresel sorun olmaya devam etmektedir.

Bu kilometre taşları, amfetaminlerin erken dönem botanik türevlerinden sentetik farmasötik ve eğlence amaçlı ilaçlara uzanan yolculuğunu yansıtmaktadır.

1. Sjoerdsma, A., & Axelrod, J. (1957). “Mechanism of action of amphetamine”. Science, 126(3274), 610-611. https://doi.org/10.1126/science.126.3274.610
2. Sulzer, D., & Rayport, S. (1990). Amphetamines and new psychoactive substitutes: Direct or indirect dopamine-release mechanisms? Journal of Neuroscience, 10(10), 3178-3185. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.10-10-03178.1990
3. Kuczenski, R., & Segal, D. S. (2001). Acute and chronic amphetamine effects on catecholamine dynamics: Implications for the neurobiology of addiction. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 71(4), 843-854. https://doi.org/10.1016/S0091-3057(01)00698-7
4. Rothman, R. B., Baumann, M. H., Dersch, C. M., Romero, D. V., Rice, K. C., Carroll, F. I., & Partilla, J. S. (2001). Amphetamine-type central nervous system stimulants release norepinephrine more potently than they release dopamine and serotonin. Synapse, 39(1), 32-41. https://doi.org/10.1002/1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN4>3.0.CO;2-3
5. Volkow, N. D., & Swanson, J. M. (2003). “Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD”. American Journal of Psychiatry, 160(11), 1909-1918. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.160.11.1909
6. Sulzer, D., Sonders, M. S., Poulsen, N. W., & Galli, A. (2005). “Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: A review”. Progress in Neurobiology, 75(6), 406-433. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2005.04.003
7. Rawson, R. A., Gonzales, R., Obert, J. L., McCann, M. J., & Brethen, P. (2005). “Methamphetamine use among treatment-seeking adolescents in Southern California: Participant characteristics and treatment response”. Journal of Substance Abuse Treatment, 29(2), 67-74. https://doi.org/10.1016/j.jsat.2005.05.007
8. Greenhill, L. L., Swanson, J. M., Vitiello, B., Davies, M., Clevenger, W., Wu, M., … & Kollins, S. H. (2006). “Implications of pharmacokinetics in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder: Results from the MTA study”. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 45(7), 837-844. https://doi.org/10.1097/01.chi.0000214906.93711.66
9. Fleckenstein, A. E., Volz, T. J., Riddle, E. L., Gibb, J. W., & Hanson, G. R. (2007). “New insights into the mechanism of action of amphetamines”. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 47, 681-698. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140
10. Setlik, J., Bond, G. R., & Ho, M. (2009). “Adolescent prescription ADHD medication abuse is rising along with prescriptions for these medications”. Pediatrics, 124(3), 875-880. https://doi.org/10.1542/peds.2008-0931
11. Fleckenstein, A. E., Volz, T. J., Riddle, E. L., Gibb, J. W., & Hanson, G. R. (2007). New insights into the mechanism of action of amphetamines. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 47(1), 681-698. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140
12. Hart, C. L., Haney, M., Vosburg, S. K., Rubin, E., & Foltin, R. W. (2008). “Smoked methamphetamine self-administration by humans is related to subjective and cardiovascular effects”. Neuropsychopharmacology, 33(4), 871-884. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301463
13. Panlilio, L. V., Goldberg, S. R., & Justinova, Z. (2009). “Dopamine, drug abuse, and addiction: the involvement of dopamine receptors in drug-seeking and drug-taking behavior”. Behavioural Pharmacology, 20(5-6), 398-418. https://doi.org/10.1097/FBP.0b013e3283305d4b
14. Heal, D. J., Smith, S. L., Gosden, J., & Nutt, D. J. (2013). “Amphetamine, past and present – a pharmacological and clinical perspective”. Journal of Psychopharmacology, 27(6), 479-496. https://doi.org/10.1177/0269881113482532