Basitrasin

Tanım ve genel bakış

Basitrasin, Bacillus licheniformis ve Bacillus subtilis gibi türler tarafından sentezlenen, başlıca bacitracin A fraksiyonu ile temsil edilen bir makrosiklik dodekapeptit (polipeptit) antibiyotiktir. Klinik pratikte esas olarak topikal ve oftalmik formlarda, Gram-pozitif bakterilerin yol açtığı yüzeyel enfeksiyonların profilaksisi ve tedavisinde kullanılır. Sistemik (özellikle parenteral) uygulamada belirgin nefrotoksisite riski nedeniyle modern kılavuzlarca terk edilmiştir.

Etimoloji ve keşif tarihi

“Bacitracin” adı, antibiyotiği üreten Bacillus cinsine ve keşfin yapıldığı olgudaki çocuk hastanın soyadına (Margaret Tracy/Tracey) atıfla oluşturulmuştur; bu nedenle terimin kökeni “Bacillus + Tracy”’dir (Türkçe “iz” sözcüğüyle ilişkili değildir). Antibiyotik, 1943–1945 döneminde Columbia University’den Balbina Johnson ve çalışma arkadaşlarınca, Margaret Tracy’nin bacağındaki yaradan izole edilen B. subtilis grubuna ait bir suşun (Tracy I) üretimi olarak tanımlanmış; ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) 1948’de onaylamıştır.

Üretici mikroorganizmalar ve biyosentez

Basitrasin, non-ribozomal peptid sentetazlar (NRPS) tarafından kodlanan bacABC operonunun ürünü olan bir peptit ailesidir. Endüstriyel ölçekte başlıca B. licheniformis ve B. subtilis kullanılır; üretim verimini artırmaya yönelik metabolik mühendislik ve besiyeri optimizasyonu çalışmaları son yıllarda ivme kazanmıştır.

Kimyasal yapı ve bileşenler

Basitrasin, birbiriyle yakından ilişkili döngüsel peptitlerden oluşan bir karışımdır (A, B1, B2, C vb.); bacitracin A en güçlü fraksiyondur. Molekülün N-uçta aminotiyazolin (thiazoline) içeren özgün bir yapı taşıdığı ve bu motifin metal iyonu bağlama ile hedef lipide afiniteyi belirginleştirdiği gösterilmiştir. Kristalografik ve NMR çalışmalarında, Zn²⁺ kompleksinin özellikle düzenli ve aktif bir konformasyonu desteklediği saptanmıştır.

Bacitracin çinko kompleksi (bacitracin zinc), klinik/topikal formülasyonlarda yaygındır; stabilite ve etkinliği artırır. OTC preparatların tipik gücü 500 Ü/g’dır.

Etki mekanizması (farmakodinamik)

Basitrasin, bakteri hücre duvarı peptidoglikan sentezinin taşıyıcı döngüsünde kritik rolü olan undekaprenil pirofosfat (C55-PP; “baktoprenol pirofosfat”) ile divalent metal (çoğunlukla Zn²⁺) eşliğinde yüksek afiniteli kompleks oluşturarak de-fosforilasyonu inhibe eder. Sonuçta taşıyıcı lipid geri dönüştürülemez, öncül birimlerin membran dışına taşınması durur ve bakterisidal etki açığa çıkar. Mekanizma özellikle Gram-pozitif bakterilerde etkilidir; dış zar engeli nedeniyle Gram-negatiflere karşı aktivite sınırlıdır (polimiksin B ile kombinasyonlar bu engeli kısmen aşabilir).

Antimikrobiyal spektrum ve laboratuvar tanıda yeri

Basitrasin, Staphylococcus ve Streptococcus türleri başta olmak üzere Gram-pozitif koklara güçlü etki gösterir. Mikrobiyolojik pratiğe tarihsel katkılarından biri, Streptococcus pyogenes (Grup A)’nin 0,04 Ü basitrasin diske duyarlılığına dayalı “Taxo A” disk testidir; günümüzde özgüllüğü artırmak için PYR ve antijen testleri ile birlikte/kısmen yerine kullanılmaktadır.

Farmakokinetik

Emilim: Topikal/oftalmik ve oral uygulamada sistemik emilim minimaldir; geniş yanıklar/denude alanlarda emilim artabilir. İM uygulamada hızla absorbe olur. Oral form gastro-intestinal sistemden anlamlı emilmez.

Dağılım: Parenteral uygulamada vücut sıvılarına geniş dağılır; BOS’a inflamasyon yoksa sınırlı geçer.

Metabolizma ve atılım: Başlıca böbreklerden atılır; insanlarda inaktif desaamido-basitrasin dahil parçalanma ürünleri tanımlanmıştır. Nefrotoksisite riski, sistemik maruziyette doza ve birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlara (aminoglikozidler, polimiksinler vb.) artan duyarlılıkla ilişkilidir.

Düzenleyici not: FDA 2020’de enjeksiyonluk basitrasin ürünlerinin piyasadan çekilmesini talep etmiştir; gerekçe risk-yarar dengesinin olumsuz oluşu (nefrotoksisite, anafilaksi vb.) ve daha güvenli alternatiflerin bulunmasıdır. Modern klinik pratikte parenteral kullanım önerilmez.

Not: “Oral basitrasin böbreklere zarar verir” ifadesi teknik olarak yanlıştır; oral emilim yok denecek kadar azdır. Nefrotoksisite, tarihsel olarak parenteral (özellikle İM) kullanımla ilişkilendirilmiştir. Geniş yanık/denude alanlara yoğun topikal uygulamalar da sistemik emilimi artırarak riski büyütebilir.

Klinik kullanım alanları

1) Topikal dermatolojik kullanım

Küçük kesiler, sıyrıklar ve yüzeyel yanıklarda enfeksiyon profilaksisi/tedavisi için OTC merhemler yaygındır (genellikle 500 Ü/g bacitracin zinc). Neomisin + polimiksin B + basitrasin içeren “üçlü antibiyotik” merhemler, spektrumu genişletir. Bununla birlikte randomize çalışmalar ve bazı uzman kuruluşları, temiz cerrahi yaralarda petrolatum (vazelin) ile enfeksiyon oranlarının benzer olduğunu; topikal antibiyotiklerin kontakt dermatit riskini artırabileceğini vurgular. Dermatolojik cerrahide rutin antibiyotik kullanımı gereksiz görülebilirken, genel cerrahide primer kapatılan insizyonlarda topikal antibiyotiklerin SSI riskini azaltabildiğine dair orta kalitede kanıtlar mevcuttur. Bu nedenle endikasyon hasta, yara tipi ve bağlam temelinde bireyselleştirilmelidir.

2) Oftalmik kullanım

Blefarit, konjonktivit ve yüzeyel kornea enfeksiyonları için oftalmik merhem formları günde 1–3 kez veya 3–4 saatte bir uygulanır; uygulama tekniklerine ve tüpün kontaminasyonundan kaçınmaya özen gösterilmelidir.

3) Kombinasyon ürünleri

Dermatolojide “triple-antibiotic” (neomisin/polimiksin B/basitrasin), oftalmolojide ise basitrasin-polimiksin B kombinasyonları klasik seçeneklerdir. Polimiksin B, Gram-negatif dış zar geçirgenliğini artırarak farmakodinamik sinerji sağlayabilir.

Güvenlilik: Yan etkiler ve alerji

Basitrasin, 2003’te Amerikan Kontakt Dermatiti Derneği tarafından “Yılın Alerjeni” seçilmiştir. Alerjik kontakt dermatit, nadiren anafilaksi bildirilmiştir. Geniş alanlara/prolonge topikal uygulamalar ve intraoperatif irrigasyonlar (artık önerilmez) sistemik toksisite riskini artırabilir. Parenteral basitrasin belirgin nefrotoksiktir ve güncel olarak kullanılmamalıdır.

Direnç mekanizmaları

Basitrasin direnci, hedefe erişimi ve taşınmasını etkileyen çok katmanlı ağlarla gelişir:

BcrAB ABC taşıyıcısı ve bunu BcrR adlı membrana bağlı tek bileşenli düzenleyicinin indüklemesi, Enterococcus faecalis’te yüksek düzey direnç için başlıca mekanizmadır.
BacA/undekaprenol kinaz ve UPP fosfatazları yoluyla hedef lipid döngüsünün değiştirilmesi düşük-orta düzey direnç sağlayabilir.

Direnç oranları, klinik Gram-pozitif patojenlerde mupirosin kadar yaygın olmasa da enterokok ve çevresel/zoonotik rezervuarlarda hareketli gen kümeleri üzerinden yayılım gösterebilir. Antibiyotiklerin sınırlı ve uygun endikasyonda kullanımı bu nedenle kritik önemdedir.

Veterinerlik ve düzenleyici çerçeve

Basitrasin/çinko basitrasin, tarihsel olarak yem katkı maddesi ve büyüme promotörü olarak kullanılmış; Avrupa Birliği 1998–1999 kararları ile (2821/98) kullanım yetkilerini geri çekmiş, 2006 itibarıyla antibiyotik büyütücülerin tamamı AB’de yasaklanmıştır.

Farmasötik teknoloji, formülasyon ve stabilite

Basitrasin çinko kompleksi, Zn²⁺ varlığında hem aktiviteyi hem de stabiliteyi artırır; bu nedenle OTC/topikal ve oftalmik formülasyonlarda tercih edilir.
Tipik OTC merhemler bacitracin zinc 500 Ü/g içerir; etiket uyarıları göz, geniş vücut alanları ve uzun süreli kullanım üzerine dikkat çeker.
Analitik izleme için HPLC/LC-MS yöntemleri fraksiyonları ayrı ayrı niceler; USP/Ph. monografları güç (Ü/mg) ve Zn % sınırları tanımlar.

Güncel araştırma gündemi

Yapı-temelli tasarım ile yeni basitrasin varyantlarında C55-PP bağlanmasını optimize eden ve klasik direnç bariyerlerini zorlayan adaylar rapor edilmektedir.
Kombinasyon stratejileri (ör. polimiksin B, katyonik peptitler, histidin-zengin motifler) ve metal koordinasyonu üzerinden genişletilmiş aktivite/sinerji yaklaşımları denenmektedir.

Klinik uygulamada pratik ilkeler

Temiz, yüzeyel yaralar: Enfeksiyon riski düşükse petrolatum yeterlidir; topikal antibiyotiği rutinleştirmeyin. Alerji öyküsü olanlarda (özellikle neomisin/“triple”) kaçının.
Yüksek riskli insizyonlar: Cerrahi bağlamda seçilmiş olgularda topikal antibiyotik SSI riskini azaltabilir; karar bireyselleştirilmeli ve alerji riski göz önüne alınmalıdır.
Göz enfeksiyonları: Oftalmik formülasyon dışında ürün kullanmayın; 1–3 kez/gün ya da 3–4 saatte bir rejimler uygulanır.
Parenteral kullanım: Önerilmez; FDA 2020 çekilme kararına uyulmalıdır.

Keşif

Başlangıç: Toprağın “sessiz kimyagerleri”

yüzyılın ilk yarısı, toprağın mikrobiyal ekosistemlerinde gizli kimyasal rekabetin, insan tıbbı için yeni moleküller sunduğu bir dönemdi. Streptotrisinler, aktinomisetlerin ürettiği çeşitli antibiyotikler ve ardından penisilinin kliniğe girişi, araştırmacıların odağını Bacillus cinsine de çevirdi. Bu bağlamda basitrasin, “laboratuvar düzeni içinde beklenmeyen bir ödül” olarak ortaya çıktı: rastlantının kıvılcımıyla başlayan fakat sistematik mikrobiyoloji, kimya ve farmakolojinin adım adım inşa ettiği bir keşif.

Kaza, hasta ve koloni: 1943’te başlayan hikâye

Keşfin öznesi, New York’ta bacağında yaralanma bulunan Margaret Tracy adlı bir çocuğa ait yara örneğiydi. Cerrahi servis ile mikrobiyoloji laboratuvarı arasındaki işbirliği sayesinde, örnekten üretilen koloniler arasında, başka bakterilerin büyümesini baskılayan bir Bacillus suşu fark edildi. Bu suş, daha sonra literatürde sıkça “Tracy I” olarak anıldı. Klinik-cerrahi mikrobiyoloji kültürünün güçlü olduğu dönemde, saha kökenli bir izolattan gelen bu “baskılama etkisi”, laboratuvarın merakını ateşledi.

Kaşiflerin sahneye çıkışı: Johnson, Anker ve Meleney

Basitrasinin bilimsel serüveni, bugün adı keşifle özdeşleşmiş üç araştırmacının kararlı çalışmasıyla şekillendi: Balbina A. Johnson (biyokimya), Harold Anker (mikrobiyoloji) ve Frank L. Meleney (cerrahi bakteriyoloji). Ekip, Bacillus subtilis grubuna ait suşun kültür süpernatanında etkin bir antibakteriyel peptit karışımı bulunduğunu gösterdi; fraksiyonlama ve biyolojik testler ilerledikçe bu karışım, en güçlü bileşeni “bacitracin A” olan bir dodekapeptit ailesi olarak ayırt edildi. İsimlendirme, hem üretici Bacillus cinsine hem de keşfe vesile olan hastanın soyadına gönderme yapacak biçimde “Bacitracin” şeklinde yapıldı.

Not: Popüler anlatılarda zaman zaman farklı adlara atıf yapıldığı görülür; ancak tarihsel literatür, keşif ve tanımlamanın çekirdek ekibini Johnson–Anker–Meleney üçlüsü olarak kaydeder. Keşif bağlamında “Rachel Fuller” ya da benzeri adlar bilimsel raporlarla örtüşmez.

Laboratuvardan klinik potansiyele: 1945–1950’ler

1945’te yayımlanan çalışmalar, karışımın Gram-pozitif bakterilere karşı güçlü aktivitesini ortaya koydu. Kısa sürede farmasötik geliştirme gündemine giren basitrasin, 1940’ların sonu–1950’lerin başında tedavi edici ürün olarak kullanım eşiğini geçti. Klinik doğrulama çabaları iki gerçeği netleştirdi:

Parenteral (özellikle intramüsküler) uygulamada nefrotoksisite riski dikkate değerdi.
Topikal ve oftalmik uygulamalarda yerel etkinlik–güvenlilik dengesi çok daha elverişliydi.

Bu nedenle 1950’lerden itibaren basitrasin, sistemik enfeksiyonlardan çok deri ve oküler yüzey endikasyonlarına doğru konumlandı. Aynı yıllarda, spektrumu genişletmek amacıyla neomisin ve polimiksin B ile yapılan kombinasyonlar (“üçlü antibiyotik” merhemler) yaygınlaştı.

Klinik mikrobiyolojide yan rol: “Taxo A” diski

Basitrasin, bir dönem Streptococcus pyogenes (A grubu beta-hemolitik streptokok) için 0,04 Ü’lük disk duyarlılığı testinde ayırıcı tanı ipucu olarak kullanıldı. Modern laboratuvar pratiklerinde hızlı antijen testleri ve moleküler yöntemler öncelense de, basitrasin diski mikroorganizma tanısının tarihsel araçları arasında yerini aldı.

Mekanizmanın aydınlanması: yağ taşıyıcının kilidini çevirmek

1960’lar ve sonrasında biyokimyasal mekanizma, peptidoglikan sentezinin membran tarafındaki “taşıyıcı döngü”nü hedef aldığını ortaya koydu. Basitrasin, undekaprenil pirofosfat (C55-PP; “baktoprenol pirofosfat”) ile iki değerli metal iyonu (çoğunlukla Zn²⁺) üzerinden yüksek afiniteli bir kompleks kurarak de-fosforilasyonu engeller. Taşıyıcının geri dönüşümü tıkandığında, peptidoglikan öncülleri dış yapıya taşınamaz; hücre duvarı sentezi sekteye uğrar ve etki bakterisidal nitelik kazanır. Bu mekanik hedef, dış zarı olmayan Gram-pozitif bakterilerde daha erişilebilir olduğundan, basitrasinin spektrumu doğal olarak bu gruba kayar.

Moleküler ve yapısal katman: karışımdan “A” fraksiyonuna, çinko kompleksine

Basitrasin farmasötik olarak bir karışımdır; A, B1, B2, C vb. fraksiyonlardan oluşur ve A fraksiyonu en yüksek biyolojik aktiviteye sahiptir. Klinik pratikte sıklıkla “bacitracin zinc” (çinko kompleksi) formu kullanılır; bu form stabiliteyi artırır, etkinliği optimize eder ve krem/merhem formülasyonlarında standart 500 Ü/g düzeylerinde sunulur. Yapısal çalışmalar, halkasal peptidin metal iyonunu “tutma” biçiminin, hedef lipide yönelim ve bağlanma dinamiklerini düzenlediğini göstermiştir.

Direncin biyolojisi: bcrAB pompası ve lipid döngüsü

1990’lardan itibaren direnç ekolojisi daha iyi anlaşılmaya başlandı. Enterococcus türlerinde bcrAB adlı ABC taşıyıcı sistemi ve bunu indükleyen BcrR düzenleyicisi, yüksek düzey basitrasin direnciyle ilişkilendirildi. Diğer yandan undekaprenil döngüsünün alternatif düzenlenmesi (ör. BacA/kinaz yolları, UPP fosfatazları) daha düşük düzeyli direnç fenotiplerine neden olabiliyor. Bu bulgular, yüzey preparatlarının dahi akılcı kullanımının önemini vurguladı.

Güvenlilik ve alerji penceresi

Topikal preparatlar genel olarak iyi tolere edilse de alerjik kontakt dermatit basitrasin için önemlidir; 2000’lerin başında dermatoloji toplulukları tarafından bu risk özellikle öne çıkarıldı. Geniş denude alanlara uzun süreli uygulamalar sistemik emilimi artırabilir. Güncel klinik ilkeler, temiz ve düşük riskli yaralarda vazelin/petrolatum gibi non-antibiyotik bariyerlerin çoğu durumda eşdeğer sonuçlar verebileceğini, antibiyotik merhemlerin seçilmiş durumlarda düşünülmesi gerektiğini vurgular.

Düzenleyici dönemeçler ve veterinerlik kullanımlarının evrimi

Tarihsel olarak çinko basitrasin, bazı ülkelerde hayvan yeminde büyüme promotörü olarak da yer bulmuştu. Ancak antimikrobiyal direnç kaygılarıyla Avrupa Birliği, 1990’ların sonundan itibaren antibiyotik büyütücüleri kademeli olarak sonlandırdı; bu çerçevede çinko basitrasin de yem katkısı bağlamında sahneden çekildi. İnsan tıbbında ise en kritik dönemeç, 2020’de enjeksiyonluk basitrasin ürünlerinin güvenlik nedenleriyle piyasadan kaldırılması yönündeki düzenleyici adımdır; bu kararla molekülün parenteral kullanım macerası resmen kapandı ve topikal/oftalmik alan ana kulvar olarak kaldı.

21. yüzyılda araştırma hatları: formülasyon, sinerji ve hedef teyidi

Güncel araştırmalar üç ana hatta yoğunlaştı:

Formülasyon bilimi: Lipid temelli taşıyıcılar, hidrojel ve film-forming sistemler gibi yeni yerel iletim platformlarıyla doku tutulumu ve stabilite iyileştirilmeye çalışılıyor.
Sinerjistik kombinasyonlar: Polimiksin B gibi dış zarı hedefleyen moleküllerle eşleşme, Gram-negatif engelini kısmen aşma potansiyeli taşıyor.
Hedef teyidi ve tasarım: C55-PP (undekaprenil pirofosfat) ile kompleksleşme kimyasını daha iyi modelleyen yapısal çalışmalar, “bacitracin-benzeri” yeni peptitlerin rasyonel tasarımına kapı aralıyor.

Not: Popüler yazılarda zaman zaman “inhalasyon” gibi sıra dışı uygulamalara atıf yapılsa da, bunlar standart klinik pratikte yer almayan, güvenlilik ve etkinlik açısından dikkatle değerlendirilmesi gereken araştırma başlıklarıdır.

Bütüncül değerlendirme: küçük yaradan büyük kavrayışa

Basitrasin’in hikâyesi, bir yara kültüründeki rastlantısal gözlemden yola çıkıp, hücre duvarı biyosentezinin taşıyıcı döngüsüne odaklanan sofistike bir mekanizma anlayışına ulaşan nadir örneklerdendir. Klinik sahada ise molekül, topikal ve oftalmik nişine yerleşmiş; nefrotoksisite gölgesindeki parenteral sayfa kapatılmıştır. Bugün basitrasin, hem tarihsel bir dönüm noktası hem de akılcı antibiyotik kullanımının canlı bir hatırlatıcısıdır: Toprağın sessiz kimyagerlerinden gelen bu peptit, doğru endikasyonda doğru formülle hâlâ iş görür; fakat sınırsız ve plansız kullanıma gelmez.

İleri Okuma

Hill, H. R., Hunt, R., Rall, D. P., & Conley, C. L. (1950). Bacitracin: an effective antibiotic in ophthalmology. Archives of Ophthalmology, 44(3), 349-353.
Choi, J., & Kim, Y. (2009). Bacitracin inhibits the expression of elastin in cultured human dermal fibroblasts. Journal of Cosmetic Science, 60(3), 337-344.
Akins, R. L., Haase, M. R., & Levy, R. C. (1999). Comparative efficacies of various treatment regimens for experimentally induced otitis externa in dogs. Journal of the American Animal Hospital Association, 35(6), 467-475.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube