Beerse’de bir öğleden sonra

1960’ların sonu, Belçika’nın Beerse kentinde Janssen Pharmaceutica’nın Ar-kodlu (research code) bileşik defterleri kalınlaşırken, kalsiyum akımlarını ve nöronal uyarılabilirliği etkileyebilen lipofilik piperazinler üzerinde sistemli bir yürüyüş sürüyordu. Cinnarizin (R516) ile belirginleşen “difenilmetil-piperazin” izleği, sedatif-antivertijinöz etkinin migren ve vestibüler sistem üzerinde farklı bir denge kurabileceğini gösteriyordu. O hatta, R14950 kodlu yeni bir aday, iki para-flor sübstitüsyonu ile ayrışıyordu: daha lipofilik, daha kalıcı ve merkezi sinir sistemine daha kararlı nüfuz eden bir profil. Laboratuvar günlüklerinde kısaca “florlanmış cinnarizin analoğu” diye anılan bu bileşik, kısa sürede flunarizin adını aldı.

Patent dosyalarında imzası görülen Paul A. J. Janssen’in ekibi, farmakodinamik taramalarda iki şeyin altını çizdi: voltaj bağımlı kalsiyum akımlarının bastırılması ve H1-antagonist katkısıyla vestibüler kazancın düşmesi. Hayvan modellerinde, kardiyak ve serebral dolaşım üzerinde belirgin vazomodülatör etkiler, vestibüler nükleuslarda sinaptik “gürültünün” azalması ve konvülziyon modellerinde eşik artışı, R14950’nin bir “tek hedefli damar ilacı”ndan fazlası olabileceğini düşündürdü. Bu çok-hedefli imza, o dönemde giderek olgunlaşan migren nörobiyolojisiyle iyi bir kavşağa oturuyordu: kortikal yayılan depresyon eşiğinin yükselmesi, trigemino-vasküler iletinin törpülenmesi ve labirenter mikrosirkülasyonun istikrarı.

Klinik kapıların açılması: Avrupa’da lansman ve erken çalışmalar

1970’lerin sonuna doğru Avrupa’da pazara sunulan flunarizin (Sibelium®), klinik ayağa iki kapıdan girdi: migren profilaksisi ve tekrarlayan vertijinöz tablolar. Erken randomize çalışmalar ve işbirliği serileri, atak sıklığı ve vertijinöz şiddette kayda değer azalmalar bildirirken, eşlik eden sedatif etki nedeniyle ilacın gece tek doz kullanımı benimsendi. 1980’lerin başındaki çift-kör çalışmalar, “ayda ≥2–4 atak” eşiğini geçen hastalarda anlamlı bir yanıt olasılığına işaret etti; bununla birlikte, farmakolojik imzanın çok-hedefli doğası, avantajlarla beraber yeni uyarıları da getirdi.

Kuzey Amerika cephesinde, flunarizin bazı ülkelerde klinik araştırmalar ve sınırlı erişimle gündeme gelse de, Amerika Birleşik Devletleri’nde ruhsat almadı. Kanada’da 1980’ler boyunca migren ve vestibüler endikasyonlarda akademik literatür ve uygulama deneyimi oluştu; yıllar içinde jenerik formların da yer aldığı bir pazar yapısı gelişti. Bu coğrafi asimetri, ilacın yarar-risk profilinin sağlık otoritelerince farklı ağırlıklandırılmasının tipik bir örneği olarak anılır.

Uzun yarı ömrün gölgesi: 1990’larda tereddüt ve yeniden dengeleme

Flunarizinin klinik biyografisindeki kırılma, 1990’lara gelindiğinde daha görünür oldu. Lipofilikliği ve yüksek doku bağlanması sayesinde günler-haftalar ölçeğinde uzayan terminal yarı ömrü, bazı hastalarda gecikmeli ve sinsi nörolojik yan etkilere zemin hazırlıyordu. Literatürde birikmeye başlayan olgular ve kohort verileri, özellikle ileri yaşta veya dopaminerjik sistem kırılganlığı olan kişilerde ilaca bağlı parkinsonizm ve diğer ekstrapiramidal bozukluk riskine dikkat çekti. Klinik pratik buna iki yanıt verdi: birincisi, depresyon ve ekstrapiramidal bozukluk öyküsünü net bir kontrendikasyon olarak kabul etmek; ikincisi ise daha düşük başlangıç dozu ve erken izlem stratejileriyle duyarlı hastaları ayırt etmek.

Bu dönem, ilacın “popülerlik eğrisi”nin bazı ülkelerde aşağı yönlü salındığı, ancak özellikle başat hedeflerde (migren profilaksisi, vestibüler vertigo) ölçülü ve seçici kullanımla yerini koruduğu bir yeniden dengeleme süreciydi. Kilo alımı ve somnolans gibi daha sık yan etkiler, yaşam tarzı danışmanlığı ve doz zamanlamasıyla yönetilirken, ekstrapiramidal belirtilerin taranması klinik izlem formunun standart bir satırı haline geldi.

Molekülden ağa: Etki mekanizmasının derinleşmesi

Flunarizinin “vazodilatör” etiketi, 1980’lerin sonunda yerini daha rafine bir çerçeveye bıraktı. Nöronal kalsiyum kanallarının (özellikle T-tipi akımların) inhibisyonu, kalmodulin etkileşimi ve H1-antagonizmin birlikte yarattığı ağ etkisi; kortikal yayılan depresyon eşiğinin yükselmesi, trigemino-vasküler uçlardan nöropeptid salınımının azalması ve vestibüler çekirdeklerde sinaptik kazancın düşmesi gibi çok katmanlı sonuçlar üretiyordu. Klinik olarak “baş ağrısı” ve “baş dönmesi”nin birlikte seyrettiği migren-vestibüler spektrum bozukluklarında, bu ağ-düzeyi etki özellikle anlamlıydı. İlacın tek doz gece kullanımı ve kümülatif etkisinin haftalar içinde belirginleşmesi, hasta eğitiminin ve beklenti yönetiminin önemini artırdı.

Coğrafyalar arası farklı ritimler: Neden bazı yerlerde var, bazılarında yok?

Flunarizinin ruhsat ve kılavuz konumu, ülkeler arasında belirgin farklılıklar gösterdi. Bazı Avrupa ve Asya ülkelerinde migren profilaksisinde “ilk basamaklardan biri” olarak kabul görürken, başka yargı çevrelerinde ya hiç ruhsat almadı ya da sınırlı erişimle yetindi. Bu farklılaşmada üç eksen öne çıktı: yan etki toleransı ve farmakovijilans verilerinin yorumlanması, o ülkenin migren tedavi silsilesindeki alternatiflerin (ör. beta-blokerler, antidepresanlar, antiepileptikler, daha sonra CGRP yolu ajanları) bulunurluğu ve sağlık ekonomisi parametreleri.

Güncel araştırma hattı: Vestibüler migren, karşılaştırmalı etkinlik ve seçilmiş fenotipler

Son beş-on yılda, flunarizinle ilgili araştırma dalgası özellikle vestibüler migren ve migren-vertigo örtüşümü odağında yoğunlaştı. Randomize ve yarı-randomize çalışmalarda, vertijinöz atak sayısı ve şiddetinde istikrarlı düşüşler bildirildi; baş ağrısı metriklerinde ise daha mütevazı kazanımlar görüldü. Sistematik derlemeler flunarizini, kanıta dayalı ilk basamaklar arasında tanımlayan kılavuzlarla uyumlu bir etkililik-tolerabilite dengesi çizdi; yine de advers olay profiline ilişkin uyarılar (somnolans, kilo alımı, depresyon/EPS riski) yinelendi.

Klinik epidemiyoloji cephesinde, ekstrapiramidal toksisite için yaş, temel tremor öyküsü ve muhtemel dopaminerjik kırılganlık göstergeleri dikkat çekti. Bu bulgular, “kimin için uygun?” sorusuna daha kişiselleştirilmiş cevaplar üretmeyi teşvik etti: genç-orta yaş, depresyon/EPS öyküsü olmayan, kilo yönetimi sürdürülebilir hastalarda; belirgin vestibüler komponenti olan migren fenotiplerinde; sedatif gece dozu avantaj doğurabilecek uyku düzeni bozuk bireylerde.

Klinik mikroyönergeler: Günlük pratiğin sessiz kuralları

Poliklinik ritminde, flunarizin reçetesinin yanında çoğu klinisyen şu sessiz kuralları not düşer: başlangıçta 5–10 mg gece, 4–8 haftada yanıt ve yan etki taraması; iyi gidişte 3–6 ay sonra ilacsız aralık veya kademeli azaltma; yan etkide erken kesme ve uzun yarı ömrün “gecikmeli yankı”sını hesaba katma. Depresyon taraması ve ekstrapiramidal semptom kontrol listesi, vizitin vazgeçilmezidir. Eşzamanlı sedatifler ve CYP3A inhibitör/indükleyiciler gözden geçirilir; sürüş ve makine kullanımı için pratik uyarılar tekrarlanır.

Evrimsel bir parantez: Yüksek kazançlı sistemleri kısmak

Vestibüler sistem ile trigemino-vasküler ağın evrimsel görevi, tehlike ve hareket bilgisini milisaniyeler içinde bütünleyip “fazla duyarlı” ama hayatta kalmayı kolaylaştıran bir uyarı düzeni kurmaktır. Modern çevrede bu yüksek kazanç, migren ve vertigo gibi “aşırı uyarılabilirlik” tablolarına evrilebilir. Flunarizin, kalsiyum akımlarını ve sinaptik kazancı düşürerek bu ağların eşiğini yükseltir; atak olasılığını, atak şiddetini ve vestibüler dalgalanmaları azaltır. Bu nedenle ilacın etkisi, yalnızca “damarı genişletmek”ten ibaret değil, sistemin erken uyarı amplifikatörlerini yeniden kalibre etmektir.

Not: Bu anlatı, cümle içi veya cümle sonu atıf işaretleri kullanılmadan kurgulanmış; buna karşılık, araştırma bütünlüğü için ilgili birincil ve ikincil kaynaklar yukarıda, istenen biçimde toplu halde sunulmuştur.

Kaynakça

1. Janssen, P. A. J. (1973). Calcium antagonist compounds including flunarizine. U.S. Patent 3,773,939.
2. Teive, H. A. G., & Munhoz, R. P. (2004). Flunarizine- and cinnarizine-induced parkinsonism. Parkinsonism & Related Disorders, 10(5), 243–246.
3. Jhang, K. M., et al. (2017). Extrapyramidal symptoms after exposure to calcium channel blockers: a nationwide study. European Journal of Clinical Pharmacology, 73(10), 1335–1341.
4. Lin, W., et al. (2019). Flunarizine-induced parkinsonism in migraine. Frontiers in Neurology, 10, 1123.
5. Louis, P. A. (1981). A double-blind placebo-controlled prophylactic study of flunarizine (Sibelium) in migraine. Headache, 21(6), 235–239.
6. Manzoni, G. C., et al. (1985). Flunarizine in common migraine: Italian cooperative trial. Cephalalgia, 5(Suppl 2), 149–153.
7. Stubberud, A., Flaaen, N. M., McCrory, D. C., Pedersen, S. A., & Linde, M. (2019). Flunarizine as prophylaxis for episodic migraine: a systematic review with meta-analysis. Pain, 160(4), 777–787.
8. European Headache Federation (EHF) – Deligianni, C. I., et al. (2023). Critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention — Part 2: flunarizine. The Journal of Headache and Pain, 24, 128.
9. Choi, J. H., et al. (2025). Preventive medical treatment of vestibular migraine. Research in Vestibular Science, 24(1), 1–12.
10. Smyth, D., et al. (2022). Vestibular migraine treatment: a comprehensive practical review. Brain, 145(11), 3741–3762.
11. Trinh, K. V., et al. (2019). Systematic review of episodic migraine prophylaxis. Canadian Journal of Neurological Sciences, 46(2), 142–150.
12. Vaswani, S., et al. (2024). Flunarizine versus propranolol in prophylaxis of pediatric migraine. (Pediatrics, Rohtak, India) (CTRI/2021/12/039008).
13. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Evidence Summary. (2014; revisited). Migraine prophylaxis: flunarizine (ESUOM33). NICE.
14. International Headache Society Global Practice Recommendations. (2024). How long should effective migraine prevention be continued? Cephalalgia.
15. Health Canada Drug Product Database. (various years). Flunarizine/Sibelium – product monograph and DIN entries.