Beta-catenin

tarafından | Nis 29, 2015 | Onkoloji | 0 yorum

Katenin** kelimesinin etimolojisi (β-katenin veya CTNNB1’de olduğu gibi) hücre biyolojisindeki işlevsel ve yapısal rollerinden kaynaklanmaktadır:

Katenin:

    • Latince “zincir ‘ veya ’bağlantı ‘ anlamına gelen ’catena ” kelimesinden türetilmiştir.
    • Bu, proteinin cadherinleri (transmembran proteinleri) hücre içindeki aktin hücre iskeletine bağlamadaki rolünü yansıtır.

    Beta (β):

      • Yunan harfi “β ”, β-katenin’i katenin ailesinin diğer üyelerinden (örn. α-katenin, γ-katenin) ayırmak için kullanılır.

      CTNNB1 (Gen Sembolü):

        • CTNN: “Katenin “in kısaltması.
        • B1: Catenin’in beta izoformunu ve catenin protein ailesi içindeki sınıflandırmasını belirtir.

        Böylece, β-katenin adı, kaderin-katenin kompleksinde bir bağlayıcı protein olarak rolünü ve katenin protein ailesi içindeki yerini vurgular.

        Genellikle beta-katenin (β-katenin) olarak adlandırılan Catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1), hücre adezyonu ve gen transkripsiyon regülasyonunda kritik rolleri olan çok işlevli önemli bir proteindir. CTNNB1 geni** (HGNC ID: HGNC:2514) tarafından kodlanır ve yaklaşık 88 kDa moleküler ağırlığa sahiptir.

        Moleküler Yapı ve Özellikler

        • Protein Sınıfı: β-katenin, katenin ailesine aittir ve adherens bağlantı kompleksinin bir bileşeni ve Wnt sinyal yolunda bir transkripsiyon koaktivatörü olarak işlev görür.
        • Yapısı:
          • Bir N-terminal bölgesi, merkezi bir armadillo tekrar alanı ve bir C-terminal alanından oluşur.
          • Armadillo tekrar alanı, protein-protein etkileşimlerini sağlayan süper helikal bir yapı oluşturan 12 tandem tekrardan oluşur.
          • N-terminal bölgesi, β-katenin’i degradasyon için etiketleyen fosforilasyon ile düzenleme için kritik öneme sahiptir.
          • C-terminal alanı transkripsiyonel koaktivatörlerle etkileşimi kolaylaştırır.

        Fonksiyonlar

        1. Hücre-Hücre Yapışması

        • β-katenin, hücre-hücre yapışmasına aracılık eden cadherin-catenin kompleksinin önemli bir bileşenidir:
        • Hücre içi alanda E-cadherin’e bağlanır ve onu α-catenin aracılığıyla aktin hücre iskeletine bağlar.
        • Epitel dokularında hücreler arası bağlantıları stabilize ederek doku bütünlüğünü ve mimarisini korur.

        2. Gen Transkripsiyonu Düzenlemesi

        • β-katenin, embriyogenez, hücre çoğalması ve farklılaşması için çok önemli olan kanonik Wnt sinyal yolunun temel bir efektörüdür:
        • Wnt sinyalinin yokluğunda, β-katenin yıkım kompleksi (APC, Axin, GSK-3β ve CK1’den oluşur) tarafından fosforilasyon yoluyla proteazomal yıkım için hedeflenir.
        • Wnt sinyali aktif olduğunda, yıkım kompleksi inhibe edilir ve β-katenin’in birikmesine ve çekirdeğe translokasyonuna izin verir.
        • Çekirdekte β-katenin, MYC, CCND1 ve AXIN2 gibi Wnt hedef genlerini etkinleştirmek için TCF/LEF transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girer.

        β-Catenin’in düzenlenmesi

        1. Bozunma Yolu

        • β-katenin stabilitesi, GSK-3β ve CK1 tarafından N-terminal Ser/Thr kalıntılarındaki fosforilasyon ile sıkı bir şekilde düzenlenir.
        • Fosforile β-katenin β-TrCP tarafından tanınarak ubikitinasyonuna ve proteazomal degradasyonuna yol açar.

        2. Wnt Sinyali

        • Wnt sinyalizasyonunun aktivasyonu GSK-3β aktivitesini inhibe ederek β-katenin seviyelerini stabilize eder ve gen transkripsiyonunda işlev görmesini sağlar.

        3. Post-Translasyonel Modifikasyonlar

        • β-katenin, lokalizasyonunu, stabilitesini ve aktivitesini düzenleyen çeşitli modifikasyonlara (örn. fosforilasyon, asetilasyon, ubikitinasyon) uğrar.

        Klinik Önem

        1. Kanser

        • β-katenin sinyalizasyonu, *kolorektal kanser*, *hepatoselüler karsinom*, *göğüs kanseri* ve melanom dahil olmak üzere çeşitli kanserlerle ilişkilendirilmektedir:
        • CTNNB1 genindeki mutasyonlar (örneğin, fosforilasyon bölgelerini kodlayan ekson 3’te) β-katenin stabilizasyonuna ve Wnt sinyalinin yapısal aktivasyonuna neden olur.
        • Yıkım kompleksinde önemli bir düzenleyici olan APC fonksiyonunun kaybı da β-katenin birikimine ve tümörigeneze yol açar.

        2. Gelişimsel Bozukluklar

        • Düzensiz β-katenin aktivitesi, nöral tüp defektleri ve kraniyofasiyal malformasyonlar dahil olmak üzere gelişimsel anomalilerle ilişkilidir.

        3. Fibrozis

        • β-katenin, pulmoner, hepatik ve renal fibrozda görüldüğü gibi fibroblast aktivasyonunu ve hücre dışı matris üretimini teşvik ederek fibrotik hastalıklara katkıda bulunur.

        4. Nörolojik Bozukluklar

        • Ortaya çıkan kanıtlar, sinaptik plastisite ve hücre yapışmasındaki rolleri nedeniyle Alzheimer hastalığı gibi nörolojik durumlarda β-katenin düzensizliğini göstermektedir.

        Terapötik Etkiler

        • Kanserde β-Catenin’in Hedeflenmesi:
          • β-katenin-TCF/LEF etkileşimlerini inhibe etmek veya yıkım kompleksini stabilize etmek için küçük moleküller ve peptitler geliştirilmektedir (örn. tankiraz inhibitörleri).
        • Wnt Yolağı Modülasyonu:
          • Wnt sinyalizasyonunun modüle edilmesi, özellikle kemik onarımı ve kök hücre aktivasyonunda rejeneratif tıp için araştırılmaktadır.
        • İlaç Direnci:
          • Düzensiz β-katenin kemoterapi ve hedefe yönelik tedavilerde dirence katkıda bulunarak ilaç direncinin üstesinden gelmek için kritik bir hedef haline gelir.

        Araştırma ve Gelecek Yönelimleri

        • β-katenin’in adezyon ve sinyalizasyondaki ikili rolü, özellikle bu işlevlerin nasıl koordine edildiğini anlamak için aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.
        • Metabolizma, bağışıklık ve enflamasyondaki rolleri de dahil olmak üzere β-katenin’in kanonik olmayan işlevleri üzerine araştırmalar devam etmektedir.
        Keşif

        1970’ler-1980’ler: Hücre Yapışma Moleküllerinin Erken Tanımlanması

        1. 1977: Kadherinler ilk olarak hücreler arası bağlantıların sürdürülmesi için çok önemli olan kalsiyum bağımlı yapışma molekülleri olarak tanımlandı.
        2. 1980s: Kateninler de dahil olmak üzere kaderinlerle ilişkili proteinler, adherens bağlantı kompleksinin bir parçası olarak tanımlandı.

        1992: β-Katenin’in keşfi

        1. β-Catenin ilk olarak E-cadherin’e bağlanan ve onu α-catenin aracılığıyla hücre iskeletine bağlayan bir protein olarak izole edilmiştir. Bu, epitel hücrelerinin doku bütünlüğünü nasıl koruduğunu anlamada önemli bir bulguydu.

        1990s: Wnt Sinyal Yolundaki Rolü

        1. 1993: β-Catenin, kanonik Wnt sinyal yolağında merkezi bir efektör olarak yer aldı ve hücre yapışması ve gen transkripsiyonundaki ikili rolünün anlaşılmasında bir değişime işaret etti.
        2. 1996: β-Catenin’in TCF/LEF transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girerek hücre çoğalması ve farklılaşmasında rol oynayan genlerin ekspresyonunu düzenlediği gösterilmiştir.

        1997-1998: Kanser Bağlantıları

        1. 1997: CTNNB1 genindeki** mutasyonlar kolorektal kanserlerde tanımlandı ve anormal β-katenin aktivitesine ve konstitütif Wnt sinyalizasyonuna yol açtı.
        2. 1998: β-katenin degradasyonunun önemli bir düzenleyicisi olan APC (adenomatöz polipozis koli) kaybının, ailesel adenomatöz polipozis (FAP) ve sporadik kanserlerde β-katenin birikimini ve tümörigenezi tetiklediği bulunmuştur.

        2000s: Yapısal Anlayışlar

        1. 2000: β-katenin’in kristal yapıları armadillo tekrar alanını ortaya çıkararak kadherinler, TCF/LEF ve diğer proteinlerle nasıl etkileşime girdiğine dair bilgiler sağladı.
        2. 2005: Yapısal çalışmalar β-katenin’in fosforilasyon bölgelerini daha da detaylandırarak ubikitin-proteazom yolu ile parçalanmasını aydınlattı.

        2010s: Gelişim ve Hastalıkta Genişletilmiş Roller

        1. 2010: β-Catenin’in kök hücre yenilenmesi ve farklılaşmasında rol oynadığı ve Wnt sinyalini doku rejenerasyonuna bağladığı bulundu.
        2. 2012: Düzensiz β-katenin fibrotik hastalıklarda ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklarda rol oynar.
        3. 2015: Araştırma, β-katenin’in kanserlerdeki ilaç direncine katılımını ve terapötik bir hedef olarak potansiyelini vurguladı.

        2020s: Terapötik Gelişmeler

        1. 2020: Kanserlerde ve fibrotik hastalıklarda klinik çalışmalar için β-katenin etkileşimlerini veya Wnt sinyalindeki rolünü hedefleyen küçük moleküller geliştirilmiştir.
        2. Devam ediyor: β-Catenin, doku onarımını artırmak ve fibrozisi kontrol etmek için modülasyonunu araştıran çalışmalarla rejeneratif tıbbın odak noktası olmaya devam etmektedir.
        İleri Okuma
        1. Kemler, R. (1992). Classical Cadherins. Annals of the New York Academy of Sciences, 676(1), 233–245.
        2. Rubinfeld, B., Souza, B., Albert, I., et al. (1993). Association of the APC Gene Product with β-Catenin. Science, 262(5140), 1731–1734.
        3. Aberle, H., Schwartz, H., Kemler, R. (1994). Single Amino Acid Substitutions in Proteins of the Armadillo Gene Family. Journal of Molecular Biology, 238(1), 78–88.
        4. Behrens, J., von Kries, J. P., Kuhl, M., et al. (1996). Functional Interaction of β-Catenin with the Transcription Factor LEF-1. Nature, 382(6592), 638–642.
        5. Korinek, V., Barker, N., Morin, P. J., et al. (1997). Constitutive Transcriptional Activation by a β-Catenin-Tcf Complex in APC−/− Colon Carcinoma. Science, 275(5307), 1784–1787.
        6. Polakis, P. (2000). Wnt Signaling and Cancer. Genes & Development, 14(15), 1837–1851.
        7. MacDonald, B. T., Tamai, K., & He, X. (2009). Wnt/β-Catenin Signaling: Components, Mechanisms, and Diseases. Developmental Cell, 17(1), 9–26.
        8. Clevers, H., & Nusse, R. (2012). Wnt/β-Catenin Signaling and Disease. Cell, 149(6), 1192–1205.
        9. Valenta, T., Hausmann, G., & Basler, K. (2012). The Many Faces and Functions of β-Catenin. The EMBO Journal, 31(12), 2714–2736.
        10. Xu, C., Fan, Z., Liang, Y., et al. (2020). Small Molecule Inhibitors of the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway in Cancer Therapy. Oncology Letters, 20(1), 101.

        Bir Cevap Yazın

        This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.