| Bileşen | Kaynağı/Kökeni | Anlamı veya Göndermesi |
|---|---|---|
| Ari- | Muhtemelen “aril” (aromatic ring) yapısından | Aromatik halka içeren yapı |
| -pip- | Piperazin halkası | İlacın kimyasal yapısında piperazin içermesi |
| -raz- | Benzimidazolon/benzisoxazol benzeri yapılar | Orta kısımdaki heterosiklik yapı |
| -ole/-ol | Kimyada genellikle alkol veya benzer yapı | Ancak burada standart “-ol” son eki gibi değil; jenerik son ek olarak yer alır |
Aripiprazol, kimyasal olarak bir quinolinon türevi olup, yapısında bir piperazin halkası, bir aril grubu, ve bir heterosiklik yapı içerir. Dolayısıyla isimlendirme, bu temel parçaların kombinasyonuna dayalı olarak yapılmıştır.
1. Farmasötik Formlar ve Onay Durumu
Aripiprazol, tablet, ağızda dağılabilir tablet, oral çözelti (şurup), enjeksiyonluk çözelti ve uzatılmış salınımlı depo enjeksiyon süspansiyonu formlarında (ör. Abilify®, Abilify Maintena®, jenerik formlar) temin edilebilen atipik bir antipsikotiktir. Ayrıca, ön ilaç formu olan aripiprazol lauroksil (Aristada®) da mevcuttur.
İsviçre’de 2004, ABD’de ise 2002 yılından beri ruhsatlı olan aripiprazol, 2015 yılında jenerik formlarıyla piyasaya sürülmüştür. Türkiye’de Abizol® ticari adıyla ruhsatlıdır.
2. Farmakolojik Etki Mekanizması
Aripiprazol, atipik antipsikotikler (ikinci kuşak nöroleptikler) sınıfına aittir ve şizofreni ile bipolar bozuklukta manik atakların tedavisinde endike bir ajandır. Etkilerini başlıca şu reseptör düzeylerinde gösterir:
- Dopamin D2 reseptörleri: Kısmi agonist
- Serotonin 5-HT1A reseptörleri: Kısmi agonist
- Serotonin 5-HT2A reseptörleri: Antagonist
Ayrıca aripiprazol, çeşitli diğer nörotransmitter sistemleri (ör. noradrenalin, histamin) üzerinde de etkiler gösterebilir.
3. Farmakokinetik Özellikler
- Oral biyoyararlanım: %87
- Metabolizma: Karaciğerde CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aracılığıyla
- Yarılanma ömrü: Ortalama 75 saat (dehidroaripiprazol aktif metaboliti ile birlikte)
- Dozaj: Günde bir kez, yiyeceklerden bağımsız olarak uygulanabilir
4. Kimyasal Yapı
Aripiprazol, C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂ molekül formülüne sahip, molekül ağırlığı 448.4 g/mol olan bir bileşiktir. Yapısal olarak piperazin ve kinolinon türevidir ve klasik antipsikotiklerden belirgin biçimde farklıdır. Farmakolojik olarak aktif olan metaboliti dehidroaripiprazol, ana bileşiğe benzer etki profiline sahiptir.
5. Endikasyonlar
Aripiprazol, İsviçre ve birçok ülkede aşağıdaki endikasyonlar için ruhsatlıdır:
- Şizofreni (erişkin ve adolesan)
- Bipolar I bozukluk (manik ve karışık epizodlar)
- Majör depresif bozukluk (ek tedavi olarak, bazı ülkelerde)
- Otizm spektrum bozukluklarında irritabilite
- Şizofrenide ajitasyon (parenteral formlarda)
Bunun dışında, literatürde Tourette sendromu, anksiyete bozuklukları ve obsesif kompulsif bozukluk gibi diğer kullanım alanları da araştırılmaktadır.
6. Kontrendikasyonlar
- Aripiprazole veya formülasyondaki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık
- Diğer kontrendikasyonlar ürün bilgi özetinde detaylı şekilde verilmiştir.
7. İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörleri (ör. ketokonazol, fluoksetin): Plazma düzeylerinde artış
- CYP indükleyicileri (ör. karbamazepin, rifampisin): Etkinlikte azalma
- Santral sinir sistemini etkileyen ajanlar ve alkol ile birlikte kullanım: Sedatif etkilerde artış
- Antihipertansif ajanlarla birlikte kullanım: Ortostatik hipotansiyon riskinde artış
8. Yan Etkiler
Aripiprazol genellikle iyi tolere edilen bir ajan olmakla birlikte, aşağıdaki advers etkiler gözlemlenebilir:
- Çok yaygın: Baş ağrısı, uykusuzluk, mide bulantısı
- Yaygın: Anksiyete, huzursuzluk, halsizlik, yorgunluk, sedasyon, kusma, kabızlık, artmış salivasyon, bulanık görme
- Kardiyovasküler: Ortostatik hipotansiyon, taşikardi (alfa-blokaj etkisiyle ilişkili)
- Nörolojik: Baş dönmesi, tremor, ekstrapiramidal semptomlar (ör. akatizi, distoni, parkinsonizm)
Keşif
🔹 1980’ler: Yeni Antipsikotiklere Duyulan İhtiyaç
- Klasik antipsikotikler (haloperidol, chlorpromazine) dopamin D₂ antagonizması üzerinden etki ediyordu, ancak ciddi ekstrapiramidal yan etkiler (EPS) ve hiperprolaktinemi gibi sorunlara neden oluyordu.
- 1980’lerde atipik antipsikotikler geliştirilmeye başlandı (örneğin clozapin), ancak bunlar da metabolik yan etkiler (ağırlık artışı, diyabet) yaratıyordu.
- Bu dönemde, hem etkili hem de daha az yan etkili yeni ilaçlara ihtiyaç duyuluyordu.
🔹 1988–1995: Aripiprazol’ün Keşfi ve Moleküler Gelişimi
- Keşfeden kurum: Japon ilaç firması Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
- İlk sentez: 1988’de Otsuka’da çalışan kimyagerler tarafından, dopamin sistemine farklı şekilde etki edecek yeni bir molekül olarak tasarlandı.
- Bu molekül, diğerlerinden farklı olarak dopamin D₂ reseptörüne “parsiyel agonist” olarak bağlanıyordu. Bu mekanizma o dönemde antipsikotiklerde devrim niteliğindeydi.
- İlk patent başvuruları 1990’ların başında yapıldı.
🔹 1995–2002: Klinik Gelişim ve Uluslararası Ortaklık
- Bristol-Myers Squibb firması ile Otsuka arasında 1995’te bir iş birliği anlaşması yapıldı.
- Aripiprazol, Bristol-Myers Squibb tarafından ABD ve Avrupa’da klinik geliştirme ve ticarileştirme süreçlerinde desteklendi.
- Faz I, II ve III klinik çalışmalar başarıyla tamamlandı.
🔹 2002: FDA Onayı
- Kasım 2002: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından şizofreni tedavisi için onaylandı.
- Sonraki yıllarda bipolar bozukluk, majör depresif bozukluk (ek tedavi olarak) ve otizmle ilişkili irritabilite gibi farklı endikasyonlar için de onaylar aldı.
Aripiprazol, klasik “dopamin antagonisti” anlayışından farklı olarak:
- Yüksek dopamin düzeyinde dopamini baskılar (antagonist gibi),
- Düşük dopamin düzeyinde ise dopamin reseptörlerini uyarır (agonist gibi),
- Böylece dopamin dengesini iki yönlü regüle eden ilk antipsikotik olmuştur.
Bu özellik nedeniyle aripiprazole:
- “dopamin sistem dengeleyici” (dopamine system stabilizer)
- veya “üçüncü kuşak antipsikotik” denmiştir.
İleri Okuma
- Burris, K. D. et al. (2002). Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 302(1), 381–389.
- Berman, R. M. et al. (2002). Safety and efficacy of aripiprazole, a novel antipsychotic, in the treatment of schizophrenia: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry, 159(9), 1594–1601.
- Keck, P. E. et al. (2003). Aripiprazole in the treatment of acute bipolar mania: A 3-week, placebo-controlled study. Am J Psychiatry, 160(9), 1651–1658.
- Mallikaarjun, S. et al. (2004). Pharmacokinetics, tolerability, and safety of intramuscular aripiprazole in healthy subjects. J Clin Pharmacol, 44(2), 179–187.
- Tadori, Y. et al. (2005). Aripiprazole selectively reduces dopamine release in the limbic system via presynaptic D2 partial agonism. European Journal of Pharmacology, 515(1-3), 43–51.
- Hirose, T., & Kikuchi, T. (2005). Aripiprazole: A novel antipsychotic with dopamine D2 partial agonist activity. CNS Drug Reviews, 11(4), 293–304.
- Keck, P. E. et al. (2007). Aripiprazole: overview of efficacy and safety. Journal of Clinical Psychiatry, 68(Suppl 6), 11–16.
- Mamo, D. C. et al. (2007). Differential effects of aripiprazole on dopamine D2 receptor binding in vivo. American Journal of Psychiatry, 164(6), 1035–1042.
- Casey, D. E. et al. (2008). Aripiprazole: A review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs, 68(9), 1211–1240.
- Citrome, L. (2014). Aripiprazole lauroxil: A new long-acting antipsychotic injection for the treatment of schizophrenia. Drugs Today, 50(10), 711–720.
- Fleischhacker, W. W. et al. (2015). Efficacy and safety of aripiprazole once-monthly in schizophrenia: A 38-week randomized, double-blind study. Int J Neuropsychopharmacol, 18(6), pyu050.
