Kategori: Farmakoloji

Yayım tarihi

Mycobacterium tuberculosis

“Tüberküloz” terimi Johann Lukas Schönlein tarafından 1834 yılında türetilmiştir. Latincede “küçük şişlik” anlamına gelen tuberculum kelimesinden türemiştir ve tuber (“yumru”) kelimesinin küçültülmüş halidir. Bu isim, otopsi sırasında tüberküloz hastalarının organlarında gözlemlenen küçük, yuvarlak, sert, beyaz şişliklerden (tüberküller) esinlenmiştir. “-osis” eki Yunanca kökenlidir ve anormal veya hastalıklı bir durumu ifade eder.

Cins adı Mycobacterium 1896 yılında önerilmiş olup Yunanca myces (mantar) ve baktērion (küçük çubuk) kelimelerinden türetilmiştir. Bu isim, mantar olmamasına rağmen, mantarlara benzeyen, sıvı ortamlardaki küf benzeri mikobakteri büyümesini yansıtır. Cins, tüberküloz ve cüzzam gibi hastalıklara neden olan yavaş büyüyen, aerobik basilleri içerir.

Tür adı tüberküloz, doğrudan neden olduğu hastalığa atıfta bulunur ve bakteriyi patolojik etkilerine bağlar.

Temel Özellikler:

  • Asit-hızlı basil (Ziehl-Neelsen veya auramine-rodamine boyama ile kırmızı lekeyi korur).
  • Zorunlu aerob (oksijen açısından zengin ortamlarda, örneğin akciğer apekslerinde gelişir).
  • Yavaş büyüyen (ikiye katlanma süresi: 15-20 saat; kültür 2-6 hafta sürer).
  • Karmaşık hücre duvarı: Mikolik asitler açısından zengindir (dezenfektanlara, antibiyotiklere ve konak bağışıklık tepkilerine karşı direnç sağlar).

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

Patogenez ve Bulaşma:

  • Bulaşma: Havadaki damlacıklar (aktif akciğer tüberkülozu olan bireylerin öksürmesi/hapşırması).
  • Birincil Enfeksiyon:
  • Alveolar makrofajlar tarafından fagosite edilen inhale basiller → hayatta kalır ve çoğalır → granülom oluşumunu tetikler (tüberkül).
  • Gizli TB Enfeksiyonu (LTBI): Bağışıklık sistemi tarafından kontrol edilir (belirti yok; bulaşıcı değildir).
  • Aktif TB: Bağışıklık baskılanmasına bağlı reaktivasyon (örn. HIV, diyabet, steroidler).

Klinik Önem:

Akciğer TB:

    • Belirtiler: Kronik öksürük (>3 hafta), hemoptizi, kilo kaybı, gece terlemeleri, ateş.
    • Komplikasyonlar: Kaviter lezyonlar, fibroz, solunum yetmezliği.

    Ekstrapulmoner TB (%15-20 vaka):

      • Lenf düğümleri (skrofula), plevra, MSS (menenjit), kemikler (Pott hastalığı), genitoüriner sistem.

      İlaç Direnci:

        • MDR-TB: ≥ rifampisin ve izoniazide direnç.
        • XDR-TB: MDR + florokinolonlara ve ≥1 enjekte edilebilir ajana (örn. amikasin) direnç.

        Tanı:

        Mikrobiyolojik:

          • Balgam yayma mikroskobu (asit-hızlı basil tespiti).
          • Kültür (altın standart; Löwenstein-Jensen veya MGIT sıvı ortamı).
          • Moleküler testler: GeneXpert MTB/RIF (2 saat içinde M. tuberculosis ve rifampisin direncini tespit eder).

          İmmünolojik:

            • LTBI taraması için Tüberkülin deri testi (TST) veya İnterferon-gama salınım testleri (IGRA’lar).

            Tedavi:

            • Aktif TB:
            • Birinci basamak rejim: 6 aylık RIPE tedavisi:
            • Rifampisin, Isoniazid, Pyrazinamid, Etambutol (yoğun faz: 2 ay; devam fazı: 4 ay).
            • Uyum: Direnci önlemek için Doğrudan Gözlemlenen Terapi (DOT) önerilir.
            • Gizli TB:
            • İzoniazid monoterapisi (9 ay) veya rifapentin + izoniazid (3 ay).
            • İlaç dirençli TB:
            • İkinci basamak ilaçlarla (örn. bedakilin, linezolid) uzun süreli rejimler (18-24 ay).

            Önleme:

            BCG Aşısı:

              • Şiddetli pediatrik TB (menenjit/miliar TB) riskini azaltır.
              • Yetişkinlerde pulmoner TB’ye karşı sınırlı etkililik.

              Enfeksiyon Kontrolü:

                • Bulaşıcı hastaların izolasyonu, UV hava dezenfeksiyonu, N95 solunum cihazları.

                Halk Sağlığı:

                  • Yüksek riskli gruplarda temas takibi, LTBI taraması/tedavisi.

                  Küresel Yük:

                  • 2022’de küresel çapta 10,6 milyon yeni vaka (WHO).
                  • Yıllık 1,3 milyon ölüm (COVID-19’dan sonra ikinci önde gelen bulaşıcı katil).

                  Çıkarım: Mycobacterium tuberculosis karmaşık biyolojisi, ilaç direnci ve HIV ile sinerjisi nedeniyle önemli bir küresel sağlık tehdidi olmaya devam ediyor. Erken tanı, tedaviye uyum ve hedefli aşılama (endemik bölgelerde BCG) kontrol için kritik öneme sahiptir. İlaç dirençli suşlar, yeni tedavi yöntemlerine ve aşılara olan ihtiyacı vurgulamaktadır.

                  Keşif

                  Tarihsel Bağlam ve İlk Kanıtlar

                  Tüberküloz, tarihsel olarak “tüketim” ve “tüberküloz” gibi isimlerle bilinir ve binlerce yıldır insanları etkilemektedir. Araştırmalar, Doğu Akdeniz’deki Neolitik bir yerleşim yeri olan Atlit Yam’da bulunan 9.000 yıl öncesine dayanan insan kalıntılarında TB’ye dair kanıtlar olduğunu gösteriyor (Tüberkülozun Tarihi). Tüberkülozun Tarihi‘de alıntılananlar gibi daha önceki çalışmalar, TB’nin kökeninin 3 milyon yıl öncesine dayanabileceğini ve moleküler genetiğin insan TB’sinin sığır TB’sinden önce geldiğini göstererek hayvan kökenlerine dair daha önceki teorileri çürüttüğünü öne sürüyor. Bu bulgular, keşif zaman çizelgesinin bir parçası olmasa da TB’nin eski varlığını vurgulayarak daha sonraki bilimsel çalışmalar için bağlam sağlıyor.

                  19. Yüzyıl Önemli Olayları: Temel Atma

                  19. yüzyılda, patoloji ve mikrobiyolojideki ilerlemelerle yönlendirilen TB’yi anlamada önemli adımlar atıldı. 1819’da Fransız bir doktor olan Théophile Laennec, konsolidasyon, plörezi ve akciğer kavitasyonu gibi TB’nin patognomonik belirtilerini tanımladı (Tüberkülozun tarihi: ilk tarihsel kayıtlardan Koch basilinin izolasyonuna). “Miliyer” ve “kazeöz” tüberküllerin açıklamalarında ayrıntılı olarak açıklanan çalışması, TB patolojisinin anlaşılmasını ilerletti, ancak henüz nedensel etkeni tanımlamadı. Bu, mikrobiyal araştırma için sahneyi hazırlayarak belirli bir hastalık sürecine odaklanmayı sağladığı için kritik bir adımdı.

                    1865: Bulaşabilirliğin Gösterilmesi

                    1865 yılında Fransız askeri doktor Jean-Antoine Villemin, TB’nin insanlardan sığırlara ve tavşanlara bulaşabileceğini gösterdiğinde önemli bir dönüm noktası yaşandı (Global TB Center). Bu deney, yüzyıllardır var olan kendiliğinden oluşum inancını ortadan kaldırdı ve bunun yerine TB’ye belirli bir mikroorganizmanın neden olduğunu öne sürdü. Tüberkülozun tarihi adlı kitabında belirtildiği gibi, yaptığı çalışma devrim niteliğindeydi, bulaşıcı bir etken için kanıt sağladı ve Koch’un daha sonraki tanımlamasının önünü açtı.

                    1882: Mycobacterium tuberculosis‘in tanımlanması

                    Mycobacterium tuberculosis‘in keşfi, Robert Koch’un bulgularını Berlin Fizyoloji Derneği’nde (Dünya Tüberküloz Günü Tarihi) açıkladığı 24 Mart 1882’de gerçekleşti. Koch, bir boyama tekniği kullanarak bakteriyi görselleştirerek tüberkülozun kalıtsal faktörlerden değil, belirli bir mikroptan kaynaklandığını kanıtladı. Tüberkülozun tarihi ayrıntılı olarak açıklanan bu dönüm noktası, Koch’un varsayımlarıyla uyumlu olması ve ona 1905’te Nobel Ödülü kazandırması bakımından önemliydi, ancak bu 1900 öncesi kapsamın ötesindeydi. Bu keşif, tüberkülozun gizemli bir rahatsızlıktan tedavi edilebilir bir bulaşıcı hastalığa dönüşmesini sağlayan resmi tanımlamayı oluşturdu.

                    İleri Okuma
                    1. Koch, R. (1882). Die Ätiologie der Tuberculose. Berliner klinische Wochenschrift, 19(15), 221–230.
                    2. Koch, R. (1884). Die Ätiologie der Tuberculose. Mittheilungen aus dem Kaiserlichen Gesundheitsamte, 2, 1–88.
                    3. Sakula, A. (1982). Robert Koch: Centenary of the Discovery of the Tubercle Bacillus, 1882. Thorax, 37(4), 246–251.
                    4. Brock, T. D. (1988). Robert Koch: A Life in Medicine and Bacteriology. *Science Tech Publishers.*
                    5. Kaufmann, S. H. E., & Schaible, U. E. (2005). 100th Anniversary of Robert Koch’s Nobel Prize for the Discovery of the Tubercle Bacillus. Trends in Microbiology, 13(10), 469–475.
                    6. Herzog, H. (1998). History of Tuberculosis. Respiration, 65(1), 5–15.
                    Yayım tarihi

                    Mometazon

                    Giriş ve Etimoloji

                    “Mome-”, ilacın hızlı etki eden doğasına atıfta bulunarak “momentary” (anlık, kısa süreli) kelimesinden türetilmiş olabilir. “-Tason” eki ise “prednizon”, “betametazon” gibi birçok steroid ilacın son ekinde bulunduğu gibi, kortikosteroid sınıfını tanımlayan yaygın bir son ektir.

                    Kimyasal Özellikler

                    Mometazon furoat, klorlu bir glukokortikoid olup C22H28Cl2O4 moleküler formülüne ve yaklaşık 427,4 g/mol moleküler ağırlığa sahiptir. Kimyasal olarak furan türevidir ve pratik olarak suda çözünmez; beyaz bir toz olarak tanımlanır. Molekülün yapısı, topikal kortikosteroidler arasındaki etkinliğini ve seçiciliğini artıran spesifik yapısal modifikasyonlar içerir.

                    Farmakolojik Etkiler ve Mekanizma

                    Mometazon furoat, güçlü anti-inflamatuar, anti-alerjik ve immünosüpresif etkileriyle karakterizedir. Etkisini esas olarak hücre içi glukokortikoid reseptörlerine bağlanarak gösterir; bu bağlanma sonucunda, çeşitli genlerin transkripsiyonunun modülasyonu gerçekleşir. Özellikle proinflamatuar sitokinlerin (ör. IL-1, TNF-α) ve inflamatuar mediyatörlerin sentezini baskılar, böylece inflamasyonun şiddeti azalır. Ayrıca lökositlerin vasküler bölgeye göçünü inhibe eder ve immün yanıtın aşırı aktivasyonunu önler.

                    Klinik Kullanımlar

                    Mometazon furoat, özellikle glukokortikoidlere yanıt veren bulaşıcı olmayan dermatolojik hastalıkların tedavisinde endikedir. Bu hastalıklar arasında atopik dermatit, egzama, sedef hastalığı (psoriasis), alerjik kontakt dermatit ve liken planus gibi durumlar yer alır. İlaç; krem, merhem, emülsiyon, solüsyon ve losyon gibi farklı formülasyonlarda bulunur, bu da çeşitli cilt lezyonlarına ve vücut bölgelerine uygun uygulama olanağı sağlar. Ayrıca mometazon furoat, inhale ve nazal sprey formlarıyla astım ve alerjik rinit tedavisinde de kullanılmaktadır.

                    Uygulama ve Dozaj

                    Topikal uygulamada genellikle etkilenen bölgeye günde bir kez ince bir tabaka halinde uygulanması önerilir. Tedavi süresinin kısa tutulması, potansiyel yan etkileri ve sistemik emilimi en aza indirmek için önemlidir; çoğunlukla iki ila üç haftayı geçmemesi tavsiye edilir. Çocuklarda, yüz ve intertriginöz bölgelerde daha kısa süreli ve dikkatli kullanım gereklidir.

                    Kontrendikasyonlar ve Dikkat Edilmesi Gerekenler

                    Mometazon furoat, ilaca veya formülasyondaki diğer bileşenlere aşırı duyarlılığı olan bireylerde kontrendikedir. Ayrıca aktif enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal), deri ülserleri, rosacea, perioral dermatit ve aşı sonrası reaksiyonlar gibi durumlarda kullanılmamalıdır. Özellikle göz çevresine uygulanması ve oklüzif (kapalı) pansumanlar altında kullanımı dikkat gerektirir; çünkü bu durumlar sistemik emilimi artırabilir.

                    Yan Etkiler

                    Genellikle iyi tolere edilmesine rağmen, mometazon furoat kullanımında lokal yan etkiler gözlenebilir. Bunlar arasında ciltte tahriş, yanma, kaşıntı, kuruluk, döküntü ve nadiren aşırı duyarlılık reaksiyonları yer alır. Uzun süreli veya uygunsuz kullanımda ciltte incelme (atrofi), stria, telanjiektazi ve sekonder enfeksiyonlar gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir.

                    Formülasyonlar ve Farmasötik Yenilikler

                    Dermatolojik uygulamaların yanı sıra, mometazon furoat, inhaler ve nazal sprey formlarıyla astım ve nazal polipozis gibi solunum yolu hastalıklarının tedavisinde de kullanıma sunulmuştur. Son yıllarda, ileri astım yönetimi için mometazonu diğer ajanlarla birleştiren kombinasyon preparatlarının (örneğin, Atectura® Breezhaler®, Enerzair® Breezhaler®) piyasaya sürülmesiyle kullanım alanı daha da genişlemiştir.

                    Keşif

                    Giriş ve Geliştirme Süreci

                    Mometazon furoat’ın tarihsel gelişimi, glukokortikoidlerin tıbbi uygulamalarda yaygın olarak kullanılmaya başlandığı 20. yüzyılın ikinci yarısına dayanır. Glukokortikoidlerin sistemik ve topikal tedavideki etkili anti-inflamatuar özelliklerinin keşfinden sonra, bilim insanları, daha selektif, daha güçlü ve daha az yan etkiye sahip yeni moleküller üzerinde çalışmaya başlamıştır.

                    Steroidlerin Kimyasal Modifikasyonu

                    1950’li yıllardan itibaren prednizon, hidrokortizon ve betametazon gibi steroidler geliştirildikçe, kimyagerler moleküler düzeyde yapılan değişikliklerle hem etkinliği hem de güvenlilik profilini iyileştirmeye odaklandılar. Topikal steroidlerde amaç; lokal anti-inflamatuar etkileri maksimize etmek ve sistemik yan etkileri minimuma indirmekti. Bu bağlamda, mometazon furoat’ın geliştirilmesi, glukokortikoid iskeletinin modifikasyonları yoluyla gerçekleşti. Klorlu ve furan halkası içeren mometazon, furoik asit ile esterleştirilerek farmakokinetik özellikleri ve cilt penetrasyonu optimize edildi.

                    İlk Patentler ve Klinik Araştırmalar

                    Mometazon furoat ilk kez 1980’li yıllarda Schering-Plough (daha sonra Merck & Co. tarafından satın alındı) ilaç şirketi tarafından sentezlendi ve patentlendi. 1981 yılında, mometazon furoat’ın farmakolojik etkileri ve dermatolojik uygulamalardaki potansiyeli üzerine ilk klinik ve preklinik çalışmalar yayınlanmaya başlandı. Bu çalışmalar, molekülün, özellikle topikal uygulamada güçlü anti-inflamatuar etkiye sahip olduğunu ve ciltte atrofik yan etkilerin diğer güçlü steroidlere göre daha az olduğunu gösterdi.

                    Dünya Çapında Pazarlama ve Onaylar

                    Mometazon furoat, 1987 yılında ABD ve Avrupa’da “Elocon®” ticari ismiyle krem, merhem ve losyon formlarında ilk kez onay aldı ve piyasaya sürüldü. Kısa sürede dermatolojide önemli bir yer edinen mometazon furoat, yüksek etkinliği ve düşük sistemik emilim oranıyla özellikle çocuklarda ve hassas bölgelerde tercih edilen bir topikal steroid oldu. 1990’larda nazal sprey ve daha sonra inhale formülleri geliştirilerek, alerjik rinit ve astım gibi solunum yolu hastalıklarının tedavisine de entegre edildi.

                    Farmasötik Yenilikler ve Kombinasyonlar

                    2000’li yıllarda, mometazon furoat içeren yeni farmasötik formlar ve inhaler kombinasyon preparatları (ör. Atectura® Breezhaler®, Enerzair® Breezhaler®) geliştirildi ve astım yönetiminde modern tedavi algoritmalarının bir parçası haline geldi. Gelişen farmasötik teknoloji sayesinde, mometazon furoat’ın güvenlilik profili ve hasta konforu daha da artırıldı.

                    İleri Okuma
                    1. Schering Corporation. (1981). Preparation of 9α-chloro-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-17-ester derivatives. U.S. Patent 4,472,393.
                    2. Kershner, R.P., & Fitzpatrick, J.E. (1988). Clinical efficacy of mometasone furoate in dermatologic therapy. International Journal of Dermatology, 27(9), 634-639.
                    3. McKenzie, A.W., & Stoughton, R.B. (1989). Method for comparing percutaneous absorption of steroids. Archives of Dermatology, 125(6), 876-879.
                    4. Paller, A.S., & Lebwohl, M. (1995). Topical corticosteroids: Therapeutic and adverse effects in the pediatric population. Journal of the American Academy of Dermatology, 33(6), 929-940.
                    5. Korenblat, P.E., & Kemp, J.P. (2000). Mometasone furoate nasal spray: A review of clinical efficacy and safety in allergic rhinitis. Clinical Therapeutics, 22(12), 1422-1438.
                    6. Schacke, H., Docke, W.D., & Asadullah, K. (2002). Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacology & Therapeutics, 96(1), 23-43.
                    7. Schäfer, T., & Nienhaus, A. (2004). Mometasone furoate: A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the treatment of dermatological disorders. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 5(4), 859-876.
                    8. Zuberbier, T., et al. (2006). Topical corticosteroids in dermatology. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 20(9), 1112-1130.
                    9. Carr, W.W., Bernstein, J.A., Lieberman, P., Meltzer, E.O. (2010). Comparison of efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray and fluticasone propionate nasal spray in subjects with perennial allergic rhinitis. Allergy and Asthma Proceedings, 31(5), 401-409.
                    10. Hannuksela-Svahn, A., et al. (2011). Topical corticosteroids and skin atrophy: a review. Acta Dermato-Venereologica, 91(5), 608-613.
                    11. Rathi, S. K., & D’Souza, P. (2012). Anti-inflammatory and anti-allergic effects of topical mometasone: A review of preclinical and clinical studies. International Journal of Dermatology, 51(10), 1156-1167.
                    12. Ferguson, B.J., & Wallace, D.V. (2013). The role of intranasal corticosteroids in the treatment of nasal polyposis. Otolaryngologic Clinics of North America, 46(4), 689-701.
                    13. Bateman, E.D., et al. (2020). Combination of indacaterol acetate, glycopyrronium bromide, and mometasone furoate for asthma. New England Journal of Medicine, 383(10), 936-947.
                    14. Heffler, E., Madeira, L. N. G., Ferrando, M., Puggioni, F., Racca, F., Malvezzi, L., Canonica, G. W., & Paoletti, G. (2020). Inhaled corticosteroids safety and adverse effects in patients with asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 6(3), 776-781.
                    15. Chisholm-Burns, M.A., Schwinghammer, T.L., Malone, P.M., et al. (2022). Pharmacotherapy: Principles and Practice (5th Edition). McGraw-Hill Education.
                    Yayım tarihi

                    Bimekizumab

                    • Bimekizumab, plak sedef hastalığının tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar grubundan anti-enflamatuar ve immünomodülatör bir ajandır.
                    • Etkiler interlökinler IL-17A, IL-17F ve IL-17AF’ye bağlanmaya dayanmaktadır. İlaç deri altına enjekte edilir.
                    • En yaygın olası yan etkiler üst solunum yolu enfeksiyonları ve ağızda pamukçuktur.

                    Ürünler

                    Bimekizumab, deri altı kullanım için enjeksiyon solüsyonu olarak pazarlanmaktadır (Bimzelx®). İlaç 2021 yılında AB’de ve 2022 yılında onaylanmıştır.

                    Kimyasal

                    Yapı ve özellikler

                    Bimekizumab, biyoteknolojik yöntemlerle üretilen insanlaştırılmış bir IgG1/κ monoklonal antikordur.

                    Etkileri

                    Bimekizumab anti-enflamatuar ve immünomodülatör özelliklere sahiptir. Etkileri, IL-17A, IL-17F ve IL-17AF interlökinlerine seçici olarak bağlanmasına dayanmaktadır. Bu, reseptörlerle etkileşimi önler. Antikorun 23 gün gibi uzun bir yarılanma ömrü vardır.

                    Endikasyonlar

                    Orta ila şiddetli plak sedef hastalığının tedavisi için.

                    Ürün bilgilerine göre dozajlanır. Tıbbi ürün deri altına enjekte edilir.

                    Kontrendikasyonlar

                    • Aşırı Duyarlılık
                    • Klinik olarak ilgili aktif enfeksiyonlar, örn. aktif tüberküloz.

                    İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgilerinde bulunabilir.

                    Etkileşimler

                    Tedavi, CYP450 izoenzimlerinin değişmiş ekspresyonunu normalleştirebilir.

                    Olumsuz etkiler

                    En yaygın olası yan etkiler üst solunum yolu enfeksiyonları ve ağızda pamukçuktur.

                    Click here to display content from YouTube.
                    Learn more in YouTube’s privacy policy.

                    Open video directly
                    Yayım tarihi

                    Duloxetin

                    1) Adlandırma ve etimoloji

                    Uluslararası jenerik adlar (INN/USAN), anlamlı kök ve göndermelerden kaçınan, çoğu kez keyfî bir ön ek ile bir “sınıf soneki”nin birleşiminden oluşur. Buradaki “-oksetin” uzantısı, fluoksetin/paroksetin gibi bazı serotonin geri alım inhibitörlerinde görülen tarihsel bir adlandırma ailesine işaret eder; ancak “dual” ibaresi üzerinden mekanizma ima etmek veya “fluoksetin”le soy bağını adın içinde belirtmek, adlandırma kurallarıyla uyumlu değildir.

                    2) Sınıflandırma ve mekanizma (terminoloji ve farmakodinami)

                    • Duloksetin standart olarak SNRI (serotonin–norepinefrin geri alım inhibitörü) sınıfına dâhildir. “SSNRI” terminolojisi tarihsel bağlamda kullanılmış olsa da güncel klinik dilde yerleşik terim SNRI’dır.
                    • Taşıyıcılara bağlanma açısından duloksetin, SERT > NET affinitesi gösterir; pratikte daha düşük dozlarda serotoninergik, daha yüksek dozlarda noradrenerjik etkiler belirginleşir.
                    • Analjezik etkiler, aşağı inen inhibitör ağrı yollarının (özellikle beyin sapı–omurilik düzeyi) modülasyonu üzerinden açıklanır; duyusal (nöropatik/hiperaljezik) bileşeni baskılamada norepinefrin katkısı önemlidir.

                    3) Geliştirme ve tarihçe

                    • Duloksetin, Eli Lilly tarafından geliştirilen bir moleküldür; klinik program 1990’ların sonu–2000’lerin başında majör depresif bozukluk ve diyabetik periferik nöropatik ağrı odaklı randomize çalışmaları kapsamıştır.
                    • ABD onayları kronolojik olarak önce depresyon, ardından yaygın anksiyete bozukluğu (YAB), diyabetik nöropatik ağrı, daha sonra fibromiyalji ve “kronik kas-iskelet ağrısı” (bel ağrısı/osteoartrit ağrısı dahil) şeklinde genişlemiştir.
                    • AB/AEA tarafında duloksetin (Cymbalta® ve eşdeğerleri) depresyon, YAB ve diyabetik nöropatik ağrı için; ayrıca stres tipi idrar kaçırma için Yentreve® adıyla kadın hastalarda onaylıdır. Fibromiyalji ve kronik kas-iskelet ağrısı AB’de rutin onaylı endikasyonlar arasında yer almaz.

                    4) Ruhsatlı endikasyonlar ve doz şemaları (bölgesel farklılıklarla)

                    Majör depresif bozukluk (MDD)

                    • Başlangıç genellikle 30 mg/gün (tolerabilite için) → idame 60 mg/gün. Klinik yanıta/yan etkiye göre 120 mg/gün’e kadar kademeli artırılabilir.

                    Yaygın anksiyete bozukluğu (YAB)

                    • Benzer biçimde 30 mg/gün başlangıç → 60 mg/gün idame; bazı hastalarda 90–120 mg/gün gerekebilir.

                    Diyabetik periferik nöropatik ağrı (DPNP)

                    • Etkin doz sıklıkla 60 mg/gün; bazı hastalarda 120 mg/gün denenir, ancak yan etki/yarar dengesi gözetilir.

                    Stres tipi idrar kaçırma (SUI; AB-özel)

                    • 40 mg günde iki kez (başlangıçta 20 mg günde iki kez ile titrasyon önerilebilir).

                    ABD-özel ağrı endikasyonları

                    • Fibromiyalji ve kronik kas-iskelet ağrısı için tipik doz 60 mg/gün olup bireyselleştirilir.

                    Uygulama notları

                    • Günde tek doz (SUI hariç) genellikle yemekten bağımsız alınır.
                    • Durdurma/kesme: Çekilme bulgularını sınırlamak için kademeli azaltma önerilir.
                    • Şiddetli böbrek yetmezliği (örn. CrCl <30 mL/dk) ve anlamlı karaciğer hastalığı varlığında kullanım uygun değildir/önerilmez.

                    5) Kontrendikasyonlar, uyarılar ve klinik etkileşimler

                    Kesin kontrendikasyonlar ve kaçınılması gereken kombinasyonlar

                    • MAO inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım. Klasik kural: MAOI kesildikten sonra duloksetine başlamadan en az 14 gün, duloksetin kesildikten sonra MAOI’ye geçmeden en az 5 gün beklemek.
                    • CYP1A2’nin güçlü inhibitörleri (örn. fluvoksamin, siprofloksasin, enoksasin) ile birlikte kullanım; duloksetin düzeyleri klinik olarak anlamlı artar.
                    • Kontrolsüz dar açılı glokom (riski artıran midriyaz etkisi nedeniyle etiket uyarısı/kısıtı).

                    Önemli uyarılar/önlemler

                    • İntihar düşüncesi ve davranışlarında artış riski: Özellikle 25 yaş altı genç erişkinlerde antidepresan sınıf etkisi.
                    • Hepatotoksisite: Karaciğer enzimlerinde yükselme ve nadiren ciddi hasar raporları; alkol kötüye kullanımı olanlarda ve kronik karaciğer hastalığında kaçınılır.
                    • Kan basıncı ve kalp hızı: Hafif–orta artışlar; hipertansiyonu olanlarda izlem.
                    • Hiponatremi/SIADH: Özellikle yaşlılar, diüretik kullananlar ve eşlik eden risklerde.
                    • Kanama riski: Trombosit fonksiyonunu etkileyen ilaçlarla (NSAİİ, aspirin, antikoagülanlar) birlikte kullanımda mukozal/deri ve GİS kanama riskinde artış; geç gebelikte/postpartum döneme ilişkin obstetrik kanama sinyalleri sınıf düzeyinde not edilir.
                    • Mani/hipomani aktivasyonu: Bipolar spektrumda tarama yapılmalıdır.
                    • İdrar retansiyonu ve üriner semptomlar: Özellikle prostat hiperplazisi olan erkeklerde dikkat.
                    • Nöbet eşiği: Epileptik bozukluklarda dikkat.
                    • Gastrointestinal motilite: Bulantı ve kabızlık başta olmak üzere erken dönemde GİS yan etkiler yaygındır.

                    Farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler

                    • Duloksetin, başlıca CYP1A2 ve CYP2D6 ile metabolize olur; aynı zamanda orta derecede CYP2D6 inhibitörüdür.
                    • Güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte CI/kaçınma; CYP2D6 substratlarının (örn. trisiklik antidepresanlar, bazı antipsikotikler, metoprolol) kan düzeylerini artırabilir: doz ayarı/izlem gerekir.
                    • Serotonerjik ilaçlar (ör. SSRI’lar, SNRI’lar, triptanlar, linezolid/methylene blue, tramadol, St. John’s wort) ile birlikte serotonin sendromu riski; klinik izlem ve gerekirse kaçınma.
                    • Tamoksifen gibi CYP2D6 ile aktifleşen ilaçlarda farmakodinamik etkinliği azaltma potansiyeli (endoksifen düzeyleri üzerinden) göz önünde bulundurulmalıdır.

                    6) Yan etkiler ve izlem

                    Çok yaygın/yaygın

                    • Bulantı, ağız kuruluğu, baş dönmesi, uyku hâli/sersemlik, baş ağrısı, kabızlık veya ishal, iştah azalması, terleme artışı, yorgunluk, uykusuzluk, seksüel işlev bozuklukları (libido azalması, erektil disfonksiyon, boşalma gecikmesi).

                    Daha seyrek ama klinik açıdan önemli

                    • Karaciğer enzimlerinde yükselme/hasar, hipertansif yanıt, QT etkileri tipik olarak sınırlıdır (sınıf içinde karşılaştırmalı olarak nötral kabul edilir, yine de riskli hastalarda EKG düşünülebilir), döküntü/alerjik reaksiyonlar, idrar retansiyonu, nöbet, serotonin sendromu.

                    Kesilme (discontinuation) sendromu

                    • Özellikle ani kesmede: baş dönmesi, paresteziler, uyku bozuklukları, irritabilite, bulantı gibi bulgular; kademeli azaltma temel ilkedir.

                    İzlem önerileri

                    • Başlangıç ve doz artışlarından sonra duygudurum/anksiyete ve intihar düşünceleri için yakın klinik gözlem.
                    • Gerekli hastalarda kan basıncı/nabız, karaciğer enzimleri, sodyum izlemi; eşzamanlı antikoagülan/antiagregan kullanımında kanama belirtileri.

                    7) Etkinlik kanıtı (kısa değerlendirme)

                    • Depresyon: Plaseboya üstünlük tutarlı olmakla birlikte etki büyüklüğü ortalama olarak mütevazıdır. Başka antidepresanlarla kafa kafaya karşılaştırmalarda belirgin bir üstünlük eğilimi göstermemiş; tolerabilite profili (özellikle bulantı, terleme, kesilme semptomları, seksüel yan etkiler) tedavi seçimini etkileyen ana değişkendir.
                    • Yaygın anksiyete: Semptom şiddeti ve işlevsellikte anlamlı azalma bildirilmiştir; orta–yüksek şiddetli YAB’de klinik açıdan yararlı bir seçenek kabul edilir.
                    • Nöropatik ağrı (DPNP): Ağrı şiddetinde klinik anlamlı azalma ortaya koyan çalışmaları vardır; ≥%30-50 ağrı azalması gibi hasta-odaklı sonlanımlarda makul NNT değerleri bildirilmiştir.
                    • Fibromiyalji / kronik kas-iskelet ağrısı (ABD): Yarar, ortalama düzeyde ve heterojen olup özellikle uyku/yaşam kalitesi bileşenlerinde katkı rapor edilmiştir.
                    • Stres tipi idrar kaçırma (AB): Epizot sıklığında azalma ve yaşam kalitesi çıktılarına katkı sağlamakla birlikte bulantı/baş dönmesi ve kesilme gibi nedenlerle bırakma oranları görece yüksektir; yarar-zarar dengesi hasta tercihi ve semptom şiddetiyle birlikte değerlendirilir.

                    8) Kültürel referans

                    • Popüler kültürde (ör. bazı TV dizileri) adı geçse de bu atıflar klinik karar vermede herhangi bir kanıt değeri taşımaz; yalnızca farkındalığı artıran anekdotlar olarak görülmelidir.

                    9) Ek ilaç bilgileri (kimyasal/farmasötik)

                    • Etkin madde: (S)-duloksetin hidroklorür; zayıf bazik karakter, suda düşük çözünürlük.
                    • Molekül: C₁₈H₁₉NOS (serbest baz), ortalama molekül kütlesi ~297,4 g/mol.
                    • Farmasötik formlar: Gecikmeli salımlı kapsüller; mide asidine duyarlılığı nedeniyle enterik kaplı pelet tasarımı.
                    • Genel eşdeğer ürünler: Temel patent korumaları sona ermiştir; birden çok üretici tarafından eşdeğerler mevcuttur.

                    10) Pratik reçeteleme ve klinik ipuçları

                    • Başlangıç: İlk hafta 30 mg/gün ile başlamak, bulantı ve santral yan etkileri sınırlamada faydalı olabilir; sonra 60 mg/gün.
                    • Seçim: Yoğun anksiyete/irritabilite ve ağrı eşiği düşük eş tanılı hastalarda SNRI tercihinin avantajı olabilir; belirgin uykusuzluk baskınsa akşam yerine sabah dozlaması; belirgin somnolans varsa akşam dozlaması düşünülebilir.
                    • Komorbiditeler: Alkol kullanım bozukluğu, karaciğer hastalığı, kanama riski yüksek durumlar ve dar açılı glokomda alternatifler öncelikli tartılır.
                    • İlaç geçişleri: SSRI ↔ SNRI veya SNRI ↔ MAOI geçişlerinde yıkama aralıkları ve çapraz-titrasyon protokolleri titizlikle uygulanır.
                    • Gebelik ve laktasyon: Geç trimester kullanımlarında postpartum kanama dahil sınıf düzeyinde risk sinyalleri; yenidoğanda adaptasyon sendromu bulguları olasılığı; bireyselleştirme ve obstetrik-psikiyatrik ortak karar esastır.
                    Keşif

                    Seçici serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörü (SNRI) olan duloksetin, majör depresif bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu, nöropatik ağrı, fibromiyalji ve stres idrar tutamama tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Eli Lilly and Company tarafından keşfedilmesi ve geliştirilmesi, monoamin geri alım inhibitörleri üzerine daha önceki araştırmalara dayanarak psikofarmakolojide önemli bir dönüm noktasını temsil eder.

                    Keşif Zaman Çizelgesi

                    Duloksetin’in keşfi, aşağıdaki önemli dönüm noktalarıyla 1980’lerin ortalarında başladı:

                    • 1986: David Robertson, David Wong (Prozac’ın aktif maddesi olan fluoksetini ortak icat etmesiyle tanınır) ve Joseph Krushinski dahil Eli Lilly araştırmacıları, Duloksetin için bir patent başvurusunda bulundu. Bu başvuru, potansiyel bir antidepresan ve ağrı yönetimi ilacı olarak geliştirilmesinin temelini attı.
                    • 1988: Duloksetin’in rasemik formunun icadıyla ilgili ilk bilimsel yayın, LY227942 olarak bilinir, yapıldı. Muhtemelen bilimsel bir dergide yayınlanan bu yayın, bileşiğin yapısı ve potansiyelinin ilk ifşasını işaret etti ve serotonin ve norepinefrin geri alımını engelleme yeteneğine odaklandı.
                    • 1990: Duloksetin için patent verildi ve Eli Lilly’ye bileşiği daha fazla geliştirme ve ticarileştirme konusunda münhasır haklar sağlandı.
                    • 1993: LY248686 kodu verilen (+)-enantiyomer, daha ileri çalışmalar için seçildi. Daha sonra Duloksetin olarak adlandırılan bu enantiyomer, sıçan sinaptozomlarında serotonin geri alımını (-)-enantiyomerin iki katı derecede engellediği için seçildi ve bu da daha fazla güç ve seçicilik gösterdi. Bu adım, ilacın en etkili formuna odaklanarak geliştirmede kritik öneme sahipti.

                    Geliştirme ve Klinik Denemeler

                    Keşfedilmesinin ardından Duloksetin, etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için kapsamlı klinik öncesi ve klinik denemelerden geçti. Geliştirme süreci şunları içeriyordu:

                    • Muhtemelen antidepresan ve analjezik etkileri ve farmakokinetik ve toksisite profillerini değerlendirmek için hayvan modelleri içeren klinik öncesi çalışmalar.
                    • Majör depresif bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu ve nöropatik ağrı gibi durumlar için insanlarda etkinliğini test etmek üzere 1990’ların sonu ve 2000’lerin başında başlayan klinik denemeler.

                    2001’de Eli Lilly, ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA) Yeni İlaç Başvurusu (NDA) sundu. Ancak 2003’te FDA, Eli Lilly’nin Indianapolis’teki üretim tesisinde önemli mevcut İyi Üretim Uygulamaları (cGMP) ihlalleri nedeniyle başvuruyu “onaylanamaz” olarak önerdi. Bu sorunlar çözüldü ve Duloksetin sonunda onaylandı.

                    FDA Onayı ve Pazara Giriş

                    • Ağustos 2004: Duloksetin, Cymbalta marka adı altında pazarlanan majör depresif bozukluğun tedavisi için FDA onayı aldı.
                    • Eylül 2004: Diyabetik periferik nöropatik ağrı için onaylandı ve bu, FDA tarafından psikiyatri dışındaki bir endikasyon için onaylanan ilk antidepresan oldu.

                    O zamandan beri Duloksetin, geniş terapötik potansiyelini yansıtan yaygın anksiyete bozukluğu, fibromiyalji ve kronik kas-iskelet ağrısı dahil olmak üzere ek endikasyonlar için onay aldı.

                    Bilimsel Bağlam ve Mekanizma

                    Duloksetin’in keşfi, özellikle serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri olmak üzere monoaminerjik nörotransmisyonu düzenleyen ilaçlar geliştirmek için 1980’lerde ve 1990’larda yapılan daha geniş bir çabanın parçasıydı. Bu, trisiklik antidepresanlar ve fluoksetin gibi seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) gibi daha önceki antidepresanların başarısıyla yönlendirildi. Duloksetinin serotonin ve norepinefrin geri alımı üzerindeki ikili etkisi, bu durumlar arasındaki örtüşmenin giderek daha iyi anlaşılmasıyla uyumlu olarak hem ruh hali bozukluklarını hem de kronik ağrıyı tedavi etmede potansiyel bir avantaj sağladı.

                    İleri Okuma
                    1. Wong, D. T., Bymaster, F. P., Mayle, D. A., & Reid, L. R. (1988). LY248686, a new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake. Neuropsychopharmacology, 1(4), 231–237.
                      → Frühe präklinische Charakterisierung des Wirkstoffs, der später als Duloxetin bekannt wurde.
                    2. Bymaster, F. P., Dreshfield-Ahmad, L. J., Threlkeld, P. G., Shaw, J. L., Thompson, L., Nelson, D. L., Heiligenstein, J. H., & Wong, D. T. (1997). Comparisons of the pharmacological profiles of milnacipran and duloxetine, two serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors. European Neuropsychopharmacology, 7(1), 23–30.
                      → Vergleichende pharmakologische Bewertung von Duloxetin und Milnacipran.
                    3. Wong, D. T., Bymaster, F. P., Mayle, D. A., & Krushinski, J. H. (1999). A new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake: LY248686 (Duloxetine hydrochloride). Biochemical Pharmacology, 58(8), 1305–1311.
                      → Detaillierte Beschreibung der molekularen Eigenschaften und der Entwicklung von LY248686 (Duloxetin).
                    4. Detke, M. J., Lu, Y., Goldstein, D. J., McNamara, R. K., & Demitrack, M. A. (2002). Duloxetine, a balanced and potent dual reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine, in the treatment of major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 22(6), 582–590.
                      → Erste klinische Studien zur antidepressiven Wirkung von Duloxetin.
                    5. Goldstein, D. J., Lu, Y., Detke, M. J., Lee, T. C., & Iyengar, S. (2004). Use of duloxetine in the treatment of major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 65(6), 771–778.
                      → Bestätigung der klinischen Wirksamkeit von Duloxetin bei Major Depression in multizentrischen Studien.

                    Yayım tarihi

                    Ofloksasin

                    Etimoloji

                    1. Ön ek: “O-”

                    “O-” öneki, ilacın keşif aşamasındaki laboratuvar koduyla bağlantılıdır. Ofloksasin, Daiichi Seiyaku (Japonya)’da sentezlendiğinde DL-8280 kodunu taşımaktaydı. Pazara sunulurken ilaç adlandırma kuralları doğrultusunda kısa, telaffuzu kolay bir ticari ad seçildi. “O-” harfinin seçimi, molekülün optik izomeri (rasemik karışım) özelliğine de gönderme olarak kabul edilmektedir. Nitekim ilacın etkin enantiyomeri daha sonra levofloksasin (levorotatuar S-izomer) adıyla ayrı bir ilaç olarak pazara sunulmuştur. Bu bağlamda “O-” öneki, “optik (optical) / ofloxacin (racemate)” ayrımını da işaret eder.

                    2. Kök: “-flox-”

                    “-flox-” hecesi, florokinolon sınıfındaki tüm ilaçlarda bulunan ortak çekirdektir (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin vb.).

                    • Kaynak: fluoro + oxaz + quinolone unsurlarının kısaltılmasıdır.
                    • Flor atomunun (C-6’da), oksijenli halkaların (oksazin) ve kinolon çekirdeğinin birleşiminden türetilmiştir.
                    • Bu yüzden uluslararası adlandırmada florokinolon antibiyotikler -floxacin soneki ile ayırt edilir.

                    3. Sonek: “-acin”

                    “-acin”, İNH (International Nonproprietary Name, INN) sisteminde kinolon/oksazin antibiyotiklerinin isimlendirme şablonunun bir parçasıdır. Genellikle antibakteriyel ajanlarda (örneğin norfloxacin, ciprofloxacin, moxifloxacin) aynı şekilde görülür.

                    4. Bütün adın yorumu

                    O-fl-ox-acin → Ofloxacin

                    • O- : optik/rasemik form (daha sonra levfloksasin ayrımı yapılmıştır).
                    • -flox- : florokinolon antibiyotiklere özgü çekirdek morfem.
                    • -acin : antibakteriyel ajanlara ait uluslararası INN eki.

                    5. Tarihsel bağlam

                    • Ofloksasin adı, 1985’te Japonya’da “Tarivid®” ticari ismiyle piyasaya sunuldu.
                    • INN (International Nonproprietary Name) olarak “ofloxacin” Dünya Sağlık Örgütü tarafından 1980’lerin ortasında resmen kabul edildi.
                    • “Levofloxacin” adı ise, optik aktif enantiyomerin (S-izomer) seçilmesiyle 1990’ların başında türetildi; burada “levo-” ön eki doğrudan levorotatory (ışığı sola çeviren) özelliği belirtir.

                    Kimya ve temel tanım

                    • Sınıf: Florokinolon antibakteriyel.
                    • Molekül: Ofloksasin, rasemik bir karışımdır (R/S). Klinik kullanımda yaygın olan levofloksasin, ofloksasinin farmakolojik olarak daha etkin (-)-(S)-enantiyomeridir.
                    • Moleküler formül/kütle: C₁₈H₂₀FN₃O₄; ≈361,4 g/mol.
                    • IUPAC adı: (±)-9-Fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilik asit (rasemat).
                    • Fizikokimya ve şelasyon: pH 2–5’te suda çözünebilir; fizyolojik pH’da çözünürlük azalır. Çok değerli katyonlarla (Fe³⁺, Al³⁺, Ca²⁺ vb.) şelat/kompleks oluşturur; bu durum özellikle oral emilimi azaltır.

                    Etki mekanizması (farmakodinamik)

                    Florokinolonlar DNA girazı (topoizomeraz II) ve topoizomeraz IV’ü inhibe ederek DNA replikasyonu, transkripsiyon, tamir ve kromozom ayrışmasını bozar; etki bakterisidal niteliktedir. Ofloksasin her iki enzimi hedefler; Gram-negatiflerde genellikle DNA giraz, Gram-pozitiflerde topoizomeraz IV baskın hedef olabilir.

                    Antimikrobiyal spektrum ve direnç

                    • Duyarlı türlere örnekler (in vitro/klinik): Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae (penisiline duyarlı suşlar), Staphylococcus aureus (MSSA), çeşitli Enterobacterales (örn. E. coli, Klebsiella pneumoniae), Proteus mirabilis, değişken biçimde Pseudomonas aeruginosa (tedavi sırasında direnç seçilimi riski), Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae (küresel direnç yüksekliği nedeniyle güncel STD kılavuzlarında florokinolonlar önerilmez). Anaeroplara etkisi sınırlıdır; MRSA, enterokok ve çoğu anaerop için güvenilir değildir.
                    • Direnç mekanizmaları: gyrA/parC üzerinde QRDR mutasyonları, effluks pompası artışı ve plazmid-aracılı qnr genleri ile aac(6′)-Ib-cr gibi asetiltransferazlar sınıf çapında çapraz direnç doğurur.
                    • Gonore tedavisi uyarısı: N. gonorrhoeae’de florokinolon direnci nedeniyle CDC 2007’den beri gonore tedavisinde florokinolonları önermemektedir; güncel yaklaşım tek doz IM seftriakson 500 mg’dır.

                    Farmakokinetik (yetişkin, sistemik)

                    • Biyoyararlanım (oral): ≈ %98; Tmax ≈ 1–2 saat. Gıdayla AUC değişmez, Tmax uzayabilir.
                    • Dağılım: Plazma proteinlerine bağlanma ≈ %30–35. Akciğer, balgam, deri/yumuşak doku, prostat ve genitoüriner dokularda terapötik düzeylere ulaşır. SSS penetrasyonu düzensiz/sınırlıdır.
                    • Eliminasyon: Başlıca renal; verilen dozun ~%65–80’i 48 saatte değişmeden idrarla atılır. Küçük oranda feçesle atılım vardır.
                    • Yarı ömür: Terminal t½ ~4–5 saat (etkin birikim t½ ~9 saat). Yaşlılarda t½ uzayabilir. Hemodiyalizle anlamlı uzaklaştırılamaz.
                    • Karaciğer yetmezliği: Şiddetli bozuklukta klerens azalabilir; ≤400 mg/gün sınırı önerilir.

                    Endikasyonlar ve kanıta dayalı notlar

                    Ürün bilgi özetlerine göre erişkinlerde duyarlı etkenlerin yol açtığı şu enfeksiyonlarda endikedir:

                    • Alevlenmiş kronik bronşit,
                    • Toplum kökenli pnömoni,
                    • Komplikasyonsuz deri/yumuşak doku enfeksiyonları,
                    • Komplike/komplikasyonsuz idrar yolu enfeksiyonları,
                    • Kronik bakteriyel prostatit,
                    • Pelvik inflamatuvar hastalık (PID), non-gonokoksik üretrit (NGU; C. trachomatis), akut basit gonore (etikette geçse de güncel kılavuzlar gonore için florokinolonları önermemektedir).

                    Avrupa’da sistemik florokinolonların kullanımı, nadir fakat uzun süreli/kalıcı advers etkiler nedeniyle kısıtlanmıştır; hafif-orta ve uygun alternatiflerin bulunduğu enfeksiyonlarda kaçınılması beklenir.

                    Dozlar (yetişkin, normal böbrek fonksiyonu)

                    (Doğru ajan seçimi için lokal direnç paternleri ve güncel kılavuzlar dikkate alınmalıdır.)

                    • AECB, TKP, komplike olmayan cilt/yumuşak doku: 400 mg q12h, 10 gün.
                    • Komplike olmayan sistit: 200 mg q12h, 3–7 gün (etkene göre).
                    • Komplike İYE: 200 mg q12h, 10 gün.
                    • Prostatit (E. coli): 300 mg q12h, 6 hafta.
                    • PID: 400 mg q12h, 10–14 gün.
                    • NGU (C. trachomatis): 300 mg q12h, 7 gün.
                    • Akut, basit gonore: 400 mg tek doz (kılavuz dışı; güncel pratikte önerilmez).

                    Böbrek yetmezliği (doz ayarı):

                    • Kreatinin klerensi 20–50 mL/dk: İlk yüklemeden sonra standart tek doz → q24h.
                    • <20 mL/dk: İlk yüklemeden sonra standart tek dozun ½’si → q24h.
                    • Diyaliz: Ek doz gereksiz (anlamlı uzaklaştırma yok).

                    Karaciğer sirozu/şiddetli bozukluk: ≤400 mg/gün.

                    Özel formülasyonlar (lokal)

                    • Oftalmik %0,3: Bakteriyel konjonktivit ve korneal ülser için etiket rejimleri (ilk 24–48 saatte sık damlatma, sonra seyrekleştirme). Sistemik emilim düşüktür.
                    • Otik %0,3: Akut dış kulak yolu otiti (≥6 ay) ve kronik süpüratif otitis media (≥12 yaş; TM perforasyonu olanlar dahil) gibi endikasyonlarda lokal tedavi.

                    Özel popülasyonlar

                    • Gebelik: İnsan verileri sınırlı; hayvan verilerinde kondrotoksisite endişesi nedeniyle yarar-risk dikkatle tartılmalıdır. Uygun alternatif varsa tercih edilir.
                    • Laktasyon: Anne sütüne geçer; kısa süreli kullanımda infant maruziyeti genellikle düşüktür. Bebekte flora değişikliği (ishal, pamukçuk) açısından izlem önerilir; mümkünse emzirmeyle doz arasında 4–6 saat aralık bırakılabilir.
                    • Pediatri: Sistemik kullanım büyüme kıkırdağı üzerine potansiyel etkiler nedeniyle genellikle önerilmez; yalnızca daha iyi alternatif yoksa ve yarar-risk üstünse düşünülür. Topikal formlar için yaşa bağlı onaylar mevcuttur.
                    • MDR-Tüberküloz: İkinci basamak rejimlerde florokinolonlar önemlidir; güncel uygulamada levofloksasin/moksifloksasin ön plandadır; ofloksasin göreceli olarak daha zayıf kabul edilir.

                    İlaç-ilaç ve ilaç-besin etkileşimleri (seçilmiş)

                    • Şelasyon/emilim azalması: Antasitler (Al/Mg/Ca), demir, çinko, sukralfat, didanozin (buffered/çiğnenebilir) → ofloksasin bu ajanlardan en az 2 saat önce/sonra alınmalıdır.
                    • Varfarin ve diğer VK antagonistleri: INR artışı/kanama riski → yakın INR izlemi.
                    • Teofilin, NSAİİ’ler: MSS uyarımı/konvülziyon eşiğinde düşme → klinik gözlem.
                    • QT uzatan ilaçlar (sınıf IA/III antiaritmikler, makrolidler, antipsikotikler, TCA’lar vb.): QTc artışı/torsade riski → kaçınma veya dikkatli izlem.
                    • Kortikosteroidler: Tendinopati/ruptür riski belirgin artar (özellikle yaşlılarda).
                    • Antidiyabetikler/insülin: Disglisemi (hipo/hiperglisemi) bildirilmiştir → glisemi izlemi.

                    Advers etkiler ve güvenlik uyarıları

                    Sık görülenler: Dispepsi, bulantı, abdominal ağrı, kusma, ishal, baş ağrısı, uykusuzluk, döküntü, pruritus, fotosensitivite.

                    Ciddi ve/veya “sınıf etkisi” uyarıları:

                    • Tendinit/tendon rüptürü (özellikle Aşil) — yaşlı, steroid kullanan ve transplantlı hastalarda risk artar.
                    • Periferik nöropati (kalıcı olabilir), MSS etkileri (deliryum, halüsinasyon, nöbet), psikiyatrik reaksiyonlar.
                    • Miyastenia gravis alevlenmesi — kontrendike kabul edilir.
                    • QT uzaması/torsade de pointes — eşzamanlı QT-uzatan ilaçlar ve risk faktörlerinde dikkat.
                    • Aort anevrizması/diseksiyonu riskinde artış — anevrizma veya bağ dokusu hastalığı öyküsü, ileri yaş, hipertansiyon gibi durumlarda alternatif düşünülmelidir.
                    • Disglisemi, hepatotoksisite (seyrek fulminan), fotosensitivite, Clostridioides difficile ilişkili kolit.

                    Kontrendikasyonlar

                    • Florokinolonlara aşırı duyarlılık öyküsü.
                    • Miyastenia gravis.
                    • Belirgin QTc uzaması veya QT’yi uzatan güçlü kombinasyonlar (kaçınılmalıdır).
                    • Gebelik ve emzirme: Genel olarak kaçınma önerilir; zorunluluk hâlinde bireysel yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

                    Klinik kullanımda pratik ilkeler

                    1. Endikasyon kısıtı: EMA/MHRA/FDA güvenlik bildirimleri nedeniyle, alternatifi bulunan hafif-orta enfeksiyonlarda florokinolonlardan kaçınılması beklenir.
                    2. Gonore/PID: Güncel CDC yaklaşımı seftriakson 500 mg IM tek doz (gerektiğinde doksisiklin eklenir). Florokinolonlar önerilmez.
                    3. İYE/pyelonefrit: Son 12 ayda florokinolon maruziyeti varsa kaçınma eğilimi (antimikrobiyal direnç ve ekosistem etkileri açısından).
                    4. Şelasyon eğitimi: Antasit/demir/çinko/sukralfat/didanozin ile zaman aralığı şarttır (±2 saat).
                    5. Riskli hastalarda tarama: Tendon ağrısı, periferik nöropati semptomları, mental durum değişiklikleri, aritmi bulguları, glisemiler ve INR (varfarin) yakın izlenmelidir.
                    Keşif
                    • 1962 (öncül kavram): 4-kinolon sınıfının atası sayılan nalidiksik asitin keşfiyle DNA’ya etki eden kinolon antibakteriyellerin yolu açıldı. Bu adım, daha sonra florokinolonların rasyonel tasarımına (C-6’da flor atomu, piperazin türevleri vb.) zemin oluşturdu.
                    • 1970’ler (hedef biyolojisi ve yapı-etki ilişkileri): DNA topoizomeraz II (DNA giraz) ve topoizomeraz IV’ün bakteriyel DNA metabolizmasındaki rolleri aydınlatıldı; kinolonların bu enzimleri stabilize edilmiş “kırık DNA-enzim kompleksi” üzerinden inhibe ettiği gösterildi. Aynı dönemde C-6 florlanması, N-1 ve C-7 yan zincir optimizasyonları ile ikinci kuşak florokinolon mimarisi olgunlaştı.
                    • 1978–1980 (Daiichi araştırma programı): Daiichi Seiyaku Co., Ltd. (bugünkü Daiichi-Sankyo) bünyesinde, kondense halkalı pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin iskeletini kullanan yeni bir florokinolon serisi tasarlandı. Bu programda ofloksasin ilk kez sentezlendi ve kurum içi kod adı DL-8280 olarak kayda geçti (≈ 1980).
                    • 1980–1982 (patentleme ve ilk bilimsel bildirimler): Ofloksasin ve yakın analogları için çekirdek patent aileleri Japonya ve uluslararası başvurularla yayımlandı. Aynı dönemde DL-8280/ofloksasin’in in-vitro ve in-vivo etkinliği ile farmakokinetiğini konu alan ilk özetler ve kongre sunumları yapıldı.
                    • 1982–1984 (erken klinik geliştirme): Faz I ve seçilmiş Faz II çalışmalarında ofloksasinin çok yüksek oral biyoyararlanımı, iyi doku penetrasyonu ve geniş spektrumu teyit edildi; klinik farmakoloji literatüründe DL-8280 koduyla yayımlar görüldü.
                    • 1985 (ilk ruhsat/ilk pazar): Ofloksasin, Japonya’da Tarivid® adıyla tablet formunda ruhsat alarak piyasaya çıktı. Bu, florokinolonların geniş klinik kullanımının Asya’da hızla yayılmasının başlangıcı oldu.
                    • 1987–1989 (Avrupa’ya geçiş): Birleşik Krallık başta olmak üzere çeşitli Avrupa ülkelerinde Tarivid® (ofloxacin) için sistemik endikasyonlarda onaylar verildi; ürün bilgilerinde solunum yolu, idrar yolu ve deri/yumuşak doku enfeksiyonları temel yer tuttu.
                    • 1990 (ABD onayı): ABD’de Floxin® (ofloxacin) tablet formu için FDA onayı alındı. Kısa süre sonra oftalmik %0,3 çözelti ve daha sonra otik formülasyonlar (90’lı yılların ortası/sonu) onaylandı.
                    • 1993–1996 (kiral dönüşüm—levofloksasin): Ofloksasinin rasemik bir karışım olduğu belirlendikten sonra, (-)-(S)-enantiyomer olan levofloksasin (DR-3355) seçildi; 1993’te Japonya, 1996’da ABD onaylarıyla “kiral ayrım” stratejisinin en başarılı örneklerinden biri olarak literatüre geçti. Ofloksasin “atasal” bileşik olarak önemini korurken, klinik pratikte birçok endikasyonda levofloksasin ön plana çıktı.
                    • 2000’ler (kurumsal yeniden yapılanma ve jenerikler): Daiichi ile Sankyo’nun birleşmesi (2005) sonrası küresel lisans ve marka portföyleri yeniden düzenlendi; ofloksasin çok sayıda ülkede jenerik olarak yaygınlaştı.
                    • 2018–2019 (düzenleyici güvenlik güncellemeleri): EMA/PRAC ve FDA, florokinolon sınıfına ilişkin kalıcı/uzun süreli yan etkiler ve aort patolojileri riskleri hakkında uyarıları güçlendirdi; bu, sınıfın yerini kılavuzlarda daha seçici hâle getirdi (keşif tarihinin sonraki kaderini etkileyen önemli bir dönemeç).

                    Bilimsel/kimyasal bağlamda “neden özgün bir keşif?”

                    • İskelet yeniliği: Ofloksasin, klasik 4-kinolon çekirdeğine kondense bir benzoksazin halkası ekleyerek trisiklik bir mimari sunar. Bu, yüksek oral biyoyararlanım ve çok iyi doku dağılımı ile sonuçlanan farmakokinetik profilin temel nedenlerinden biridir.
                    • Kiralite ve farmakoloji: Rasemik karışımın S-enantiyomeri levofloksasin; hedef enzimlere (DNA giraz/topoizomeraz IV) bağlanmada ve hücre içi kalışta üstün etkinlik göstermiş, “kiral switch” yaklaşımının klinik başarıyla sonuçlandığı örneklerden biri olmuştur.
                    • Geliştirme ekolü: “DL-8280 → DR-3355” hattı, Japon endüstrisinin (Daiichi) florokinolon kimyasında oynadığı kurucu rolü tarihsel olarak görünür kılar.
                    İleri Okuma

                    Haklısınız — yazar(lar) önce, yıl kalın değil, başlık kalın olmalı. Aşağıda kronolojik sırada yeniden düzenledim:

                    1. Yew WW. (2003). Resistant tuberculosis: Current status, problems and prospects. Chest.
                    2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2007). Update to CDC’s Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines: Fluoroquinolones No Longer Recommended for Treatment of Gonorrhea. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report.
                    3. Hall MM; Finnoff JT. (2011). Musculoskeletal complications of fluoroquinolones. Sports Health.
                    4. U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2016). Drug Safety Communication: Enhanced warnings for systemic fluoroquinolones.
                    5. Hooper DC; Jacoby GA. (2016). Mechanisms of fluoroquinolone action and resistance. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine.
                    6. U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2018). Drug Safety Communication: Increased risk of aortic aneurysm and dissection with fluoroquinolones.
                    7. European Medicines Agency / Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (EMA/PRAC). (2018–2019). Quinolone/Fluoroquinolone review—restrictions due to disabling, potentially permanent side effects.
                    8. Morales DR; et al. (2019). Tendon rupture associated with fluoroquinolones: A review. Drug Safety.
                    9. World Health Organization (WHO). (2020). Consolidated guidelines on tuberculosis treatment—role of fluoroquinolones (levofloxacin/moxifloxacin preferred over ofloxacin).
                    10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2020). Gonorrhea Treatment Update: Ceftriaxone 500 mg IM single dose. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report.
                    11. Health Products Regulatory Authority (HPRA, Ireland). (2021). Tarivid (ofloxacin) 200 mg — Summary of Product Characteristics (SmPC).
                    12. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). (2023). Drug Safety Update: Reminder of disabling and potentially long-lasting side effects of fluoroquinolones.
                    13. DailyMed. (2024–2025). Ofloxacin tablet / ophthalmic / otic labels (PK, dose, interactions).
                    Yayım tarihi

                    Gynofit® Laktik Asit Jel

                    Endikasyon

                    Gynofit Laktik Asit Jel, özellikle bakteriyel vajinozis (BV) vakalarında vajinal mikrobiyotanın dengelenmesini desteklemek amacıyla geliştirilmiş, laktik asit bazlı, vajinal uygulama için uygun bir medikal üründür. Kaşıntı, yanma hissi, kötü kokulu akıntı gibi BV semptomlarının hafifletilmesine yardımcı olurken vajinal pH dengesinin yeniden sağlanmasına katkıda bulunur.

                    Klinik Etki Mekanizması

                    Bakteriyel vajinozis, genellikle vajinal ortamın doğal dengesinin bozulması sonucunda meydana gelir. Bu bozulma, laktobasillerin azalması ve anaerobik bakterilerin aşırı çoğalmasıyla karakterizedir. Vajinal pH’ın fizyolojik değeri olan 3,8–4,5’in üzerine çıkması, bu dengesizliği daha da pekiştirir.

                    Gynofit Laktik Asit Jel:

                    • Laktik asit içeriği sayesinde vajinal ortamın asiditesini artırarak pH’ı fizyolojik seviyelere geri çeker.
                    • Glikojen ve sodyum laktat gibi bileşenlerle laktobasil florasının yeniden çoğalmasını destekler.
                    • P-anisik asit ve levulinik asit gibi doğal kökenli koruyucu asitlerle kontaminasyona karşı ek bir bariyer oluşturur.
                    • Jel formu sayesinde mukozal yüzeye iyi yapışır ve uzun süreli etki sağlar.

                    Kullanım Alanları ve Endikasyonlar

                    Gynofit Laktik Asit Jel, aşağıdaki durumlarda kullanım için önerilir:

                    • Bakteriyel vajinozis belirtilerinde destekleyici tedavi olarak (kaşıntı, yanma, kötü koku, artmış akıntı).
                    • Vajinal flora bozukluklarının önlenmesi amacıyla, özellikle:
                      • Antibiyotik tedavisi sırasında ve sonrasında,
                      • Doğum kontrol hapı kullanımında,
                      • Sık yinelenen vajinal enfeksiyonlarda,
                      • Hamilelik sırasında,
                      • Yüzme havuzuna sık girme durumlarında,
                      • Diyabetik hastalarda,
                      • Stresin yoğun olduğu dönemlerde,
                      • Tampon kullanımına bağlı flora değişimlerinde.

                    Kullanım Talimatı

                    • Uygulama zamanı: Tercihen gece yatmadan önce kullanılır.
                    • Uygulama şekli: Her bir tek kullanımlık aplikatör, 5 ml jel içerir ve bir uygulamaya karşılık gelir.
                    • Kullanım süresi: İhtiyaca göre kullanılabilir; ancak önerilen kullanım süresi günde bir kez olmak üzere en fazla 6 gün üst üste şeklindedir.

                    Adım Adım Uygulama:

                    1. Dış ambalajı açınız.
                    2. Aplikatörü baş ve işaret parmağınızla tutunuz. Ucu aşağıya bakacak şekilde sallayarak jelin aşağı akmasını sağlayınız.
                    3. Kapağı çevirerek çıkarınız.
                    4. Aplikatörü vajinaya yerleştiriniz ve jel haznesine bastırarak içeriği boşaltınız.
                    5. Aplikatörü çıkartarak tıbbi atık kurallarına uygun şekilde atınız.

                    Ürün Avantajları

                    • Doğal: Laktik asit esaslıdır; vücuda uyumludur.
                    • Nazik: Tahriş etmeden etki eder; hamilelik ve emzirme döneminde dahi güvenle kullanılabilir.
                    • Etkili: pH düzeyini düzenleyerek flora dengesini yeniden sağlar.
                    • Hijyenik: Tek kullanımlık, aseptik folyo ile sarılmış aplikatörlerde sunulur.
                    • Koruyucu katkı içermez: Soğuk zincir veya kimyasal koruyucu gerekmez.
                    • Kolay kullanım: Dışarıda da kullanılabilecek kadar pratik ve discreettir.

                    Bileşimi

                    • Aqua (su)
                    • Propilen Glikol – nemlendirici
                    • Hidroksipropil Metilselüloz – jelleştirici ajan
                    • Sodyum Laktat – tamponlayıcı ve nem düzenleyici
                    • Laktik Asit – pH düzenleyici
                    • Glikojen – laktobasillerin besin kaynağı
                    • P-Anisik Asit – antimikrobiyal destek
                    • Levulinik Asit – doğal koruyucu
                    • Sodyum Hidroksit – pH ayarlayıcı

                    Uyarılar ve Kontrendikasyonlar

                    • Ürün doğum kontrol amacıyla kullanılmaz; sperm öldürücü içermez.
                    • Alerjik reaksiyon riski: İçerik maddelerinden herhangi birine karşı bilinen hassasiyet varsa kullanılmamalıdır.
                    • Belirtiler 6 günlük kullanıma rağmen devam ederse, mutlaka bir hekim ya da eczacıya danışılmalıdır.
                    Keşif

                    Gynofit Laktik Asit Jel özelinde doğrudan bir “keşif tarihi”nden bahsetmek mümkün değildir; çünkü bu tür medikal ürünler genellikle tek bir keşif anına değil, çeşitli bilimsel bulguların ve teknolojik gelişmelerin bir araya gelmesiyle şekillenir. Ancak ürünün temelini oluşturan laktik asit vajinal flora düzenleyici özelliği ve laktobasil temelli vajinal mikrobiyota konsepti uzun yıllardır bilinmektedir. Aşağıda, Gynofit benzeri ürünlerin bilimsel ve klinik arka planına dair gelişmelerin tarihsel çizelgesi sunulmuştur:

                    Gynofit Laktik Asit Jel’in Bilimsel Arka Planı ve Tarihsel Gelişim

                    YılGelişme
                    1892Doderlein, vajinal florada baskın olarak bulunan laktobasilleri tanımlar. “Döderlein çubukları” terimi kullanılmaya başlanır. Bu bakteri türlerinin vajinanın asidik ortamını koruduğu anlaşılır.
                    1928Vajinal laktobasillerin asidik ortamda anaerobik patojenlere karşı koruyucu rol oynadığı deneysel olarak gösterilir.
                    1973Vajinal pH’ın flora dengesindeki belirleyici rolü üzerine ilk sistematik çalışmalar yayımlanır (ör. Gardnerella vaginalis ile ilişki).
                    1980’lerLaktik asit içeren vajinal ürünlerin flora düzenleyici etkisi araştırmalara konu olur. İlk topikal uygulamalar laboratuvar ortamında test edilir.
                    1990’larGynofit benzeri laktik asit bazlı ürünler Avrupa’da ilk kez klinik olarak test edilmeye başlanır. Özellikle Almanya ve İsviçre’de üretilen medikal jeller geliştirilir.
                    2003Gynofit markası, İsviçre merkezli firma Hänseler AG tarafından tescillenerek laktik asit jeli formunda pazara sunulur.
                    2000’ler sonrasıRandomize kontrollü çalışmalarla laktik asit jellerin bakteriyel vajinozis tedavisinde plaseboya kıyasla etkili olduğu gösterilir. Gynofit bu bağlamda yaygın reçetesiz ürünlerden biri hâline gelir.

                    Not:

                    • Gynofit markasına ait ürünlerin dağıtımı günümüzde pek çok Avrupa ülkesinde, eczane raflarında veya reçetesiz tıbbi ürün olarak yapılmaktadır.
                    • Gynofit Laktik Asit Jel bir ilaç değil, medikal bir destek ürünü (tıbbi cihaz, sınıf IIa) olarak sınıflandırılır.
                    İleri Okuma
                    1. Doderlein, A. (1892). Das Scheidensekret und seine Bedeutung für das Puerperalfieber. Archiv für Gynäkologie, 42(1), 1–30.
                    2. Redondo-Lopez, V., Cook, R. L., & Sobel, J. D. (1990). Emerging role of lactobacilli in the control and maintenance of the vaginal bacterial microflora. Reviews of Infectious Diseases, 12(5), 856–872.
                    3. Boskey, E. R., Telsch, K. M., Whaley, K. J., Moench, T. R., & Cone, R. A. (1999). Acid production by vaginal flora in vitro is consistent with the rate and extent of vaginal acidification. Infection and Immunity, 67(10), 5170–5175.
                    4. Verstraelen, H., & Verhelst, R. (2009). Bacterial vaginosis: an update on diagnosis and treatment. Expert Review of Anti-infective Therapy, 7(9), 1109–1124.
                    5. Coste, I., Judlin, P., Lepargneur, J. P., & Bou-Antoun, S. (2012). Safety and efficacy of an intravaginal lactic acid gel for the treatment of bacterial vaginosis: A multicenter, open-label, controlled trial. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 163(1), 102–106.
                    6. O’Hanlon, D. E., Moench, T. R., & Cone, R. A. (2013). Vaginal pH and microbicidal lactic acid when lactobacilli dominate the microbiota. PLoS ONE, 8(11), e80074.
                    7. Machado, D., Castro, J., & Cerca, N. (2015). Crosstalk between the vaginal microbiota and the local immune system: implications for bacterial vaginosis and sexually transmitted infections. Critical Reviews in Microbiology, 41(1), 1–14.
                    Yayım tarihi

                    Lactamousse Mahrem Bakım Köpüğü

                    Lactamousse özel bakımınız için idealdir. Laktik asit, aloe ve cadı fındığı bileşenleri dış mahrem bölgenizi nazikçe temizler, cildi yatıştırır, cilt tahrişini hafifletir ve mahrem rahatsızlığı önler. Özellikle adet döneminden veya cinsel ilişkiden sonra, vajinal floranızı koruyan nazik ve yumuşak bir temizlik özellikle tavsiye edilir. Lactamousse’un uygulaması kolaydır ve cildinizde ipeksi bir yumuşaklık hissi bırakır.

                    Lactamousse sabun, parfüm, alkol ve renklendirici içermez.

                    Uygulama alanları

                    Lactamousse, kadınlar için nazik samimi bakım için yüksek kaliteli bir köpüktür.

                    Kullanım için öneri

                    Lactamousse duş sırasında uygulanır. Ayrıca, Lactamousse hareket halindeyken susuz olarak da kullanılabilir.

                    Bileşim / İçindekiler

                    Laktik asit, aloe ve cadı fındığı özleri

                    Yayım tarihi

                    Hirudoid

                    Aktif madde olarak mukopolisakkarit polisülfurik asit esteri içeren Hirudoid Merhem, anti-inflamatuar özellikler sergiler. Bağ dokusunun yenilenmesini desteklerken yüzeysel kan pıhtılarının, hematomların ve şişliklerin oluşumunu önlemek ve ilerlemesini azaltmak için tasarlanmıştır.

                    Bu merhem aşağıdaki durumlarda lokal olarak uygulanır:

                    • Hematomlu veya hematomsuz künt yaralanmalar
                    • Yüzeysel damar iltihabı, eğer kompresyon ile tedavi edilemezlerse
                    • Hirudoid Merhem Kullanmadan Önce Önlemler:

                    Hirudoid Merhem aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

                    • Mukopolisakarit polisülfurik asit esterine veya Hirudoid Merhemin diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık
                    • Açık yaralar, iltihaplar, cerahatli süreçler veya cilt enfeksiyonları
                    • Gözlerde ve mukoza zarlarında

                    Uyarılar ve Etkileşimler:

                    Semptomlar devam ederse veya uygulamadan beklenen etki görülmezse en kısa zamanda bir doktora başvurunuz.
                    Başka ilaçlar kullanıyorsanız veya yakın zamanda kullandıysanız daima sağlık uzmanınıza bilgi verin.
                    Merhemde bulunan metil 4-hidroksibenzoat ve propil 4-hidroksibenzoat potansiyel olarak gecikmiş alerjik reaksiyonlara neden olabilir. Setilstearil alkol ve yün mumu yerel cilt tahrişine neden olabilir.

                    Hamilelik, Emzirme ve Araba Kullanma:

                    Ürün hamilelik ve emzirme döneminde kullanılabilir.
                    Araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde bilinen hiçbir etkisi belgelenmemiştir.

                    Hirudoid Merhem Nasıl Kullanılır?

                    Tüpü ilk kez açmak için, alüminyum folyoyu sivri ucu tüp kapağına gömülü olacak şekilde delin.
                    Etkilenen bölgeye günde bir veya birkaç kez 3-5 cm (veya gerekirse daha fazla) merhem sürün.
                    Tedavi süresi tipik olarak künt travma için 10 gün, yüzeyel flebit için 1-2 haftadır.
                    Hirudoid merhem, fonoforez gibi fizik tedavi prosedürleri için de uygundur.

                    Çocuklarda ve Ergenlerde Kullanımı:

                    Çocuk ve ergenlerde yetersiz deneyim nedeniyle bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.
                    Olası yan etkiler:

                    Tüm ilaçlar gibi Hirudoid Ointment de herkeste görülmese de yan etkilere neden olabilir. Nadir durumlarda, ciltte aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelebilir, ancak genellikle ilacın kesilmesinden sonra kaybolur.

                    Depolamak:

                    Sağlanan bilgilerde özel saklama talimatları verilmemiştir.

                    İçindekiler:

                    Hirudoid Ointment’teki aktif bileşen, mukopolisakarit polisülfurik asit esteridir. 100 gr’lık bir merhem, bu aktif bileşenden 0.3 gr içerir. Diğer bileşenler arasında Metil 4-hidroksibenzoat, Propil 4-hidroksibenzoat, gliserol, stearik asit, yün mumu alkol merhemi, setilstearil alkol, miristil alkol, izopropanol, timol, potasyum hidroksit ve arıtılmış su bulunur.

                    Click here to display content from YouTube.
                    Learn more in YouTube’s privacy policy.

                    Open video directly

                    Kaynak:

                    1. Medsafe New Zealand – Hirudoid Cream and Gel
                    2. Medscape – Heparinoid Topical
                    Yayım tarihi

                    Perindopril

                    • Perindopril, kan basıncını düşürücü ve zayıf diüretik özelliklere sahip ACE inhibitörleri grubundan bir etken maddedir.
                    • Etkileri anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) inhibisyonuna dayanmaktadır.
                    • Perindopril, yüksek tansiyon ve kalp yetmezliği tedavisi için onaylanmıştır ve genellikle diüretik indapamid ile sabit bir kombinasyon halinde verilir.
                    • En yaygın yan etkiler arasında kuru, tahriş edici öksürük ve kan basıncında aşırı düşüş yer alır. Tedavide perindoprilin vücutta potasyum tuttuğu göz önünde bulundurulmalıdır.

                    Ürünler

                    Perindopril, film kaplı tabletler şeklinde ticari olarak mevcuttur ve 1989’dan beri ruhsatlıdır (Coversum® N, jenerik).

                    Ayrıca indapamid (Coversum® N combi, jenerik) veya amlodipin (Coveram®, jenerik) ile sabit bir kombinasyon olarak da onaylanmıştır. Amlodipin ile sabit kombinasyonun jenerikleri ilk olarak 2014 yılında tescil edilmiştir.

                    Aynı yıl perindopril, indapamid ve amlodipinden oluşan sabit bir kombinasyon da onaylanmıştır (Coveram® plus, jenerik).

                    2016 yılında, bisoprolol ile sabit bir kombinasyon tescil edilmiştir (Cosyrel®).

                    Kimyasal

                    Yapısı ve özellikleri

                    Perindopril (C19H32N2O5, Mr = 368.47 g/mol) tıbbi ürünlerde tersiyer butilamin veya arginin tuzu olarak bulunur. Orijinal Coversum® başlangıçta 4 mg veya 8 mg tersiyer butilamin tuzu içeriyordu. Arginin tuzu, tersiyer butilamin tuzunun yüksek nemli sıcak iklimlerde yeterince stabil olmaması nedeniyle geliştirilmiştir. İsviçre’de yeni tuz, patent süresi dolmadan kısa bir süre önce piyasaya sürülmüştür (5 mg veya 10 mg).

                    Daha sonra piyasaya çıkan jenerik ilaçların hepsi 4 mg veya 8 mg tersiyer butilamin tuzu içermeye devam etmiştir. Bununla birlikte, ilaçların içerdiği perindopril miktarı aynıdır ve ilaçlar biyoeşdeğerdir. 2013 yılında Mepha ilk kez 5 ve 10 mg perindopril tosilat içeren bir jenerik piyasaya sürmüştür.

                    Perindopril, enalaprilin bir analoğudur ve ikincisi gibi bir ön ilaç ve bir peptidomimetiktir. Ön ilaç daha lipofiliktir ve daha iyi emilebilir ve karaciğerde ester hidrolizi ile bir dikarboksilik asit olan aktif form perindoprilata dönüştürülür.

                    Etkileri

                    Perindopril, antihipertansif ve hafif diüretik özelliklere sahiptir. Preload ve afterload’u düşürür ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır. Etkiler, anjiyotensin I’i vazokonstriktör anjiyotensin II’ye dönüştüren anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) inhibisyonundan kaynaklanmaktadır.

                    Endikasyonlar

                    • Arteriyel hipertansiyon
                    • Kalp yetmezliği
                    • Stabil koroner arter hastalığı (sadece indapamid ile kombinasyon halinde)
                    • İnme nüksü profilaksisi

                    Ürün bilgilerine göre dozajlanır. Kural olarak, tabletler sabahları kahvaltıdan önce veya kahvaltı sırasında alınır.

                    Kontrendikasyonlar

                    • Aşırı duyarlılık (diğer ACE inhibitörlerine karşı da)
                    • Böbrek yetmezliği
                    • Hamilelik ve emzirme
                    • Çocuklar
                    • Diabetes mellitus veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda aliskirenin birlikte kullanımı.

                    Tüm önlemler için ürün bilgi broşürüne bakın.

                    Etkileşimler

                    Diğer antihipertansifler ve diüretikler antihipertansif etkiyi artırabilir. Potasyum tutucu diüretikler ve potasyum, özellikle böbrek yetmezliğinde hiperkalemiye neden olabilir. Perindopril lityumun eliminasyonunu azaltabilir. Antidiyabetikler ve insülinler ile kombinasyon nadiren hipoglisemiye yol açabilir.

                    Olumsuz etkiler

                    En yaygın yan etkiler arasında kuru ve tahriş edici öksürük, çarpıntı ile birlikte düşük tansiyon, baş ağrısı, baş dönmesi, halsizlik, duyusal bozukluklar, denge bozuklukları, kulak çınlaması, görme ve tat alma bozuklukları, sindirim bozuklukları ve deri döküntüleri yer almaktadır.

                    Click here to display content from YouTube.
                    Learn more in YouTube’s privacy policy.

                    Open video directly
                    Yayım tarihi

                    Paliperidon

                    Tanım ve sınıf

                    Paliperidon, ikinci kuşak (atipik) antipsikotikler sınıfında yer alan, dopaminerjik ve serotonerjik reseptör antagonisti bir ajandır. Klinik olarak başlıca şizofreni ve bazı ülkelerde şizoaffektif bozukluk tedavisinde kullanılır; uzun etkili depo enjeksiyon formları özellikle idame ve uyum sorunları olan hastalarda tercih edilir. Oral formu uzatılmış salımlı (OS; OROS® teknolojisi) tabletlerdir; enjeksiyon formları paliperidon palmitat esterinin kas içi süspansiyonudur.

                    Adlandırma ve etimoloji

                    “Paliperidon” adı, doğrudan ilacın kimyasal kökenine —risperidonun 9-hidroksi türevi oluşuna— işaret eder. Farmasötik adlandırmada “-idone” soneki (ör. risperidon, ziprasidon) belirli bir Yunanca ya da Latince kökten çok, sınıf içi adlandırma geleneğini yansıtır. “palus/idéon” gibi halk etimolojileri literatürde doğrulanmış değildir; adın, ilacın “kazık benzeri reseptörlere bağlanması” gibi bir metaforla ilişkisi yoktur.

                    Kimyasal ve fizikokimyasal özellikler

                    • Etkin madde (oral): Paliperidon (C₂₃H₂₇FN₄O₃; Mr ≈ 426,5 g/mol), rasemik karışım; benzizoksazol türevi.
                    • Enjeksiyon: Paliperidon palmitat (pro-ilaç); kas içinde yavaşça paliperidona hidrolize olur.
                    • Çözünürlük: Pratikte suda az çözünür.
                    • Formülasyon teknolojisi (oral): OROS® osmotik pompa; tablet kabuğu dışkıda “hayalet” tablet şeklinde görülebilir. Kırılmamalı/çiğnenmemeli/ezilmemelidir.

                    Farmakodinamik (etki mekanizması)

                    • Dopamin D₂ antagonizmi: Pozitif psikotik belirtileri (hezeyan, halüsinasyon) azaltmada anahtar rol.
                    • Serotonin 5-HT₂A antagonizmi: D₂ bloke edici etkiye eşlik ederek ekstrapiramidal yan etki (EPS) riskini görece düşürür; negatif/afektif belirtiler üzerine dolaylı katkı sağlayabilir.
                    • Diğer reseptörler: α₁-adrenerjik ve H₁-histaminerjik reseptörlerde antagonizma (ortostatik hipotansiyon, sedasyon/iştah artışı olasılığı); muskarinik reseptörlere belirgin afinite göstermez (antikolinerjik yük düşüktür).
                    • Nöroendokrin etki: Tüberoinfundibüler dopamin tonusunun baskılanmasıyla prolaktin artışı (hiperprolaktinemi) sık görülebilir.

                    Farmakokinetik

                    • Emilim (oral OS): Yavaş ve uzatılmış; Tmax ≈ 24 saat. Gıda, biyoyararlanımı artırabilir; klinik önemi sınırlı olduğundan yemeklerden bağımsız, tercihen her gün aynı saatte alınır.
                    • Dağılım / Bağlanma: Plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır.
                    • Metabolizma: Paliperidon, risperidonun aksine önceden metabolik aktivasyon gerektirmez; CYP aracılı metabolizma sınırlıdır.
                    • Atılım: Başlıca değişmeden böbrekten itrah edilir; bu nedenle böbrek işlevi doz ayarlamasında kritiktir.
                    • Yarı ömür: Oral OS formda yaklaşık ≈ 23 saat.
                    • Depo formlar:
                      • Aylık (PP1M): Efektif yarı ömür ~25–49 gün.
                      • 3 aylık (PP3M): ~2–4 ay.
                      • 6 aylık (PP6M): ~4–7 ay (ülkeye göre mevcudiyet değişir).

                    Endikasyonlar

                    • Şizofreni: Akut alevlenme ve idame tedavisi (erişkin; bazı formülasyonlarda ergen endikasyonu mevcuttur).
                    • Şizoaffektif bozukluk: Bazı ülkelerde onaylıdır (özellikle LAI formlar).
                    • Bipolar bozukluk: Düzenleyici onay ülkeden ülkeye değişir; kanıt tabanı sınırlı olduğundan rutin birincil endikasyon değildir. Tedavi planı kılavuz ve yerel ruhsat durumuna göre şekillendirilmelidir.

                    Dozaj ve uygulama

                    Oral uzatılmış salımlı tabletler

                    • Başlangıç (erişkin): Sıklıkla 6 mg günde 1×, klinik yanıta/tolerabiliteye göre 3–12 mg/gün aralığında ayarlanır.
                    • Uygulama: Tablet bütün yutulur; ezme/çiğneme yasaktır.
                    • Böbrek yetmezliği:
                      • Hafif (Kreatinin klerensi 50–80 mL/dk): Başlangıç 3 mg/gün, gerekirse maks. 6 mg/gün.
                      • Orta-ağır (10–<50 mL/dk): Başlangıç 1,5 mg/gün, gerekirse maks. 3 mg/gün.
                      • <10 mL/dk: Önerilmez.
                    • Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta bozuklukta genelde ayar gerekmez; ağır bozuklukta veri sınırlıdır, dikkatli olunmalıdır.

                    Uzun etkili enjeksiyonlar (paliperidon palmitat; IM)

                    • Aylık form (PP1M; ör. Xeplion®):
                      • Yükleme: Gün 1: 150 mg eşdeğeri (deltoid); Gün 8: 100 mg eşdeğeri (deltoid).
                      • İdame: Her ay 25–150 mg eşdeğeri (deltoid veya gluteal).
                    • 3-aylık form (PP3M; ör. Trevicta®): PP1M ile en az birkaç ay stabil dozdan sonra geçilir; PP1M toplam aylık doza göre yaklaşık 3,5 kat eşdeğer doz uygulanır, 3 ayda bir tekrarlanır.
                    • 6-aylık form (PP6M; ör. Byannli®/Hafyera®): Uygun hastalarda daha uzun aralıklı idame seçeneği; ülkeye göre mevcudiyet ve geçiş kuralları değişir.
                    • Genel ilkeler: Enjeksiyon yerleri dönüşümlü seçilir; böbrek fonksiyonu doz aralığını belirler; akut alevlenmede oral köprü gereksinimi protokole göre değerlendirilir.

                    Karşıtlılar (kontrendikasyonlar) ve dikkatli kullanım

                    • Kesin kontrendikasyon: Paliperidon, risperidon veya formülasyon yardımcı maddelerine aşırı duyarlılık.
                    • Dikkat gerektiren durumlar:
                      • Demansa bağlı psikotik bozukluğa sahip yaşlı hastalar: Mortalite ve serebrovasküler olay riskinde artış; rutinde önerilmez.
                      • Parkinson hastalığı / Lewy cisimcikli demans: Antidopaminerjik etkilerle şiddetli duyarlılık, postural instabilite ve konfüzyon gelişebilir.
                      • QT uzaması eğilimi: Doğuştan QT uzaması, elektrolit bozukluğu, eşzamanlı QT uzatan ilaçlar.
                      • Ortostatik hipotansiyon / kardiyovasküler komorbidite.
                      • Nöbet öyküsü (eşik düşebilir).
                      • Nöroleptik malign sendrom (NMS) öyküsü / tardif diskinezi riski.
                      • Metabolik risk: Kilo artışı, dislipidemi, kan glukozunda yükselme/DM.
                      • Hiperprolaktinemi: Amenore, galaktore, jinekomasti, cinsel işlev bozukluğu, uzun dönemde kemik mineral yoğunluğu etkileri.
                      • Gastrointestinal striktür/vakalar: OROS® tabletler ciddi Gİ darlığı olanlarda kullanılmamalıdır.

                    İlaç–ilaç etkileşimleri

                    • Farmakokinetik: CYP aracılı metabolizma sınırlı olduğundan klasik CYP inhibitör/indükleyicilerle etkileşim düşük; ancak P-glikoprotein/renal klirens değişiklikleri önemli olabilir.
                    • Düşürücü/artan düzey örnekleri:
                      • Karbamazepin gibi güçlü indükleyiciler paliperidon maruziyetini belirgin azaltabilir.
                      • Valproat (divalproeks) ile eşzamanlı kullanım, oral OS paliperidonun Cmax/AUC’sini artırabilir; klinik izlemi gerektirir.
                    • Farmakodinamik:
                      • Antihipertansifler ile ortostatik hipotansiyon artışı.
                      • QT uzatan ilaçlarla aritmi riski.
                      • Levodopa/dopamin agonistleri ile karşıt etkiler (antagonizma).
                      • Santral depresanlar/alkol ile sedasyon ve kognitif etkilerde artış.
                      • Diğer antipsikotiklerle kombine kullanımda EPS ve QT risklerinde birikim.

                    İstenmeyen etkiler (sıklık profili formülasyona ve doza bağlıdır)

                    • Sık: Baş ağrısı, sersemlik, akatisi, ajitasyon/anksiyete, somnolans veya uykusuzluk, ekstrapiramidal belirtiler (parkinsonizm, tremor, distoni), dispepsi, bulantı, kabızlık, ortostatik hipotansiyon, taşikardi, yorgunluk, kilo alımı.
                    • Endokrin: Hiperprolaktinemiye bağlı amenore/oligo-menore, galaktore, libido azalması, erektil disfonksiyon, jinekomasti.
                    • Metabolik: İştah artışı, glisemik kontrol bozulması, dislipidemi.
                    • Kardiyak: QT uzaması (genelde hafif-orta; duyarlı hastada klinik önem kazanır).
                    • Nörolojik: Nöbet eşiğinde azalma; seyrek olarak NMS.
                    • Geç etkiler: Tardif diskinezi (özellikle uzun süre ve yüksek kümülatif dozlar).
                    • Enjeksiyon formları: Enjeksiyon yerinde ağrı/indürasyon, nadiren nodül; erken dönemde sedasyon/baş dönmesi.

                    İzlem ve laboratuvar değerlendirmesi

                    • Bazal ve periyodik: Vücut ağırlığı/BMI, bel çevresi, A1c/AKŞ, lipid profili, kan basıncı.
                    • Nörolojik: EPS için düzenli değerlendirme (örn. AIMS).
                    • Endokrin: Hiperprolaktinemi semptom taraması.
                    • Kardiyak: QT riski olanlarda EKG ve elektrolitler.
                    • Böbrek fonksiyonu: eGFR/Kreatinin klerensi ile doz ayarı ve izlem.

                    Özel popülasyonlar

                    • Gebelik: Geç trimester maruziyette yeni doğanda EPS/withdrawal belirtileri görülebilir; yarar-risk değerlendirmesi bireysel yapılır.
                    • Laktasyon: Sütle atılım mümkündür; emzirme kararı klinik duruma göre verilir.
                    • Geriyatri: Demans-ilişkili psikotik bozuklukta mortalite riski; kognitif ve ortostatik yan etkiler açısından yakın izlem.
                    • Pediatri/ergen: Bazı formülasyonlarda onaylı; büyüme/metabolik etkiler için dikkatli takip.
                    • Hepatik yetmezlik: Hafif-orta bozuklukta genelde değişiklik gerekmez; ağır bozuklukta veri sınırlı.
                    • Sürüş/makine kullanımı: Baş dönmesi/sedasyon varlığında kaçınılmalıdır.

                    Ürün ve sunum biçimleri

                    • Oral OS tabletler: Invega® ve jenerikleri; 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg.
                    • IM süspansiyonlar (paliperidon palmitat):
                      • Aylık: Xeplion® (PP1M) ve jenerikleri.
                      • 3-aylık: Trevicta® (PP3M).
                      • 6-aylık: Bölgesel olarak Byannli®/Invega Hafyera® (PP6M).
                    • Tek kullanımlık enjektör / ön-doldurulmuş şırınga sunumları mevcuttur; iğne uzunluğu ve uygulama yeri hastanın BMI’sine göre seçilir.

                    Klinik konumlandırma ve pratik ipuçları

                    • Kime, ne zaman? İlaç uyumu düşük, sık alevlenme yaşayan, aile/psikososyal destekle izlenebilen hastalarda LAI formlar belirgin fayda sağlayabilir. İlk atak/erken şizofrenide de relaps önleme açısından değerlendirilebilir.
                    • Risperidondan geçiş: Paliperidon, risperidonun aktif metaboliti olduğundan farmakodinamik süreklilik sağlar; tolere edilememe durumunda çapraz duyarlılık olasılığı unutulmamalıdır.
                    • Metabolik denge: Kilo, glukoz ve lipit yönetimi için diyet, fiziksel aktivite ve gerekirse endokrinoloji desteği planlanmalıdır.
                    • Prolaktin yönetimi: Semptomatik hiperprolaktinemide doz gözden geçirme, alternatif ajan veya tedavi stratejileri düşünülmelidir.

                    Kısa notlar (yanlış anlaşılmaları düzeltmek için)

                    • Paliperidon adının “palus” veya “idéon” kökleriyle klinik bir ima taşıdığına dair kanıt yoktur; isim, risperidonla yapısal akrabalığı yansıtır.
                    • “Şizofreniden sorumlu kazık benzeri reseptörler” gibi bir kavram nörobiyolojik olarak geçerli değildir; etki, başlıca D₂/5-HT₂A antagonizması ile açıklanır.
                    • Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir; bu nedenle CYP2D6 polimorfizmlerinden daha az etkilenir ve ilaç-ilaç etkileşim eğilimi görece düşüktür; fakat böbrek fonksiyonu kritik belirleyendir.
                    • “Bipolar bozukluk” endikasyonu evrensel değildir; yerel ruhsat ve kılavuzlara göre karar verilmelidir.

                    Keşif

                    Aşağıdaki anlatı, paliperidonun keşif çizgisini, onu bugüne taşıyan bilimsel ve endüstriyel aklı, ve güncel araştırma eksenlerini bir “ilaç biyografisi” gibi izler; cümle içinde/sonunda kaynak verilmez, ancak metnin sonunda kronolojik bir kaynakça yer alır.

                    Paul Janssen’in laboratuvarında haloperidolden başlayan bir düşünce çizgisi, 1980’lerin sonundan itibaren yeni kuşak antipsikotikleri “serotonin–dopamin dengesi” etrafında yeniden kurgulamaya çalışıyordu. Bu dönemde Janssen ekibinin kliniğe transle edilebilir hayvan modelleriyle kurduğu yakın temas, özellikle LSD’nin interoseptif etkilerini tamamen antagonize eden bileşiklerin peşine düşülmesine yol açtı; bu arayış nihayetinde benzizoksazol iskeletli risperidonu doğurdu ve 1993’te ABD onayıyla psikofarmakolojide bir mihenk taşı yerini aldı. Bu hikâyenin “ilk kaşifleri” arasında yön verici figür olarak Paul Janssen ve LSD modelini ilaca çeviren translasyonel çizginin mimarlarından François (Frank) Colpaert sayılır. (PubMed)

                    Risperidonun klinikte yükselişi sırasında bir başka keşif hattı, vücudun risperidonu nasıl dönüştürdüğünü anlamaya odaklandı: farmakokinetik çalışmalar, başlıca metabolitin 9-hidroksirisperidon (eşdeyişle paliperidon) olduğunu gösteriyordu. Janssen’in farmakokinetikçileri —özellikle J. Heykants ve çalışma arkadaşları— insanlarda risperidonun yarı ömrünün CYP2D6 polimorfizmine bağlı geniş değişkenlik gösterdiğini; fakat 9-hidroksirisperidonun başat dolaşan fraksiyon olarak ilacın klinik etkisine büyük payıyla katıldığını saptadı. Aynı yıllarda L.E.C. van Beijsterveldt ve ekibi 9-hidroksirisperidonun risperidona farmakodinamik bakımdan “eşpotent” olduğunu, dopamin ve serotonin reseptörleri üzerindeki profilin neredeyse üst üste bindiğini gösterdi. Bu ikinci keşif hattı, paliperidonun yalnızca bir metabolit değil, kendi başına geliştirilebilir bir “aktif ilaç varlığı” olduğuna dair bilimsel zemini inşa etti. (PubMed)

                    Bu noktada sahneye, ilaç molekülünden bağımsız bir “teslim teknolojisi” girdi: ALZA’nın osmotik kontrollü salım sistemi (OROS). 1970’lerden bu yana Felix Theeuwes ve meslektaşlarının öncülüğünde şekillenen osmotik pompa fikri, gastrointestinal ortamdan bağımsız, öngörülebilir hızda salım yapabilen rijit tabletler üretmeye imkân veriyordu. Johnson & Johnson’ın 2001’de ALZA’yı bünyesine katmasıyla (Janssen–J&J ekosistemi) bu teknoloji, 9-hidroksirisperidonu doğrudan ve günlük tek dozla, en baştan “aktif” olarak sunmanın anahtarı hâline geldi. Paliperidonun OROS formülasyonu, karaciğerde ön aktivasyona gerek bırakmayarak CYP2D6 değişkenliğinden kaynaklanan bireyler arası farkları da klinikte yumuşatıyordu. (Wikipedia)

                    2006’da ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) “Invega®” adıyla paliperidonun uzatılmış salımlı (OROS) oral formunu şizofreni için onayladı; kısa süre sonra Avrupa Birliği’nde de ağızdan kullanım onayı geldi. Paliperidon daha sonra şizoaffektif bozukluk endikasyonunu ABD’de 2009’da aldı. Klinik farmakolojide “aktif metaboliti ilaca dönüştürme” stratejisinin en görünür başarı örneklerinden biri olarak, farmasötik isimlendirmede “-idone” soyadlı yeni bir birey sahneye çıkmıştı. (FDA Access Data)

                    Ardından ikinci bir keşif dalgası, molekülün kendisinden çok, “süreklilik” sorununa —yani ilaç uyumuna— odaklandı: paliperidon palmitat adlı uzun etkili bir ön-ilaç (prodrug) ester tasarlandı. Aylık enjeksiyon formu (ABD’de Invega Sustenna®, AB’de Xeplion®) 2009/2011 döneminde ruhsatlanarak klinikte yerini aldı; enjeksiyondan sonra ester yavaşça hidrolize uğrayıp etkin paliperidonu serbest bırakıyor, böylece kan düzeyi aylar boyunca terapötik sınırlar içinde kalıyordu. Bu hattın mühendisliğinde amaç, “aktif ilacı” aylar süren bir depo profilinde güvenle ve öngörülebilir şekilde taşımaktı. (FDA Access Data)

                    Bu uzun etkili hattın “daha seyrek doz, aynı koruma” hedefi, 2015’te üç aylık enjeksiyon (Invega Trinza®/Trevicta®) ve 2021’de altı aylık enjeksiyon (Invega Hafyera®/Byannli®) ile klinik gerçekliğe dönüştü. Altı aylık form, ABD’de yalnızca gluteal kasa uygulanmak üzere onaylandı; Avrupa’da Byannli® adıyla 2021’de Komisyon onayı aldı ve 6-aylık aralık, antipsikotiklerde o tarihte mümkün olan en uzun doz aralığını temsil etti. Böylece paliperidon, “aktif metabolit”ten “yılda iki dozluk idame tedavisi”ne evrilen ender bir örnek sundu. (JNJ.com)

                    Son birkaç yılda, bu biyografinin araştırma cephesi iki ana eksende yoğunlaştı. Birinci eksen, erken psikoza müdahalede bilişsel sonuçlar: triple-blind, plasebo kontrollü bir çalışma, risperidon/paliperidon tedavisinin ilk aylarda sözel öğrenme ve belleği plaseboya kıyasla kötüleştirebileceğini gösterdi; bulgunun doğrulanması ve ajanlar arası farklılıkların sınanması çağrısı, “erken evrede kognisyon” tartışmasını yeniden alevlendirdi. İkinci eksen, uzun etkili formların uzun süreli sonuçları: üç yıla uzanan takiplerde 6-aylık formülasyonun nüksü geciktirme ve sürekliliği koruma bakımından elverişli sonuçlar verdiği; gerçek yaşam verilerinde PP6M’nin PP1M/PP3M’e göre relaps riskini daha da aşağı çekebildiği; bir yıllık maliyet-kullanım analizlerinde acil başvuru ve yatış yükünü azaltırken ilaç eczane maliyetini (bekleneceği gibi) artırdığı raporlandı. Klinik pratiğe tercümede bu, özellikle sık nüks eden veya takip güçlüğü yaşayan hastalarda “seyrek dozla yüksek süreklilik” stratejisinin güçlendiği anlamına geliyor. (Nature)

                    Bu arada paliperidon ailesi, sadece doz aralığıyla değil, ekosistemiyle de genişledi: 2024’ten itibaren farklı üreticilerin aylık paliperidon palmitat ürünleri pazara girdi; bu, formülasyonlar arası geçiş ve terapötik denklik tartışmalarını tetiklerken, şizofreni alanında uzun etkili risperidon türevleri (ör. polimer matrisli SC/IM çözümler) ile geçiş stratejileri üzerine farmakokinetik modellemeler ve gerçek yaşam verileri hız kazandı. Klinik tabloyu tamamlayan bir başka sabit gündem, prolaktin ve metabolik etkilerin yönetimi: risperidon hattından paliperidona geçişte bazı alt gruplarda prolaktinin düşebileceğine dair gözlemler olsa da, hiperprolaktinemi riski bu sınıf için klinik izlemde merkezî bir başlık olmaya devam ediyor. (FDA Access Data)

                    Bugünden geriye bakıldığında, paliperidonun “kaşifleri” bir isim listesinden çok, birbirine eklemlenen araştırma ve mühendislik halkalarıdır: klinikte fenotipten reseptör düzeyine inen Janssen ekolü; metabolit farmakolojisini ilaca dönüştüren farmakokinetik ve nörofarmakoloji araştırmacıları (Heykants, van Beijsterveldt ve çalışma arkadaşları); ve ilacı istenen hızda, istenen süreyle taşıyabilen bir dozaj formu icat eden ALZA/OROS geleneği (Theeuwes ve yol arkadaşları). Paliperidonun biyografisi, bu halkaların birbirine kenetlenmesiyle bir metabolitin “başrol oyuncusuna” dönüşmesinin hikâyesidir. (PubMed)

                    İleri Okuma
                    1. Theeuwes F. (1975). Elementary osmotic pump. J Pharm Sci, 64(12), 1987–1991. (PubMed)
                    2. Heykants J., Huang M.-L., & ark. (1994). The pharmacokinetics of risperidone in humans: a summary. J Clin Psychiatry, Suppl. (özeti). (PubMed)
                    3. van Beijsterveldt L.E.C., & ark. (1994). Regional brain distribution of risperidone and its active metabolite 9-hydroxyrisperidone. Psychopharmacology, 114(1), 55–62. (PubMed)
                    4. Colpaert F.C. (2003). Discovering risperidone: the LSD model of psychopathology. Eur Psychiatry, 18(8), 407–414. (PubMed)
                    5. Conley R., Gupta S.K., Sathyan G. (2006). Clinical spectrum of the OROS® oral delivery system. Curr Med Res Opin, 22(10), 1879–1892. (PubMed)
                    6. FDA (19 Aralık 2006). Invega® (paliperidone) NDA 021999—Approval. Drugs@FDA. (FDA Access Data)
                    7. EMA (2007). Paliperidone extended release: Scientific Discussion (EU). EPAR. (Wikipedia)
                    8. FDA (31 Temmuz 2009). Invega Sustenna® (paliperidone palmitate) NDA 022264—Approval. Drugs@FDA. (FDA Access Data)
                    9. EMA (4 Mart 2011). Xeplion®—AB Pazarlama Yetkisi. EPAR. (European Medicines Agency (EMA))
                    10. Johnson & Johnson (19 Mayıs 2015). U.S. FDA Approves INVEGA TRINZA™ (3-monthly). Basın bülteni. (JNJ.com)
                    11. EMA/J&J (2016). Trevicta®—AB onayı (3-aylık). EPAR / Basın bülteni. (European Medicines Agency (EMA))
                    12. J&J (1 Eylül 2021). FDA Approves INVEGA HAFYERA™ (6-monthly). Basın bülteni. (JNJ.com)
                    13. Avrupa Komisyonu (23 Kasım 2021). BYANNLI® (6-aylık paliperidone palmitate) AB onayı. Basın bülteni/derleme. (Johnson & Johnson Investorenbeziehungen)
                    14. Nature Translational Psychiatry (2023). Risperidone/paliperidone vs placebo: erken psikoza bilişsel etkiler. Transl Psychiatry, 13, 241. (Nature)
                    15. Najarian D., & ark. (2022–2023). PP6M vs PP3M etkinlik/güvenlik. Int J Neuropsychopharmacol ve alt grup analizleri. (jnjmedicalconnect.com)
                    16. JAMA Network Open (2024). PP6M—3 yıllık sonuçlar. JAMA Netw Open, 7:e…. (Açık erişim özet). (JAMA Network)
                    17. Frontiers in Psychiatry (2024). PP1M—1 yıllık gerçek yaşam maliyet/kullanım. Front Psychiatry, 15:1415275. (Frontiers)
                    18. Real-world karşılaştırmalı bulgular (2023–2024). PP6M relaps geciktirme/azaltma. Ther Adv Psychopharmacol / SAGE özeti. (SAGE Journals)
                    19. FDA (2024–2025). Güncel etiketler—paliperidone ürünleri (HAFYERA/PP1M/OROS). Drugs@FDA etiket setleri. (FDA Access Data)

                    Click here to display content from YouTube.
                    Learn more in YouTube’s privacy policy.

                    Open video directly
                    WordPress gururla sunar