Kategori: Farmakoloji

Yayım tarihi

Vonoprazan

Vonoprazan ismi, farmasötik terminolojide yapısal kimya ve işlevsel sınıflandırmayı birleştiren tipik bir sentetik adlandırma biçimidir. Etimolojik olarak bileşenlerine ayrıldığında:

  • “Vono-“ öneki, doğrudan belirgin bir klasik Latince ya da Yunanca kökten türetilmemiştir. Muhtemelen firmanın geliştirme sürecindeki kod adı (örneğin TAK-438) üzerinden oluşturulmuş, benzersiz ve ticari olarak ayırt edilebilir bir kök kelime görevi görmektedir.
  • “-pra-“ hecesi, çoğu proton pompası inhibitörü (PPI) ve benzeri moleküllerde de görüldüğü gibi, genellikle proton pompası veya “PRAzole” kökenli farmakolojik grubu çağrıştırır.
  • “-zan” son eki ise, “azan” türevli kimyasal yapı bileşenlerine (özellikle azot içeren heterosiklik halkalara) işaret edebilir. Aynı zamanda ticari isimlendirme geleneklerine uyan eufonik bir bitiş sağlayarak molekülün benzerlerinden ayırt edilmesini sağlar.

Dolayısıyla vonoprazan adı, doğrudan anlamdan çok, kimyasal sınıf, farmakolojik işlev ve ticari benzersizlik esas alınarak oluşturulmuş yarı-sentetik ve işlevsel bir terimdir.

1. Farmakolojik Sınıflandırma ve Etki Mekanizması

  • Vonoprazan, P-CAB (Potassium-Competitive Acid Blockers) olarak bilinen yeni nesil antisekretuar ilaç sınıfına aittir.
  • Etki yeri: Parietal hücrelerin apikal yüzeyinde bulunan H⁺/K⁺-ATPaz (proton pompası) enzimidir.
  • Etki mekanizması: Potasyum iyonları ile rekabete girerek bu pompayı geri dönüşümlü şekilde inhibe eder.
  • Geleneksel proton pompası inhibitörlerinden (örn. omeprazol, pantoprazol) farklı olarak asit aktivasyonu gerektirmez.
  • Vonoprazan, kovalent bağlanma yerine iyonik ve geri dönüşümlü bağlarla pompa inhibisyonu gerçekleştirir.

2. Farmakokinetik Özellikler

  • Biyoyararlanım: Asitten etkilenmez, bu nedenle enterik kaplama gerekmez.
  • Yarı ömür (t½): Yaklaşık 7 saat.
  • Metabolizma: Vonoprazan, karaciğerde CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilir. Bu enzimler arasında CYP3A4/5, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 ve CYP2D6 yer alır.
  • Dozaj: Endikasyona göre günde bir veya iki defa; yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

3. Kimyasal Özellikler

  • Kimyasal formül: C₁₇H₁₆FN₃O₂S
  • Molekül ağırlığı: 345.4 g/mol
  • Farmasötik form: Tıbbi ürünlerde vonoprazan fumarat olarak, beyaz kristal toz halinde bulunur.
  • Suda çözünürlük: Az çözünür.

4. Klinik Endikasyonlar

  • Helicobacter pylori eradikasyonu: Amoksisilin ve/veya klaritromisin ile kombinasyon tedavisinde.
  • Gastroözofageal reflü hastalığı (GERD).
  • Gastrik ve duodenal ülserler.
  • NSAİİ ile ilişkili gastrointestinal komplikasyonlara karşı mide koruyucu olarak.
  • Fonksiyonel dispepsi ve mide bulantısı.

5. İlaç Formülasyonları ve Onay Durumu

  • ABD’de 2022 yılında Voquenzna® (vonoprazan) film kaplı tablet olarak onaylanmıştır.
  • Voquenzna Triple Pak®: Vonoprazan + Amoksisilin + Klaritromisin kombinasyonu.
  • Japonya’da 2015’ten itibaren Takecab® adı altında monoterapi olarak da mevcuttur.

6. Kontrendikasyonlar

  • Vonoprazana veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık.
  • Rilpivirin (HIV ilacı) ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
  • Tüm diğer önlemler uzmanlar için hazırlanan teknik dökümanlarda detaylı olarak verilmiştir.

7. İlaç Etkileşimleri

  • CYP450 izoenzimlerinin substratıdır; bu nedenle bu enzimleri indükleyen veya inhibe eden ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
  • Potansiyel etkileşimler özellikle CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri ile önem arz eder.

8. Olası Yan Etkiler

  • Monoterapi ve antibiyotik kombinasyonları ile bildirilen en yaygın advers etkiler:
    • Tat bozuklukları
    • İshal
    • Vajinal kandidiyazis
    • Baş ağrısı
    • Karın ağrısı
    • Nazofarenjit
    • Arteriyel hipertansiyon

9. Klinik Avantajları

  • Asit stabilitesi sayesinde yemek saatlerine bağımlılık yoktur.
  • Enterik kaplamaya ihtiyaç duymaz.
  • Hızlı ve uzun süreli asit baskılama sağlar.
  • GERD ve H. pylori tedavisinde klasik PPI’lara alternatif olarak daha etkili olabilir.

Keşif

1. Bilimsel ve Klinik İhtiyaç Temelli Arka Plan

Proton pompası inhibitörleri (PPI’lar), 1980’lerden bu yana gastroözofageal reflü, peptik ülser hastalıkları ve Helicobacter pylori eradikasyonunda altın standart tedaviler arasında yer almıştır. Ancak PPI’ların önemli farmakolojik sınırlılıkları, yeni nesil asit baskılayıcı ilaç arayışına neden olmuştur:

  • Geç etki başlangıcı: PPI’lar asitle aktive olur ve bu aktivasyon gecikmelidir.
  • Kısa biyolojik yarı ömür ve kısa süreli proton pompası inhibisyonu.
  • Asit stabilitesi düşük olduğundan enterik kaplama zorunluluğu.
  • Yemek zamanlamasına bağlılık (genellikle yemekten 30–60 dakika önce alınması gerekir).
  • Farmakogenetik varyasyonlara duyarlılık (özellikle CYP2C19 metabolizması yoluyla).

Bu nedenlerle, asit stabilitesi yüksek, daha hızlı ve güçlü asit baskılayıcı etki gösteren ve yemek zamanlamasından bağımsız kullanılabilecek bir ilaç sınıfına gereksinim duyulmuştur. Bu ihtiyaca yanıt olarak Japon ilaç şirketi Takeda Pharmaceutical Company, PPI’lara alternatif olacak yeni bir bileşik ailesi üzerinde çalışmalar başlatmıştır.

2. Keşif Aşaması (2006–2010)

Takeda, 2006 yılında proton pompasını potasyum rekabetiyle inhibe eden moleküler adaylar üzerine odaklanan ilaç tarama programlarını başlattı. Bu programlar kapsamında:

  • Benzimidazol yapısından uzaklaşılarak, yeni bir kimyasal iskelet araştırıldı.
  • Sülfonil-pirol türevleri üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda, TAK-438 kod numarası verilen molekül, asit stabilitesi, yüksek biyoyararlanım, güçlü asit baskılayıcı etki ve CYP2C19 polimorfizminden minimal etkilenen farmakokinetik profil ile dikkat çekmiştir.

3. Preklinik Çalışmalar ve Farmakolojik Özelliklerin Tanımlanması (2008–2011)

  • Hayvan modellerinde, TAK-438’ün bazal ve uyarılmış mide asidi sekresyonunu inhibe ettiği gösterildi.
  • Preklinik veriler, klasik PPI’lara göre daha hızlı etki başlangıcı ve uzun süreli asit baskılanması sağladığını ortaya koydu.
  • TAK-438’ün asit ortamda stabil olduğu ve enterik kaplama gerektirmediği belirlendi.

Referans çalışma:
Hori et al. (2011) tarafından yayımlanan kapsamlı bir preklinik farmakodinamik çalışmada, vonoprazan’ın proton pompasını potasyum rekabeti yoluyla geri dönüşümlü şekilde inhibe ettiği, pantoprazolden anlamlı derecede daha etkili olduğu bildirildi.

4. Klinik Geliştirme Süreci (2012–2015)

Faz I çalışmaları:

  • 2012–2013 yıllarında Japonya’da ve Avrupa’da sağlıklı erkek gönüllülerde gerçekleştirildi.
  • Vonoprazan’ın doza bağlı mide pH yükseltici etkisi, hızlı etki başlangıcı ve iyi tolere edilme profili gösterildi.

Faz II–III çalışmaları:

  • Gastroözofageal reflü, peptik ülser ve H. pylori eradikasyonu endikasyonlarında randomize kontrollü çalışmalarda test edildi.
  • Helicobacter pylori eradikasyonunda, klasik PPI bazlı üçlü tedaviden daha yüksek başarı oranları gösterildi (özellikle klaritromisine dirençli suşlarda).
  • GERD tedavisinde ise pH>4 süresini anlamlı olarak uzattığı ve semptom kontrolünde PPI’lardan daha hızlı etkili olduğu ortaya kondu.

5. Pazara Giriş ve Ruhsatlandırma Süreci

Japonya’da Onay (2015):

  • Şubat 2015: Japonya Sağlık Bakanlığı (PMDA), vonoprazan’ı Takecab® adıyla onayladı.
  • Bu onay; GERD, gastrik ve duodenal ülserler, NSAID kaynaklı ülser profilaksisi ve H. pylori eradikasyonu gibi çoklu endikasyonları kapsıyordu.

ABD Onayı (2022):

  • Ocak 2022: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), vonoprazanı Voquenzna® adıyla üçlü kombinasyon tedavisinde H. pylori eradikasyonu için onayladı:
    • Voquenzna Triple Pak®: Vonoprazan + Amoksisilin + Klaritromisin
    • Voquenzna Dual Pak®: Vonoprazan + Amoksisilin
  • Bu onay, PPI içermeyen ilk H. pylori eradikasyon protokolü olma özelliğini taşımaktadır.

6. Sonuç ve Klinik Değerlendirme

Vonoprazan, farmakolojik olarak klasik PPI’lardan birçok yönüyle ayrılmaktadır:

  • Etki başlangıcı daha hızlıdır.
  • Yemek zamanlamasına bağlı değildir.
  • CYP2C19 polimorfizminden daha az etkilenir.
  • pH kontrolü daha kararlıdır ve gece asit baskılanmasında daha başarılıdır.

Bu özellikleriyle potasyum-rekabetçi asit blokerleri (P-CAB) sınıfının ilk klinik başarı örneği olmuştur ve gastroenterolojik tedavi paradigmasında önemli bir yeniliği temsil etmektedir.

İleri Okuma
  1. Hori, Y., Imanishi, A., Matsukawa, J., Yasuda, S., & Nishida, H. (2011). TAK-438: A novel potassium-competitive acid blocker for the treatment of acid-related diseases. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 339(2), 412–420.
  2. Sakurai, Y., Nishimura, A., Kennedy, G., Hibberd, M. L., & Okabe, H. (2015). The pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of repeated doses of vonoprazan (TAK-438), a novel potassium-competitive acid blocker, in healthy male subjects. European Journal of Clinical Pharmacology, 71, 1381–1389.
  3. Jenkins, H., Sakurai, Y., Nishimura, A., Okamoto, H., Hibberd, M. L., & Ashida, K. (2015). Randomised clinical trial: safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, in healthy male subjects. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 41(7), 636–648.
  4. Sakurai, Y., Shiino, M., Nii, T., Funao, N., Nishimura, A., & Ashida, K. (2015). Comparison of vonoprazan with lansoprazole for healing of erosive esophagitis: A randomized double-blind controlled trial. Gut, 64(10), 1432–1441.
  5. Murakami, K., Sakurai, Y., Shiino, M., Funao, N., Nishimura, A., Asaka, M. (2016). Vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: A phase III, randomised, double-blind study. Gut, 65(9), 1439–1446.
  6. Murakami, K., Sakurai, Y., Shiino, M., Funao, N., Nishimura, A., & Asaka, M. (2016). Vonoprazan as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: A phase III, randomized, double-blind study. Gut, 65(9), 1439–1446.
  7. Graham, D. Y., Asaka, M. (2022). Update on the use of vonoprazan as a novel acid suppressant for the treatment of acid-related diseases. Digestive Diseases and Sciences, 67(1), 1–10.
  8. Laine, L., Sugano, K., & Dubois, R. W. (2022). Vonoprazan: A clinical review of a first-in-class potassium-competitive acid blocker for treatment of acid-related diseases. Therapeutic Advances in Gastroenterology, 15, 17562848221108636.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Tafasitamab

  • Tafasitamab, lenalidomid ile kombinasyon halinde yaygın büyük B hücreli lenfoma tedavisi için sitotoksik monoklonal bir antikor ilacıdır.
  • Etkiler, pre-B hücrelerinin ve olgun B lenfositlerinin yüzeyindeki CD19 antijenine bağlanmaya dayanır. Bu, hücrelerin tahrip olmasına yol açar.
  • İlaç intravenöz infüzyon olarak verilir.
  • En yaygın olası istenmeyen etkiler arasında;
    1. Bulaşıcı hastalıklar,
    2. kan bozuklukları,
    3. hazımsızlık,
    4. deri döküntüsü,
    5. ateş
    6. ve infüzyonla ilgili reaksiyonlar yer alır.

Tafasitamab, ABD’de 2020’de, AB’de 2021’de infüzyonluk çözelti için konsantre toz (Minjuvi®) olarak onaylanmıştır.

Kimyasal

yapı ve özellikler

Tafasitamab, moleküler kütlesi yaklaşık 150 kDa olan, Fc ile modifiye edilmiş ve insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur.

Etkileri

Tafasitamab sitotoksik özelliklere sahiptir. Etkiler, pre-B hücrelerinin ve olgun B lenfositlerinin yüzeyindeki CD19 antijenine bağlanmaya dayanır. Bu, kanser hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından yok edilmesine ve doğrudan apoptoz tetiklenmesine yol açar. Yarı ömür 16.9 gündür.

Endikasyonlar

Nükseden veya refrakter diffüz büyük B hücreli lenfomalı (DLBCL) yetişkin hastaların tedavisi için lenalidomid ve ardından tafasitamab monoterapisi ile kombinasyon halinde.


Teknik bilgilere göre dozajlanır. İlaç intravenöz infüzyon olarak verilir. dozajlanır

kontrendikasyonlar

  • aşırı duyarlılık

Tam önlem önlemleri, profesyoneller için ilaç bilgilerinde bulunabilir.

etkileşimler

Etkileşimler henüz bilinmiyor.

istenmeyen etkiler

En yaygın olası yan etkiler şunlardır:

  • bulaşıcı hastalıklar
  • Nötropeni, anemi, trombositopeni ve lökopeni gibi kan hastalıkları
  • Hipokalemi, iştah azalması
  • baş ağrısı
  • Öksürük
  • hazımsızlık
  • deri döküntüsü
  • sırt ağrısı
  • Zayıflık, periferik ödem, ateş
  • İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Oligosakkaritler

  • Oligosakkaritler, glikozidik bağlarla bağlanmış üç veya daha fazla basit şekerden oluşan karbonhidratlardır.
  • Oligosakkaritler örneğin meyvelerde, sebzelerde ve süt ürünlerinde bulunur.
  • Bazı temsilciler FODMAP grubuna aittir ve irritabl bağırsak sendromu veya oligosakkarit intoleransı olan hassas kişilerde gaz, karın ağrısı ve ishal gibi sindirim sorunlarına neden olabilir.
  • Örneğin, alfa-galaktosidaz enzimi tedavi için kullanılabilir.

Oligosakkaritler, prebiyotikler gibi bazı besin takviyelerinde bulunur. Akarboz ve fondaparinuks, oligosakkarit olan ilaçların örnekleridir.

Kimyasal

yapı ve özellikler

Oligosakkaritler, birbirine glikozidik bağlarla bağlanmış birkaç monosakkaritten oluşan karbonhidratlardır. 3 ila en fazla 10 basit şekerden oluşurlar. Bazı yazarlar, örneğin 20’ye kadar daha fazla birimi olan sakkaritleri de içerir. Birçok alt birimi olan polimerlere polisakaritler denir. Literatürde bazı disakkaritler (2 şeker) de oligosakkaritler arasında sayılmaktadır.

Oligosakkaritler genellikle vücuttaki proteinlere veya lipidlere bağlanır ve hücre tanıma ve yapışmada önemli bir rol oynar.

Fruktooligosakkaritler (FOS), fruktoz birimlerinden (meyve şekeri) oluşur.
Galaktooligosakkaritler (GOS), galaktoz birimlerinden oluşur.

Örneğin sebzelerde bulunurlar ve FODMAP’e aittirler:

  • enginar
  • Kuşkonmaz
  • Pancar kökü
  • Pırasa
  • Brokoli
  • Her türlü lahana: Brüksel lahanası, beyaz lahana, kırmızı lahana, alabaşlar, karnabahar
  • Rezene
  • Baklagiller: fasulye, bezelye, mercimek, soya fasulyesi
  • Sarımsak, Soğan, Arpacık

Meyveler, tahıllar ve süt ürünleri de oligosakkaritler içerir. Maltooligosakkaritler, glikoz monomerlerinden oluşur. Diğer örnekler, ksilooligosakkaritler (XOS) ve arabinooligosakkaritlerdir (AOS).

örnekler

  • rafinoz gibi trisakaritler
  • Stachyose gibi tetrasakkaritler
  • verbascose gibi pentasakkaritler

Etkileri

Bazı oligosakkaritler prebiyotik olarak etkilidir ve bu nedenle doğal bağırsak florasını güçlendirir.

uygulama alanları

  • prebiyotik olarak
  • Tatlandırıcı olarak

istenmeyen etkiler

Sindirilemeyen oligosakkaritler, şişkinlik, karın ağrısı ve ishal gibi sindirim bozukluklarına yol açabilir. Bakteriler tarafından fermente edildikleri bağırsaklara giderler. Tipik tetikleyiciler yukarıda listelenen sebzelerdir. İki kritik bileşen rafinoz ve stakyozdur. Sindirim enzimi alfa-galaktosidaz tedavi için kullanılabilir. → Bitkisel intoleransı makalesinde daha fazla bilgi bulabilirsiniz.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Lesinurad

  • Lesinurad, gut tedavisinde allopurinol ile kombinasyon halinde kullanılan URAT1 inhibitörleri grubundan bir ürikozürik ilaçtır.
  • Etkiler, böbreklerde ürik asidin yeniden emilmesinden sorumlu olan taşıyıcı URAT1’in inhibisyonuna dayanır. Bu idrarda ürik asit atılımını arttırır ve kandaki konsantrasyon azalır.
  • Tabletler sabah kahvaltısında ve allopurinol ile birlikte günde bir kez alınır.
  • En yaygın olası yan etkiler;
    • baş ağrısı,
    • grip,
    • artmış kreatinin seviyeleri v
    • e GÖRH’dir.
  • Lesinurad, CYP2C9’un bir substratıdır.

Lesinurad, 2015 yılında ABD’de, 2016 yılında AB’de film kaplı tabletler (Zurampic®) şeklinde onaylanmıştır.

Allopurinol (Duzallo®) ile sabit bir kombinasyon 2017’de ABD’de, 2018’de AB’de onaylandı. Ancak daha sonra şirketin talebi üzerine onay iptal edildi. Zurampic®, görünüşe göre ticari nedenlerle birçok ülkede artık mevcut değil. İlaç 2021’den beri satılmıyor

Kimyasal

yapı ve özellikler

Lesinurad (C17H14BrN3O2S, Mr = 404.3 g/mol) bromlu bir triazol, asetik asit ve siklopropil naftalin türevidir.

Etkileri

  • Lesinurad ürikosürik özelliklere sahiptir.
  • Etkiler, böbreklerde ürik asidin yeniden emilmesinden sorumlu olan taşıyıcı URAT1’in (Urat Taşıyıcı 1) inhibisyonuna dayanır.
    • Sonuç olarak, idrarda daha fazla ürik asit atılır ve kandaki konsantrasyon azalır.
  • Lesinurad ayrıca diüretik kaynaklı hiperürisemide rol oynayan OAT4’ü de inhibe eder.
  • Tamamen emilir ve yaklaşık 5 saatlik bir yarı ömre sahiptir.

Endikasyon

Tek başına allopurinol ile serum ürik asit hedeflerine ulaşılamayan gutlu erişkin hastalarda hiperürisemi tedavisi için allopurinol ile kombinasyon halinde.


Teknik bilgilere göre dozajlanır. Film kaplı tabletler günde bir kez sabah kahvaltısında ve allopurinol ile birlikte alınır. Hastalar gün içerisinde yeterince sıvı (örneğin iki litre) içmelidir.

Kontrendikasyonlar

  • aşırı duyarlılık
  • Tümör lizisi veya Lesch-Nyhan sendromu
  • Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı, böbrek nakli hastaları veya diyalize ihtiyaç duyan hastalar
  • Lesinurad monoterapisi endike değildir. Tam önlem önlemleri, profesyoneller için ilaç bilgilerinde bulunabilir.

Etkileşimler

Lesinurad, CYP3A4’ün zayıf bir indükleyicisi ve bir OAT ve OATP inhibitörü olan CYP2C9’un bir substratıdır. Uygun ilaç etkileşimleri mümkündür. Epoksit hidrolaz inhibitörleri (örn. valproat), salisilatlar (375 mg) ve hormonal kontraseptiflerle başka etkileşimler tanımlanmıştır.

İstenmeyen etkiler

Kombinasyon tedavisinin en yaygın olası yan etkileri arasında baş ağrısı, grip, kreatinin artışı ve GÖRH (gastroözofageal reflü hastalığı) yer alır.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

H1 reseptör engelleyici

Etimoloji ve tarihçe

“Histamin” terimi Yunanca histos (doku) ve “amin” (azotlu organik bileşik) sözcüklerinden türetilmiştir; histaminin 1910’larda doku ekstraktlarından izole edilmesi ve düz kas üzerindeki güçlü etkilerinin tanımlanması, alerjik patofizyolojinin kimyasal aracı kavrayışının temelini attı. H1 reseptörünün kavramsallaştırılması, histaminin H1 ve H2 etkilerinin farmakolojik ayrımına (1950–60’lar), ardından 1980’lerde reseptörün moleküler klonlanmasına uzanır. İlk antihistaminikler (birinci kuşak) 1940’lardan itibaren yaygınlaştı; etkin fakat sedatif ve antikolinerjik yükü yüksek bu moleküllerin yerine 1990’lardan itibaren kan-beyin bariyerini (KBB) daha az geçen, daha seçici ikinci kuşak ajanlar geliştirildi. Terfenadinin QT uzaması ve torsades de pointes riski nedeniyle pazardan çekilmesi, kardiyak güvenlilik paradigmasını şekillendirdi ve feksofenadinin (terfenadinin farmakolojik aktif metaboliti) daha güvenli bir alternatif olarak benimsenmesine zemin hazırladı.

Histamin–H1 ekseni: biyoloji ve evrimsel çerçeve

Histamin; mast hücresi ve bazofillerin granüllerinde depolanan, immün ve nöral dokularda geniş dağılıma sahip biyojenik bir amin olup H1, H2, H3 ve H4 olmak üzere dört G-protein kenetli reseptöre bağlanır. H1 reseptörü Gq/11 üzerinden fosfolipaz C–IP₃/DAG yolunu aktive eder; damar düz kasında vazodilatasyon (endotel kaynaklı NO aracılığıyla), kapiller permeabilite artışı, duyu sinirlerinde prurit ve ağrı, hava yolu düz kasında bronkokonstriksiyon ve mukus sekresyon artışı başlıca sonuçlardır. Evrimsel açıdan histamin sistemi, enfestasyon ve toksinlere hızlı yanıt (kaşıntı, ödem, bronkokonstriksiyon) sağlayan bir “erken uyarı” devresi olarak avantaj sunarken, modern çevrede atopik hastalıklarda mal-adaptif aşırı aktivasyon ile klinik belirtilere yol açar.

Farmakoloji: etki mekanizması ve farmakodinami

H1 reseptör antagonistlerinin çoğu gerçekte ters agonist gibi davranır: reseptörün bazal (aktif) konformasyonunu stabilize ederek histaminin etkisini kompetitif olarak azaltır. Klinik düzeyde sonuç;

  • Vasküler düzey: Vazodilatasyon ve damar geçirgenliği artışının inhibisyonu → ödem, eritem ve rinore azalır.
  • Duyu sinirleri: Prurit ve hapşırma reflekslerinde azalma.
  • Düz kas: Bronkokonstriksiyon ve gastrointestinal spazm eğiliminin hafiflemesi (antikolinerjik etkisi belirgin olan birinci kuşaklarda ek katkı olabilir).
  • Merkezi sinir sistemi: Birinci kuşakta KBB geçişi nedeniyle sedasyon, psikomotor yavaşlama, antiemetik ve hipnotik etki; ikinci kuşakta minimaldir.

Sınıflandırma ve temsilciler

Birinci kuşak (klasik, sedatif)

KBB’yi kolay geçen, lipofilik ve çoğu kuaterner olmayan amin yapısında; antikolinerjik, antiserotonerjik ve antiadrenerjik etkilere kısmen sahip:

  • Difenhidramin, doksilamin, klemastin, dimetinden, meklozin.
    Klinikte antiemetik (meklozin, difenhidramin), soğuk algınlığı kombinasyonlarında sedatif-antikolinergik destek, kısa süreli hipnotik (doksilamin) olarak da kullanılırlar.

İkinci kuşak (seçici, non-sedatif)

H1 üzerinde daha seçici, P-glikoprotein ve OATP aracılı beyin girişine sınırlı, uzun etkili:

  • Setirizin (aktif enantiyomer: levosetirizin)
  • Loratadin (aktif metabolit: desloratadin)
  • Feksofenadin (terfenadinin aktif metaboliti)
  • Ebastin, bilastin
  • Azelastin, levokabastin (özellikle intranazal/oftalmik topikal kullanıma elverişli)
  • (Tarihsel) Terfenadin: QT uzaması riski nedeniyle klinik pratikten kalkmıştır.

Notlar:
• Loratadin başlıca CYP3A4/2D6 üzerinden desloratadine metabolize olur.
• Setirizin minimal metabolize edilir; böbrekten atılım baskındır.
• Feksofenadin CYP ile sınırlı metabolizmaya uğrar; P-gp ve OATP taşıyıcılarının substratıdır ve meyve suları ile emilimi azalabilir.
• Bilastin emiliminde polyvalan katyonlar ve meyve suları (OATP etkileşimi) önemlidir; genellikle aç karnına önerilir.
• Azelastin ve levokabastin mukozada birikim göstererek lokal formülasyonlarda hızlı ve belirgin semptom kontrolü sağlar.

Farmakokinetik genel ilkeler

  • Başlangıç ve pik etki: Oral ikinci kuşakların çoğu 0,5–2 saat içinde etki başlatır; pik etki ~2–4 saat.
  • Süre: Genelde ~24 saat; günde tek doz olanağı.
  • Dağılım: Birinci kuşak lipofilik ve KBB geçişi belirgin; ikinci kuşak daha polar ve/veya taşıyıcılarca dışlanır.
  • Eliminasyon: Böbrek (setirizin/levosetirizin) veya hepatik metabolizma (loratadin/desloratadin, ebastin) ile; feksofenadin safra/feçes ağırlıklı atılır.
  • Özel durumlar: Yaşlılık, böbrek/karaciğer yetmezliği, polifarmasi doz ve ilaç seçimini etkiler.

Klinik endikasyonlar ve kullanım formları

  • Alerjik rinokonjonktivit ve rinit: Oral ikinci kuşaklar birinci basamak; intranazal antihistaminik (azelastin) hızlı semptom giderir; göz damlaları (ketotifen, levokabastin, azelastin) konjonktival bulguda etkilidir.
  • Ürtiker (akut/kronik spontan): İkinci kuşak oral antihistaminikler temel tedavidir; dirençte doz artışı (kılavuz temelli up-dosing) ve ek tedaviler düşünülür.
  • Dermatografizm ve diğer fiziksel ürtikerler: Profilaktik kullanım semptomları azaltır.
  • Prurit (histamin aracılı): Topikal jel/losyon veya sistemik kullanım (ör. böcek ısırığı sonrası).
  • Vestibüler bulantı/seyahat hastalığı: Birinci kuşak (meklozin, dimenhidrinat/difenhidramin) antiemetik ve antivertijinöz etki ile tercih edilebilir.
  • Soğuk algınlığı kombinasyonları: Sekresyon azaltıcı ve sedatif katkı için (kanıt gücü değişkendir).
  • Kontrast madde uygulamaları ve ilaca bağlı reaksiyon profilaksisi: Seçilmiş protokollerde H1 antagonisti eklenebilir.
  • Anafilaksi yönetimi: Adrenalin ve glukokortikoid yerine geçmez; prurit/ürtiker gibi kutanöz belirtilerde yardımcı tedavidir.

Dozlama ve uygulama ilkeleri (özet prensipler)

  • Günlük tek doz rejimleri uyumu artırır (setirizin 10 mg, levosetirizin 5 mg, loratadin 10 mg, desloratadin 5 mg, feksofenadin 120–180 mg vb.).
  • İntranazal azelastin semptom başlangıcından kısa süre sonra etkili olabilir; kombine intranazal steroid + antihistaminik spreyler (ör. azelastin+flutikazon) nazal konjesyonda üstündür.
  • Topikal göz damlaları günde 2–4 kez; kullanım tekniği ve prezervan duyarlılığı önemlidir.
  • Bilastin ve feksofenadin için meyve suları ve bazı yiyeceklerle araya zaman koyma önerilir (emilim azalmasını önlemek için).

Yan etki profili

Birinci kuşak

  • Sedasyon ve psikomotor yavaşlama: Sürüş/iş güvenliği açısından kritik; paradoksal ajitasyon çocuklarda görülebilir.
  • Antikolinerjik etkiler: Ağız kuruluğu, bulanık görme, konstipasyon, idrar retansiyonu; dar açılı glokom ve prostat hipertrofisinde sorun yaratabilir.
  • Ortostatik hipotansiyon, kilo artışı (iştah artışı), kognitif yavaşlama (özellikle yaşlılarda).

İkinci kuşak

  • Genellikle non-sedatif; ancak bireysel duyarlılık ve yüksek dozlarda sedasyon mümkün (özellikle setirizin).
  • Baş ağrısı, ağız kuruluğu, bulantı gibi hafif geçici yakınmalar.
  • Kardiyak güvenlilik: Modern ajanlarda QT uzaması riski düşüktür. Terfenadin ve astemizol gibi tarihsel ajanlar ciddi aritmi riski nedeniyle artık kullanılmaz.

İlaç etkileşimleri ve güvenlik

  • CNS depresanları ve alkol: Birinci kuşakla sedatif etki additif artar.
  • CYP aracılı etkileşimler:
    • Loratadin CYP3A4/2D6 substratıdır; güçlü inhibitörlerle plazma düzeyi artabilir.
    • Ebastin benzer şekilde CYP3A4 ile metabolize olur.
  • Taşıyıcı temelli etkileşimler:
    • Feksofenadin ve bilastin OATP/P-gp substratlarıdır; greyfurt, portakal, elma suları emilimi azaltabilir.
  • QT uzaması riski:
    • Terfenadin/astemizol + güçlü CYP3A4 inhibitörleri (makrolidler, azol antifungaller) → torsades riski (bu nedenle terk edilmişlerdir).
  • Antikolinerjik yük: Birinci kuşak + diğer antikolinerjiklerle kümülatif risk (deliryum, konstipasyon, retansiyon).

Kontrendikasyonlar ve dikkat gerektiren durumlar

  • Birinci kuşak: Dar açılı glokom, prostat hipertrofisi/retansiyon, ağır astım (sekresyon viskozitesini artırabilir), çocuklarda sedatif etkiler nedeniyle seçici kullanım.
  • Gebelik ve emzirme: Loratadin ve setirizin/levosetirizin gebelikte klinik pratikte sık tercih edilen, güvenlilik verisi iyi ajanlardır; topikal formlar sistemik maruziyeti azaltır.
  • Yaşlı hastalar: Beers kriterlerine göre birinci kuşak antihistaminikler kaçınılmalıdır; kognitif etkiler ve düşme riski artar.
  • Böbrek/karaciğer yetmezliği: Setirizin/levosetirizin için renal doz ayarı; loratadin/desloratadin ve ebastin için hepatik dikkat.

Moleküler çeşitlilik ve yapısal-fonksiyonel korelasyon

H1 antagonistleri etilen-diamin, etanolamin, alkilamin, piperidin ve piperazin iskeletleri gibi farklı kimyasal sınıflara ayrılır. Bu iskeletler lipofiliklik, pKa ve polariteyi belirler; KBB geçirgenliği ve sedasyon eğilimi bu parametrelerle ilişkilidir. İkinci kuşakta polar gruplar ve taşıyıcı etkileşimi (P-gp substratlığı) bilinçli olarak artırılarak periferik seçicilik sağlanmıştır. Enantiyomer çözümlemesi örneği olarak levosetirizin, racemik setirizinin aktif S-enantiyomeridir ve reseptör afinitesi ile klinik potens korelasyonu gösterir.

Uygulama formlarının karşılaştırılması

  • Oral: Sistemik semptomlar ve pereniyal alerji kontrolünde temel; 24 saatlik etkiyle uyumu artırır.
  • İntranazal antihistaminikler (özgül olarak azelastin): Hızlı başlangıç, nazal konjesyonda monoterapi olarak orta, steroidle kombinasyonda üstün etki.
  • Oftalmik damlalar (levokabastin, azelastin, ketotifen): Kaşıntı, sulanma ve hiperemi üzerine güçlü lokal kontrol, sistemik yan etki minimal.
  • Topikal dermal jeller: Lokal pruritte yararlı; geniş yüzeylere veya hasarlı deriye uygulamada sistemik emilim ve fotosensitivite riski göz önüne alınmalı.

Klinik stratejiler ve pratik ipuçları

  • Zamanlama: Polen maruziyeti öngörüldüğünde profilaktik sabah dozu; akut atafta intranazal azelastinin hızlı etkisinden yararlanma.
  • Titrasyon: Kronik ürtikerde kılavuz temelli olarak ikinci kuşak dozunun kademeli artırımı düşünülebilir.
  • Kombinasyon: Alerjik rinitte intranazal kortikosteroid temel tedavidir; antihistaminikle kombinasyon ağır semptomlarda faydalı olabilir.
  • Yaşam tarzı ve tetikleyici yönetimi: Akar, polen, hayvan epiteli maruziyetini azaltma; göz semptomları için soğuk kompres ve suni gözyaşı destekleri.

Sık yapılan hatalar ve yanlış inanışlar

  • “Antihistaminikler anafilaksiyi tedavi eder.” Yanlış. Anafilakside hayat kurtarıcı tedavi adrenalin (IM)’dir; antihistaminikler yalnızca kutanöz semptomlara yardımcıdır.
  • “İkinci kuşak hiç sedasyon yapmaz.” Genellikle doğruya yakın olsa da bireysel farklılıklar ve yüksek dozlarda sedasyon görülebilir (özellikle setirizin).
  • “Feksofenadin CYP3A4 ile metabolize olur.” Esasen CYP metabolizması minimaldir; başlıca taşıyıcı aracılı farmakokinetikle seyreder ve meyve suları emilimi azaltabilir.

Gelecek yönelimler

  • Biyobelirteç temelli kişiselleştirme: Ürtiker fenotipleri ve farmakogenetik profillerle doz/ajan seçimi.
  • Multimodal formülasyonlar: Antihistaminik + intranazal steroid sabit kombinasyonları.
  • Selektivite ve güvenlilik: H1 reseptörünün allosterik modülasyonu ve dokuya özgü dağılım stratejileri.
  • Nörokognitif güvenlik: Yaşlı popülasyonda uzun dönem kognitif sonuçlara dair prospektif verilerin güçlendirilmesi.

Temsilci ilaçlar: kısa katalog

1. kuşak

  • Difenhidramin: Sedatif, antiemetik; kısa etkili.
  • Doksilamin: Kısa süreli hipnotik; antikolinerjik yük belirgin.
  • Klemastin: Sedatif; IV formları bazı acil durum protokollerinde yer almıştır.
  • Dimetinden: Oral ve topikal formlar; sedasyon orta.
  • Meklozin: Antivertijinöz ve antiemetik; hareket hastalığında yararlı.

2. kuşak

  • Setirizin / Levosetirizin: Hızlı başlangıç; böbrekten atılım; pruritte etkili.
  • Loratadin / Desloratadin: Hepatik metabolizma; gündüz uyumu iyi.
  • Feksofenadin: Kardiyak güvenli; OATP/P-gp substratı; meyve suyu etkileşimi.
  • Ebastin: Uzun etkili; CYP3A4 ile metabolizma.
  • Bilastin: Aç karnına alım; taşıyıcı etkileşim hassasiyeti.
  • Azelastin (intranazal/oftalmik): Hızlı lokal etki; acı tat sık yakınma.
  • Levokabastin (oftalmik/intranazal): Yüksek lokal afiniteli, hızlı semptom kontrolü.
  • Terfenadin (tarihsel): QT uzaması nedeniyle terk edilmiştir.

Özet ilkeler

  • Alerjik rinit/konjonktivitte ikinci kuşak oral ajanlar ilk tercihtir; intranazal/oftalmik antihistaminikler hızlı ve hedefe yönelik semptom kontrolü sağlar.
  • Birinci kuşak ajanlar sedatif ve antikolinerjik yükleri nedeniyle seçilmiş durumlar dışında (antiemetik, kısa süreli hipnotik) tercih edilmemelidir; yaşlılarda kaçınılmalıdır.
  • İlaç seçiminde komorbidite (glokom, prostat, kognitif duyarlılık), meslekî gereklilikler (araç kullanma) ve ilaç-yiyecek etkileşimleri (meyve suyu, polyvalan katyonlar) dikkate alınmalıdır.
  • Anafilakside antihistaminikler yardımcı rol oynar; adrenalinin yerini almaz.

Keşif

İlk sahne 20. yüzyılın başlarında açılır: kimyagerler, dokulardan türeyen bir “otakoid”in peşindedir. 1907’de Windaus ve Vogt, “β-imidazoliletilamin”ı sentezler; birkaç yıl sonra Henry Dale ve P. P. Laidlaw, bu molekülün —artık “histamin”— damarları genişletip düz kasları kasan güçlü bir aracı olduğunu gösterir. Böylece alerjinin kimyasal yüzü görünür hâle gelir; “kaşıntı, kızarıklık, akıntı ve bronş spazmı” artık bir sözcükle anılabilir: histamin. (ScienceDirect)

1930’ların Paris’i, Pasteur Enstitüsü’nün sentetik kimya laboratuvarlarında ikinci perdeyi açar. Daniel Bovet, histaminin etkisini kesebilecek moleküller arar ve 1937’de ilk antihistaminik etkinliği gösterir; böylece klinik farmakolojinin yeni bir çağını başlatır ve 1957’de Nobel’e uzanan hattı çizer. Kısa sürede toksisite ve sedasyon sorunları aşılarak klinik kullanıma elverişli ilk temsilciler ortaya çıkar. (NobelPrize.org)

Savaş sonrası dönemde sahne Amerika’ya döner. Cincinnati’de genç bir kimya profesörü, George Rieveschl, kas gevşeticiler üzerinde çalışırken 1943’te diphenhydramine’i keşfeder; Parke-Davis iş birliğiyle 1946’da ABD’de ilk reçeteli antihistaminik olarak onay alır. Bu “birinci kuşak” dalga, promethazine, mepyramine ve pek çok akranıyla birlikte etkili ama sedatif bir klinik figüre dönüşür: burun akıntısı azalır, ancak sınıfa özgü antikolinerjik yük ve santral sedasyon bedeldir. (Universität Cincinnati)

1966’da farmakoloji, histamini tek bir sahneden iki ayrı perona ayırır: Ash ve Schild, histaminin etkilerinin farklı reseptörlerle (H1 ve H2) aracılanabileceğini kanıtlar. Bu ayrım, bir yandan H1 karşıtlarının alerjideki rolünü netleştirirken, diğer yandan James Black’in H2-blokörleriyle asit sekresyonuna yeni bir tedavi ekseni açmasının temelini atar. Klinik tiyatrodaki rol dağılımı böylece kalıcılaşır: H1 periferde kaşıntı, ödem ve bronkospazm; H2 asit sekresyonu. (PubMed)

Moleküler çağ 1990’larda kapıyı aralar. 1991’de H1 reseptörünün sığır kaynaklı cDNA’sı ekspresyon klonlamasıyla ortaya konur; kısa süre sonra insan H1 geninin intronsuz yapısı tanımlanır. Bu, reseptörün yalnızca “var” olmadığını, aynı zamanda klasik amin reseptörleriyle (GPCR’ler) aynı mimaride davrandığını —Gq/11, PLC-IP₃/DAG ekseni— kesinleştirir. (PNAS)

Ve 2011: perde, atomların dansına zoom yapar. İnsan H1 reseptörü, birinci kuşak bir ligandla (doxepin) kompleks hâlinde kristallenir; bağlanma cebinin hidrofobik doğası ve muhafazakâr Trp^6.48 ile etkileşim, neden ilk kuşakların “geniş hedefli” olduğunu yapısal düzeyde açıklar. 2021’de aktif H1R-Gq kompleksinin cryo-EM yapısı, etkinleşme hareketinin anlık fotoğrafını sunar. Yapısal biyoloji, artık rasyonel tasarımın koordinatlarını verir. (PubMed)

Klinikte aynı yıllar, güvenlik dersleriyle bezelidir. Terfenadin, karaciğerde CYP3A4 ile aktif metaboliti feksofenadine dönüşür; metabolizma engellendiğinde (makrolidler, greyfurt suyu vb.) ebeveyn ilacın kardiyotoksisitesi ortaya çıkar ve QT uzamasıyla torsades de pointes riski belirginleşir. FDA 1996’da feksofenadin’i onaylar; daha güvenli metabolit, kısa süre içinde terfenadinin yerini alır ve orijinal ilaç 1997–98’de piyasadan çekilir. “Seçicilik” ve “güvenlik penceresi” bundan böyle yalnızca akademik terimler değildir. (U.S. Food and Drug Administration)

Aynı dönemde kuramsal bir dönüşüm daha yaşanır: H1 “antagonistleri”nin çoğu aslında ters agonisttir; reseptörün bazal aktivitesini söndürerek inaktif konformasyonu stabilize ederler. Kavram, antihistaminiklerin antiinflamatuvar etkilerini ve doz-yanıt davranışlarını açıklamaya başlar; birinci kuşakların santral etkilerinden kaçınmak için lipofiliklik/polarite ve taşıyıcı etkileşimleri (ör. P-gp) hedeflenir. Klinik pratikte de ikinci kuşak ajanlar —loratadin/desloratadin, setirizin/levosetirizin, feksofenadin, bilastin, ebastin— gündelik yaşamı uyutmadan semptom kontrolünü mümkün kılar. (PMC)

Topikal sahnede, intranazal ve oftalmik formülasyonlar ayrı bir ritim tutar. Azelastin gibi intranazal antihistaminikler hızlı başlangıçlarıyla öne çıkar; kortikosteroidle sabit kombinasyon (azelastin+flutikazon) ise randomize çalışmalarda monoterapilere üstünlük göstererek “çıktı odaklı” bir sinerji sunar. Bu, burun tıkanıklığı dahil çok boyutlu semptom yükünü kısa sürede aşağı çeker. (PubMed)

Rehberler sahneden çekilmez; özellikle ürtikerde ikinci kuşak H1 antagonisti, birinci basamak standarttır. Yetersiz yanıtta dört katına kadar kılavuz temelli doz artırımı ve sonrasında biyolojik ajanlara (omalizumab) geçiş, 2022 güncellemesiyle küresel mutabakata dönüşür. Böylece “güçlü ama uykusuz” bir antihistaminik çağı, algoritmik bir netlikle işler. (UCARE)

Bugün perde, üç eksende ileri hareket eder:

  1. Yapısal farmakoloji: H1R’nin aktif-inaktif geçişlerine ait yüksek çözünürlüklü haritalar, allosterik bölgelerin ve biaslı sinyal iletiminin ilaç tasarımına taşınmasını mümkün kılar.
  2. Biyofiziksel ölçümleme: Canlı hücrelerde BRET-tabanlı biyosensörlerle agonist etkinlik, β-arrestin rekruitmanı ve desensitizasyonun ayrıştırılması, “aynı reseptör, farklı cevap” ilkesini nicel hâle getirir.
  3. Yeniden konumlandırma: H1 antagonistlerinin antiviral ve immünomodülatör potansiyelleri, özellikle solunum yolu enfeksiyonlarında araştırma gündemindedir; hipotez üretimi, mekanistik temellendirme ve klinik sinyaller dikkatle ayrıştırılır. (Nature)

Ve yeni bir sahne daha: eczane raflarında “uyutmayan” tabletler, klinikte algoritmik doz stratejileri, mikroskobun altında atomik cepler. Yüzyıl önceki keskin amin kokusundan, bugün bilgisayar ekranındaki yoğunluk haritalarına uzanan bu hikâyede, H1 reseptör engelleyicilerinin ortak paydası aynı kalır: histaminin taşkın sinyalini, yaşam kalitesini bozmadan kısma sanatı.

İleri Okuma
  1. Tiligada, E. (2018). Histamine pharmacology: from Sir Henry Dale to the 21st century. British Journal of Pharmacology, 175(1), 1–3. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7012941/
  2. NobelPrize.org (1957). Daniel Bovet – Facts. Nobel Prize in Physiology or Medicine. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1957/bovet/facts/
  3. Ash, A. S. F., & Schild, H. O. (1966). Receptors mediating some actions of histamine. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 27(2), 427–439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4381779/
  4. Yamashita, M., Fukui, H., Sugama, K., Horio, Y., Ito, S., Mizuguchi, H., & Wada, H. (1991). Expression cloning of a cDNA encoding the bovine histamine H1 receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 88(24), 11515–11519. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.88.24.11515
  5. Fukui, H., et al. (1994). Molecular cloning of the human histamine H1 receptor gene. Biochemical and Biophysical Research Communications, 201(2), 894–901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8003029/
  6. Shimamura, T., et al. (2011). Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin. Nature, 475(7354), 65–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21697825/
  7. Xia, R., et al. (2021). Cryo-EM structure of the human histamine H1 receptor/Gq complex. Nature Communications, 12, 194. https://www.nature.com/articles/s41467-021-22427-2
  8. U.S. FDA (2023). Drug Therapeutics & Regulation in the U.S. (Feksorenin onayı ve terfenadinin çekilmesi kronolojisi). https://www.fda.gov/about-fda/fda-history-exhibits/drug-therapeutics-regulation-us
  9. U.S. Federal Register (1997). Terfenadine ve QT uzaması uyarısı. 62(9), 3060–3065. https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-1997-01-14/pdf/97-714.pdf
  10. Church, D. S., & Church, M. K. (2011). Pharmacology of antihistamines. World Allergy Organization Journal, 4(Suppl 3), S22–S27. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3666185/
  11. University of Cincinnati (2006). Local Inventor Honored for Developing World’s First Antihistamine (Benadryl). https://www.uc.edu/news/articles/legacy/healthnews/2006/05/local-inventor-honored-for-developing-worlds-first-antihistamine.html
  12. Hampel, F. C., et al. (2010). Double-blind, placebo-controlled study of azelastine and fluticasone in a single nasal spray device. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 105, 168–173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674829/
  13. U.S. FDA (2012). Dymista (azelastin/flutikazon) onay dosyası. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202236Orig1s000SumR.pdf
  14. Zuberbier, T., et al. (2022). The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for urticaria. Allergy, 77(3), 734–766. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15090
  15. Verweij, E. W. E., et al. (2022). BRET-Based Biosensors to Measure Agonist Efficacies in GPCRs (H1R bağlamı). International Journal of Molecular Sciences, 23(6), 3184. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/6/3184
  16. Qu, C., et al. (2021). Could Histamine H1 Receptor Antagonists Be Used for Treating COVID-19? International Journal of Molecular Sciences, 22(11), 5672. https://www.mdpi.com/1422-0067/22/11/5672
Yayım tarihi

log P

Tanım ve kapsam

Log P, bir maddenin n-oktanol ile su arasında nasıl dağıldığını niceliksel olarak ifade eden bölme katsayısı (P)’nin ondalık logaritmasıdır. Bölme katsayısı şu şekilde tanımlanır:

Burada konsantrasyonlar, iki fazın birbiriyle dengede olduğu koşullarda ölçülür. Log P (çoğu zaman (K_{\mathrm{ow}}) olarak da yazılır), yalnızca nötr (yüksüz) tür için tanımlanmış hidrofobiklik/lipofiliklik ölçütüdür; iyonlaşabilir bileşikler için pH’a bağlı log D kavramı kullanılır.

Pozitif log P değerleri lipofilikliği, negatif değerler hidrofilikliği gösterir. Değer büyüdükçe bileşiğin apolar ortamlara (lipit fazlara) ilgisi artar; azaldıkça suya (polar faza) ilgisi artar.

  • Log P, nötr türün oktanol/su arasındaki termodinamik dağılımını ölçen merkezî bir hidrofobiklik parametresidir.
  • Log D, pH’a bağlı etkin hidrofobikliği verir ve farmakokinetik yorumlarda daha doğrudan kullanılır.
  • İlaç keşfinde log P, çözünürlük-permeabilite-dağılım üçgenindeki dengeyi anlamanın anahtarıdır; ancak tek başına yeterli değildir ve diğer moleküler betimleyiciler ile birlikte değerlendirilmelidir.

Fizikokimyasal temel: serbest enerji, çözünürlük ve etkileşimler

Log P, iki çözücü arasındaki transfer serbest enerjisinin doğrudan bir ölçüsüdür:

Dolayısıyla, yüksek (P) (pozitif log P), bileşiğin oktanol ortamında daha elverişli çözünebildiğini; negatif log P ise suyun daha elverişli bir çözücü olduğunu ifade eder. Bu denge, van der Waals/dağılım etkileşimleri, dipol–dipol ve özellikle hidrojen bağ verme/acceptor kapasitesi ile belirlenir. n-Oktanol, uzun alkil zinciri nedeniyle hidrofobik, –OH grubu nedeniyle ise hidrojen bağlarına izin veren amfifilik bir çözücüdür; deneysel olarak genellikle “ıslak oktanol” (su ile önceden doygunlaşmış oktanol) ve “ıslak su” (oktanolle doygun su) kullanılır; bu, iki fazın karşılıklı çözünürlüğünü denetim altına alır.

Log P’nin sıcaklığa bağımlılığı, van ’t Hoff benzeri bir ilişkiyle ifade edilir:

bu nedenle ölçümlerde sıcaklığın raporlanması önemlidir.

Log P ve Log D ayrımı (pH etkisi)

Log P nötr türün hidrofobikliğini verir. Bir bileşik su fazında iyonlaşabiliyorsa, belirli bir pH’daki dağılım katsayısı (D) daha anlamlıdır. Basit yaklaşımda (iyonların oktanole geçişi ihmal edilirse):

Bu ilişkiler, absorpsiyon ve membran geçişlerinde pH-bölme hipotezi ile birlikte yorumlanır: nötral fraksiyon arttıkça pasif difüzyon eğilimi artar.

Deneysel belirleme yöntemleri

  1. Çalkalama şişesi (shake-flask)
    Klasik ve referans yöntemdir. Su ve oktanol fazları karşılıklı doygunlaştırılır; bileşik eklenip dengeye ulaşması sağlanır; iki fazdaki konsantrasyonlar analitik yöntemlerle ölçülür (UV-Vis, HPLC, LC-MS). Dikkat edilmesi gerekenler:
    • Emülsiyon/kolloid oluşumu ve “taşınan su/oktanol” artefaktları
    • Uçuculuk ve adsorpsiyon kayıpları
    • Doygunluk sınırına yakın çözümlerde doğrusal olmama
    • Tautomerizm, dimerleşme ve iyon-çifti oluşumu
  2. Yavaş karıştırma (slow-stir)
    Emülsiyon oluşumunu azaltarak daha tekrarlanabilir sonuç verebilir, özellikle yüzey-aktif veya çok hidrofobik bileşiklerde tercih edilir.
  3. Kromatografik yaklaşımlar
    • Ters faz HPLC korelasyonları (retansiyon faktörü log k’ → log P kalibrasyonu)
    • IAM-HPLC (immobilize yapay membran) ile fosfolipit benzeri ortamda hidrofobiklik değerlendirmesi
    • pH-metrik titrasyon (potansiyometrik log P) ile zayıf asit/bazlarda log P ve (pK_a)’nın eşzamanlı tahmini

Her ölçüm, sıcaklık, iyonik güç, faz ön-doygunluğu ve bileşik saflığı ile birlikte raporlanmalıdır.

Hesaplamalı (in-silico) tahminler

Deneysel ölçümü zor, düşük çözünürlüklü veya kararsız bileşiklerde log P hesaplamalı olarak da öngörülebilir. Yaygın yaklaşımlar:

  • Fragman/Atom katkı yöntemleri:
    cLogP (H substituent/fragment sabitleri yaklaşımı), XLogP3, MLogP gibi şemalarda atomların/fragmanların hidrofobiklik katkısı ve düzeltme terimleri toplanır.
  • Makine öğrenimi/çoklu betimleyici tabanlı modeller:
    Topolojik polar yüzey alanı (tPSA), hidrojen bağlayıcı/bağ verici sayısı, rotasyonel bağ sayısı, molar refraktivite vb. betimleyicilerle eğitilmiş modeller geniş kütüphaneler üzerinde iyi genelleşme gösterebilir.

Hesaplamalı değerler, kullanılan yöntem ve eğitim verisi ile sistematik sapma gösterebilir; bu nedenle kritik karar noktalarında deneysel doğrulama esastır.

Yorumlama, tipik aralıklar ve kısıtlar

  • log P < 0: belirgin hidrofilik (ör. küçük alkoller, şekerler)
  • 0 ≤ log P ≤ 3: birçok “ilaç-benzeri” molekülün hedef aralığı; permeabilite/çözünürlük dengesi açısından elverişli olabilir
  • 3 < log P ≤ 5: yüksek lipofiliklik; çözünürlük azalır, metabolizma ve doku dağılımı artabilir
  • log P > 5: çözünebilirlik ve geliştirme riski yükselir; biyokümülasyon potansiyeli ve formülasyon zorlukları belirginleşir

Sınırlamalar ve yanılgılar:

  • Log P, membran proteinleri, taşıyıcılar ve efluks pompalarını kapsamaz; bu nedenle geçirgenlik tek başına log P ile belirlenmez.
  • Zwitteriyonlar, çoklu tautomerler ve güçlü intramoleküler hidrojen bağları, beklenmedik davranışlar sergileyebilir.
  • Tuz oluşturma log P’yi değil log D’yi (ortam pH’sında etkin hidrofiliklik) değiştirir.

İlaç keşfi ve geliştirmede kullanım

  1. Absorpsiyon ve geçirgenlik
    Pasif transmembran difüzyon genellikle nötr ve orta derecede lipofilik türler lehinedir (çoğu sistemde log P ≈ 1–3 ve tPSA < 90–100 Ų aralığı avantajlı olabilir). Bununla birlikte CYP-aracılı metabolizma ve P-gp gibi efluks sistemleri, net emilimi modüle eder.
  2. Oral biyoyararlanım ve Lipinski’nin Beş Kuralı
    “İlaç-benzeri” uzayda log P ≤ 5 (aslında çoğu durumda daha düşüğü tercih edilir) ölçütü, çözünürlük-permeabilite dengesini pratik bir eşik olarak özetler. Bu bir kural değil, başparmak kuralıdır; istisnalar yaygındır.
  3. Doku dağılımı ve santral sinir sistemi erişimi
    Daha yüksek log P genellikle daha yüksek doku/beyin dağılımına işaret etse de, kan–beyin bariyeri geçişi için tPSA, pKa, efluks ve plazma protein bağlanması birlikte değerlendirilmelidir.
  4. Formülasyon stratejileri
    • Pro-ilaç yaklaşımları (ör. esterleşme) log P’yi geçici olarak artırıp geçirgenliği iyileştirebilir.
    • Tuz formu seçimi ve pH ayarı log D’yi değiştirerek çözünürlük/biyoyararlanım dengesini optimize eder.
    • Kokristaller, siklodekstrin kompleksleri, lipid-bazlı sistemler ve nanopartiküller yüksek log P’li adayların çözünürlük/permeabilitesini yönetmekte kullanılır.

Toksikoloji ve çevresel kader

Log P (log Kow), çevre bilimlerinde biyobirikim, biyobüyütme ve sediment/organik maddeye adsorpsiyon potansiyelinin başat öngörücülerindendir. Yüksek log Kow (çoğunlukla ≥ 4–5) bileşiklerin biyokütlede birikme eğilimi artabilir. Düzenleyici risk değerlendirmelerinde log Kow, BCF/BAF tahminleri ve QSAR modellerinde temel bir girdidir.

İlgili betimleyiciler ve çoklu parametre yaklaşımı

Tek başına log P yerine, aşağıdaki betimleyicilerle birlikte yorumlamak daha güvenilirdir:

  • tPSA (topolojik polar yüzey alanı)
  • H-bağ verici/bağlayıcı sayısı
  • Rotasyonel bağ sayısı
  • Molar refraktivite ve dipol momenti
  • pKa (mikroskobik/makroskobik)
  • Log S (suda çözünürlük) ve lipofilite-çözünürlük dengesi
  • PAMPA, Caco-2 ve MDCK geçirgenlik ölçümleri (taşıyıcı/efluks etkilerini de yakalayabilmek için)

Yaygın hatalar ve iyi uygulamalar

  • Fazları karşılıklı doygunlaştırın; aksi halde “ıslak” etkiler sonuçları çarpıtır.
  • pH, iyonik güç ve sıcaklığı sabit tutun ve raporlayın.
  • Yüzey-aktif veya çok lipofilik bileşiklerde yavaş karıştırma ve faz ayırma denetimi kullanın.
  • Ölçüm aralığı dışında kalan sistemlerde HPLC-korelasyon veya pH-metrik yöntemlere yönelin.
  • Hesaplamalı sonuçları deneysel verilerle kalibre edin.

Örnek log P (XLogP3) değerleri

  • Alendronik asit: −6,5
  • Glikoz: −2,6
  • Gliserol: −1,8
  • Etanol: −0,1
  • Ranitidin: 0,3
  • Parasetamol: 0,5
  • Siklohekzan: 3,4
  • İbuprofen: 3,5
  • İzotretinoin: 6,3
  • Beta-karoten: 13,5

Bu sayılar yönteme, sıcaklığa ve numune durumuna bağlı olarak değişkenlik gösterebilir; tekil kaynaktan gelen değerleri mutlak doğrular olarak değil, yaklaşık referanslar olarak değerlendirmek uygun olur.

Keşif

19. yüzyılın son çeyreğinde Avrupa laboratuvarları birer ölçüm tiyatrosu gibiydi: titrasyonların sessiz ritmi, cam kaplardaki iki fazın çizgisi boyunca ağır ağır yer değiştiren moleküller… Bu sahnenin merkezine Walter Nernst’in ünlü dağılım yasası oturdu. Nernst, bir maddenin iki karışmayan faz arasında dengeye geldiğinde, her fazdaki etkinliğinin sabit bir oranla ilişkilendiğini gösterdi. O günün diliyle bu, “çözücüler arası transferin termodinamik imzası”ydı; bugünün diliyle ise log P’nin en eski matematik köklerinin atılması.

    Kısa süre sonra biyolojiden gelen bir merak fizikokimya ile buluştu. Charles Ernest Overton ve Hans Horst Meyer, uçucu anesteziklerin gücünün yağlarda çözünürlükle (o günlerde çoğu kez zeytinyağı ile) şaşırtıcı bir şekilde paralel gittiğini gösterdiler. Bu Meyer–Overton bağıntısı, “lipitte çözünme → biyolojik etki” hattını bilimsel sezgi olmaktan çıkarıp ölçülebilir bir ilke haline getirdi. Moleküllerin canlı dokularda başarı ya da başarısızlıklarının, “yağ mı su mu tercih ederler?” sorusuyla yakından bağlantılı olduğu fikri, böylece kimyanın ve farmakolojinin merkezine yerleşti.

    20. yüzyıl ilerlerken iki ayrı akım birbirini besledi: ölçüm teknikleri rafine oldu, kavramsal çerçeve keskinleşti. Çalkalama şişesiyle iki fazın dengelenmesi, fazların karşılıklı doygunlaştırılması, emülsiyonları azaltmak için yavaş karıştırma gibi ayrıntılar laboratuvar pratiğine girdi. Bu sırada, canlı zarların amfifilik doğasına benzer davranan, uzun zinciri hidrofobik, hidroksil ucu hidrojen bağı yapabilen bir çözücü olan n-oktanol, “yağ fazı” için pratik bir standart olarak öne çıktı. Seçim, mükemmel olmaktan çok akıllıcaydı: n-oktanol ne tamamen apolar bir yağ ne de su kadar polar bir çözücüydü; zar fosfolipitlerini taklit etmeye yetecek bir ara-polarite sunuyordu.

      1960’lara gelindiğinde sahneye farmasötik kimyanın öncüleri çıktı ve log P birdenbire yalnızca ölçülen bir sayı olmaktan çıktı; yordanan ve model kuran bir parametreye dönüştü. Toshio Fujita, Junya Iwasa ve Corwin Hansch, hidrofobik yerine-geçer sabiti (π) ile log P’nin kimyasal yapı–biyolojik etki korelasyonlarında (QSAR) nasıl “taşıyıcı değişken” rolü oynayabileceğini gösterdiler. Bu çalışma, log P’yi farmakodinamik ve farmakokinetik sonuçların birincil açıklayıcılarından biri haline getirdi. Albert Leo ile birlikte, parçalanabilirlik (fragman) fikrini geliştirip hesaplanan log P (cLogP) kavramını popülerleştirdiler; böylece bir bileşiğin hidrofobikliği, sentezlenmeden önce, kâğıt üzerinde (daha sonraları bilgisayar ekranında) öngörülebilir oldu.

      1970’ler ve 80’ler, log P’nin iki yönden “yurttaşlığa kabul” edilişinin yıllarıydı. Kimya cephesinde parça sabiti yaklaşımları olgunlaştı: Rekker’in hidrofobik fragman sabitleri, Ghose–Crippen’in atomik parametreleri, Moriguchi’nin ampirik denklemleri; hepsi, “yapı → log P” köprüsünü farklı matematik taşlarıyla sağlamlaştırdı. Aynı dönemde analitik kimya, ters faz HPLC ile log P’ye dolaylı pencereler açtı; daha sonra immobilize yapay membran (IAM) kromatografisi, oktanolün ötesine geçip fosfolipit benzeri yüzeylerde hidrofobikliği sınamayı mümkün kıldı. Düzenleyici cephede ise OECD kılavuzlarının (çalkalama şişesi, HPLC ve yavaş karıştırma yöntemleri) standardizasyonu, log P’yi yalnızca “ilaç tasarımının” değil, çevre kaderi ve biyobirikim risk değerlendirmesinin de vazgeçilmez girdisi haline getirdi.

      90’lar ve 2000’ler, hesaplamanın hızlandığı ve çeşitlendiği bir evreydi. Kural tabanlı (fragman/atom katkılı) cLogP’lerin yanına, istatistiksel öğrenme yöntemleri ve yapay sinir ağları eklendi. Bir yandan pH-metrik yöntemler ve mikro-pKa kavrayışı gelişerek, yalnızca nötr türü betimleyen log P ile fizyolojik pH’taki etkin hidrofobikliği ifade eden log D arasındaki ilişki incelik kazandı; diğer yandan fizik-temelli çözücü modelleri (ör. COSMO ve SMD ailesi) ile serbest enerji farkları üzerinden log P’yi “birinci ilkelerden” türetme arayışları güçlendi. Bu ikili gelişme —veriden öğrenen daha iyi istatistikler ve fiziğin koyduğu sınırları sayısal olarak çözme becerisi— alanı aynı anda iki yoldan olgunlaştırdı.

      2010’lardan bugüne log P anlatısı, üç güçlü tema etrafında ilerledi. Birincisi, derin öğrenme: molekülleri graf olarak gören mesaj-iletimli sinir ağları ve transformer tabanlı modeller, yalnızca log P’yi değil, log S, pKa ve geçirgenlik gibi ilişkili özellikleri çok-görevli kurulumlarda birlikte öğrenerek, veri kısıtlı alt-sınıflarda bile genelleme kalitesini yükseltti. İkincisi, mikro-durum bilinci: tek bir “molekül” yerine, tüm tautomer/iyonizasyon mikro-durumlarının popülasyonunu hesaba katan iş akışları, pH-bağımlı log D(pH) eğrilerini yüksek güvenle yeniden çizmeyi mümkün kıldı. Üçüncüsü, deney-hesaplama birlikte evrimi: mikroakışkan çiplerde hızlı denge sağlayan miniaturize bölme sistemleri, yavaş karıştırma protokollerini emülsiyon artefaktlarından arındıran hassas otomasyon, standart ekleme ve kütle spektrometrisi ile ultra-düşük çözünebilirliklerde bile tutarlı ölçümler… Tüm bunlar, log P’nin “tek sayı” olmaktan çıkıp, belirsizlikle birlikte raporlanan, bağlamı zengin bir betimleyiciye dönüşmesini sağladı.

      Bugünün ilaç keşfi masasında log P artık tek başına karar vermez; topolojik polar yüzey alanı (tPSA), H-bağ verici/bağlayıcı sayıları, rotasyonel bağ sayısı, molar refraktivite ve pKa ile birlikte, çok-parametreli optimizasyonun (MPO) bir ekseni olarak kullanılır. Tasarımcı, sanal kütüphaneleri tararken bir yandan çok-amaçlı evrimsel algoritmalar veya takviyeli öğrenme ile “log P–log S–potens–metabolizma” dengesini iteratif olarak kurar; diğer yandan serbest-enerji pertürbasyonu ile membran içine gömülme profillerini hesaplayıp, PAMPA/Caco-2/MDCK gibi geçirgenlik ekranlarıyla erken evrede çapraz doğrular. Log P burada hâlâ başrol oyuncularından biridir, ama artık bir ansamblın parçasıdır.

      Çevre bilimlerinde ise log P ve “Kow” simgesi, biyokümülatif kalıcılık söyleminin sembolü oldu. Organik kirleticilerin sedimente ve biyokütleye dağılımını öngören QSAR’larda log P temel bir girdi; yüksek log P genellikle düşük suda çözünürlük ve yüksek biyouyumlulukla birlikte, izleme ve arıtma stratejilerinin ölçeklenmesinde öncelik sinyali verir. Yeni çalışmalar, klasik n-oktanolün ötesine bakan membran-mimetik sistemlerle (lipid vezikülleri, IAM fazları) “canlıya daha yakın” hidrofobiklik tanımları geliştiriyor; böylece log P’nin “operasyonel” doğası, biyolojik bağlama daha iyi bağlanıyor.

      Ve elbette, “keşif” her zaman isimlerle hatırlanır. Nernst, denge fikrini matematiğe döktü. Overton ve Meyer, lipofilikliğin biyolojik etkiyle ritmini kurdu. Hansch, Fujita ve Leo, hidrofobikliği biyolojik verilerle aynı cümle içinde konuşturan dilbilgisini yazdı. Rekker, Ghose–Crippen, Moriguchi, bilgisayarların anlayacağı sözlüğü genişletti. Analitikçiler ölçümü güvenilir kıldı; düzenleyiciler ortak bir çerçeve çizdi. Son yıllarda derin öğrenme ve fizik-temelli solvatasyon toplulukları, log P’yi belirsizlikleriyle birlikte önceden görülmemiş bir çözünürlükte hesaplar hale getirdi.

      Bugün bir aday molekülün dosyasında log P hâlâ erken sayfalardadır; ama o sayfa artık yalnızca bir sayı içermez. Bir pH-bağımlı profil, bir belirsizlik bandı, ilgili mikro-durumların nüfusları, modelin kapsama alanı ve mümkünse bağımsız bir deneysel doğrulama notu… Asırlar önce iki faz arasında kurulan o ince sınır çizgisi, şimdi keşfin etiğine de rehberlik ediyor: ölçtüğümüzü açıkça tanımlamak, öngördüğümüzü dürüstçe kalibre etmek ve kararlarımızı bu ikiliye birlikte dayandırmak.

      İleri Okuma
      1. Nernst, W. (1891). Verteilung eines Stoffes zwischen zwei Lösungsmitteln. Zeitschrift für Physikalische Chemie, 8, sayfalar değişken.
      2. Overton, C. E. (1895). Studien über die Narkose. Jena: Gustav Fischer.
      3. Meyer, H. H. (1899). Welche Eigenschaft der Anästhetika bedingt ihre narkotische Wirkung? Naunyn–Schmiedeberg’s Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie, 42, 109–118.
      4. Fujita, T.; Iwasa, J.; Hansch, C. (1964). A New Substituent Constant, π, Derived from Partition Coefficients. Journal of the American Chemical Society, 86, 5175–5180.
      5. Leo, A.; Hansch, C. (1971). Partition Coefficients and Their Uses. Chemical Reviews, 71(6), 525–616.
      6. Rekker, R. F. (1977). The Hydrophobic Fragmental Constant: Its Derivation and Application. Amsterdam: Elsevier.
      7. Pidgeon, C.; Venkataram, U. V. (1989). Immobilized Artificial Membrane Chromatography. Analytical Chemistry, 61, 140–146.
      8. Ghose, A. K.; Crippen, G. M. (1986). Atomic Physicochemical Parameters for Three-Dimensional Structure-Directed QSAR. Journal of Computational Chemistry, 7(4), 565–577.
      9. Moriguchi, I.; Hirono, S.; Liu, Q.; Matsushita, Y.; Komatsu, K. (1992). Simple Method for Calculating Octanol/Water Partition Coefficient. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 40(1), 127–130.
      10. Klamt, A. (1995). Conductor-like Screening Model for Real Solvents (COSMO). Journal of Physical Chemistry, 99, 2224–2235.
      11. Marenich, A. V.; Cramer, C. J.; Truhlar, D. G. (2009). Universal Solvation Model (SMD). Journal of Physical Chemistry B, 113, 6378–6396.
      12. Gilmer, J.; Schoenholz, S.; et al. (2017). Neural Message Passing for Quantum Chemistry. Proceedings of ICML 2017, 1263–1272.
      13. Mansouri, K.; et al. (2018). OPERA Models for Predicting Physicochemical Properties and Environmental Fate. Journal of Cheminformatics, 10, makale no: 10.
      14. OECD Test No. 107. Partition Coefficient (n-octanol/water): Shake Flask Method. Paris: OECD Publishing.
      15. OECD Test No. 117. Partition Coefficient (n-octanol/water): HPLC Method. Paris: OECD Publishing.
      16. OECD Test No. 123. Partition Coefficient (n-octanol/water): Slow-Stirring Method. Paris: OECD Publishing.

      Click here to display content from YouTube.
      Learn more in YouTube’s privacy policy.

      Open video directly
      Yayım tarihi

      Kloralhidrat

      • Kloral hidrat, uyku bozukluklarının kısa süreli ve semptomatik tedavisi için uyku hapları grubundan aktif bir bileşendir.
      • Günümüzde nadiren kullanılan eski bir ilaçtır.
      • Kloral hidrat bir ön ilaçtır ve vücutta aktif metabolit trikloretanole dönüştürülür.
      • Yatarken uygulanır.
      • Olası yan etkiler arasında merkezi ve psikiyatrik bozukluklar, küçük göz bebekleri, göz kapağı düşüklüğü, kardiyak aritmi ve hazımsızlık sayılabilir ancak bunlarla sınırlı değildir.
      • Uzun süreli uygulama bağımlılığa yol açabilir.
      • Doz aşımı hayatı tehdit eder.

      Kloral hidrat 1954’te onaylandı ve 2022’den beri piyasada değil. Nervifene®, Medianox® ve Chloraldurat® gibi ilaçlar artık mevcut değildir.

      Kimyasal

      yapı ve özellikler

      Kloral hidrat (C2H3Cl3O2, Mr = 165.4 g/mol) suda çok kolay çözünen renksiz, şeffaf kristaller şeklindedir. Acı bir tadı vardır. Madde 1832’de Justus Liebig tarafından sentezlendi.

      Click here to display content from YouTube.
      Learn more in YouTube’s privacy policy.

      Open video directly

      Click here to display content from YouTube.
      Learn more in YouTube’s privacy policy.

      Open video directly

      Etkileri

      • Kloral hidrat uyku indükleyici ve yatıştırıcı özelliklere sahiptir.
      • Etkileri çabuk başlar ve yarılanma ömrü 8 saate kadardır.
      • Kloral hidrat bir ön ilaçtır ve vücutta alkol dehidrojenaz tarafından aktif formdaki trikloroetanol’e dönüştürülür.
      • Etkiler, GABAAerjik sinir iletimi üzerindeki etkiye dayanmaktadır.

      Endikasyon

      Uyku ve uykuya dalma bozukluklarının kısa süreli tedavisi için. Kloral hidrat, sinirsel huzursuzluğun tedavisi için de onaylanmıştır.


      Teknik bilgilere göre dozajlanır. Çözelti, uyumadan önce soğuk su ile seyreltilmiş bir uyku hapı olarak alınır. Bağımlılık potansiyeli nedeniyle, kloral hidrat sadece kısa bir süre için uygulanmalıdır.

      kontrendikasyonlar

      • aşırı duyarlılık
      • Şiddetli karaciğer veya böbrek yetmezliği
      • kalp hastalıkları
      • Solunum yetmezliği
      • porfiri
      • mide mukoza iltihabı
      • Obstrüktif uyku apnesi
      • çocuklar ve gençler
      • hamilelik ve emzirme dönemi
      • Kloral hidrat antikoagülanlarla birleştirilmemelidir.

      Tam önlem önlemleri, profesyoneller için ilaç bilgilerinde bulunabilir.

      etkileşimler

      Antikoagülanlar, furosemid, amitriptilin, alkol, fluoksetin, MAO inhibitörleri ve CNS depresanları ile ilaç etkileşimleri tanımlanmıştır.

      istenmeyen etkiler

      Olası istenmeyen etkiler arasında, bunlarla sınırlı olmamak üzere, baş ağrısı, baş dönmesi, kafa karışıklığı ve paradoksal heyecan, küçük göz bebekleri, göz kapağı düşüklüğü, kardiyak aritmi (yüksek dozlarda) ve hazımsızlık gibi merkezi ve psikiyatrik bozukluklar yer alır. Uzun süreli uygulama bağımlılığa yol açabilir.

      Doz aşımı tehlikelidir ve solunum depresyonu, koma ve kardiyak aritmiye yol açabilir. Kloral hidrat doz aşımının en ünlü kurbanı, 36 yaşında Nembutal® kapsülleri (pentobarbital) ve kloral hidrat ile zehirlenmeden ölen Marilyn Monroe’dur.

      Click here to display content from YouTube.
      Learn more in YouTube’s privacy policy.

      Open video directly
      Yayım tarihi

      Besin alınımının ilaçlar üzerindeki etkisi

      • Gıda alımı, ilaçların farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir.
      • Etkilenen parametreler arasında doruk plazma konsantrasyonu (Cmax), tmax ve biyoyararlanım yer alır.
        • Gıda, farmakolojik etkinin başlama süresini uzatabilir veya kısaltabilir ve zayıflatabilir veya güçlendirebilir. Bu nedenle ilgili her ilaç için yemeklerden ne kadar uzakta verilmesi gerektiği belirtilmelidir.
      • Hastalar uzmanlar tarafından bu konuda bilgilendirilmeli ve dozaj etiketi ilgili bir not içermelidir.
      • Uygulama ve eczane yazılımı, hızlı ve güvenilir bir ifadeye izin veren bir işlevle donatılmalıdır. Detaylı bilgi profesyoneller için bilgilerde ve hasta bilgilerinde bulunabilir.

      Yemeklerden bağımsız olarak

      Öğünlerden bağımsız olarak uygulanabilen bir ilaç için öğünlere olan uzaklık önemsizdir. Yemekle birlikte veya yemeksiz yutulabilir. Bu, ilaçların çoğu için geçerlidir.

      Aç karnına (yemek aralarında)

      Bir ilacın yemekten en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınması gerektiği anlamına gelir. Bazı aktif maddeler için mesafe daha da uzundur. Yaygın bir neden, aktif bileşenlerin gıdanın bileşenleri ile bağlar veya kompleksler oluşturması, böylece absorpsiyon ve biyoyararlanımı azaltmasıdır. Yiyecekler ayrıca pH’ı arttırır ve mide boşalmasını yavaşlatır.

      Aç karnına alınan etken madde ve ilaç örnekleri:

      • bifosfonatlar
      • İmmünosupresanlar: takrolimus
      • Tetrasiklinler: Doksisiklin
      • Antihistaminikler: bilastin
      • Kinolonlar: Norfloksasin
      • Hızlı etki başlangıcının istendiği durumlarda akut tedavi için ilaçlar.

      Levodopa, emilim için diğer amino asitlerle rekabet ettiğinden aç karnına verilir.

      Yemekten önce

      Yemeklerden önce tablet alma endikasyonu yeterince kesin değildir. Bu nedenle zaman aralığı mümkün olduğunca kesin olarak tanımlanmalıdır.

      Aspirin® Cardio ve jenerik (asetilsalisilik asit 100 mg) gibi enterik kaplı tabletler yemekten en az 30 dakika önce yutulmalıdır çünkü yiyecekler midenin pH’ını yükseltir ve etkin maddenin midede değil midede salınmasına neden olur. amaçlandığı gibi bağırsak. Pantoprazol ve lansoprazol gibi proton pompası inhibitörlerinin yemekten bir saat öncesine kadar alınmasının nedeni de budur.

      Bir yemeğin başında

      Yemeğin başında yutulan tabletlerin iyi bilinen bir örneği, penisilin amoksisilin ile klavulanik asitin sabit kombinasyonudur. Bu hem absorpsiyon hem de gastrointestinal tolere edilebilirliği optimize eder.

      yemek ile

      Lipofilik aktif maddeler, emülsifiye edici safra ve safra tuzlarının salınması çözünürlüğü iyileştirdiği için sıklıkla yiyeceklerle birlikte alınır. İzotretinoinin biyoyararlanımı, aç duruma kıyasla yemekle birlikte alındığında iki katına çıkar. Tersine, gıda genellikle hidrofilik aktif maddelerin emilimi üzerinde olumsuz bir etkiye sahiptir.

      Rivaroksaban durumunda, uygulama yolu da doza bağlıdır. 2.5 ve 10 mg tabletler aç veya tok karnına verilebilir. 15 ve 20 mg tabletler ise yemekle birlikte alınmalıdır.

      Sindirim enzimleri, etkilerini gastrointestinal kanalda göstermelerini sağlamak için yiyeceklerle birlikte veya hemen sonra alınır. Gastrointestinal rahatsızlığı önlemek için metformin ve betahistin yemeklerle birlikte alınır.

      Yemekten sonra

      İbuprofen gibi steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar, sindirim sisteminde sindirilebilirliği artırmak için genellikle yemeklerden sonra alınır. Bazıları yiyecekle birlikte verilir ve uygulama şekli rol oynar. Akut semptomlar durumunda, etkinin daha hızlı gerçekleşmesi için ibuprofen aç karnına da uygulanabilir. Yiyecekler genellikle mide boşalma hızını yavaşlatır ve etkinin başlamasını geciktirir.

      Kombine prostat ilacı dutasterid / tamsulosin, yemekten sonra 30 dakika içinde yutulmalıdır.

      Birkaç ilacın kombinasyonu

      Aynı anda iki veya daha fazla ilaç alırken (polieczacılık), etken maddelerin birbiriyle uyumlu olmasına ve karşılıklı olarak emilimini azaltmamasına dikkat edilmelidir.

      Bu bağlamda sorunlu olan aktif maddeler, aktif kömür, mineraller ve eser elementler, antasitler, antibiyotikler, bifosfonatlar ve tiroid hormonlarını içerir.

      Click here to display content from YouTube.
      Learn more in YouTube’s privacy policy.

      Open video directly
      Yayım tarihi

      Tuvalet ispirtosu

      • Sürtünme alkolü, yüksek oranda alkol içeren uçucu yağlar ve bunların mentol ve kafur gibi bileşenleri ile harici kullanım için sıvı bir preparattır.
      • Dolaşım arttırıcı ve ağrı giderici özelliklere sahiptir ve diğer şeylerin yanı sıra ağrı, yorgun bacaklar, ağrıyan kasların topikal tedavisi ve masajlar için kullanılır.
      • Olası istenmeyen etkiler arasında cildin dehidrasyonu ve lokal cilt reaksiyonları yer alır.

      Sürtünme alkolü eczanelerde ve eczanelerde çeşitli satıcılardan ve camdan temin edilebilir. Ayrıca bir ovalama alkol jeli haline getirilir. Sürtünme alkolü tuzlu ve tuzsuz olarak mevcuttur.

      Kimyasal

      yapı ve özellikler

      Sürtünme alkolü, yüksek oranda etanol (ruh) içeren harici kullanım için sıvı bir preparattır. Dağ çamı yağı, ladin iğnesi yağı, mentol ve kafur gibi uçucu yağlar ve bileşenlerinin yanı sıra arnika özü gibi bitki özleri içerir. Alkolün tuzla ovuşturulması da sodyum klorür içerir.

      Sürtünme alkolü, damıtma yoluyla şaraplardan elde edilirdi. Bugün genellikle tek tek bileşenlerin karıştırılmasıyla yapılır.

      Click here to display content from YouTube.
      Learn more in YouTube’s privacy policy.

      Open video directly

      Etkileri

      Sürtünme alkolü dolaşımı artırıcı, ağrı kesici, antiseptik, canlandırıcı ve canlandırıcı özelliklere sahiptir.

      uygulama alanları

      • kas ve eklem ağrısı
      • sırt ağrısı
      • Ağır bacaklar
      • Spor yaralanmaları
      • Spor öncesi ve sonrası, yorgunken kas ağrıları
      • Morluklar, suşlar, burkulmalar
      • masajlar için
      • Canlandırıcı bir ovma olarak

      Kullanım talimatlarına göre dozajlanır. Fonlar genellikle günde 3 defaya kadar lokal olarak ovalanır veya masaj yapılır.

      Kontrendikasyonlar

      • aşırı duyarlılık
      • Mukoza zarlarına uygulama
      • Açık yaralar
      • gözlerle temas
      • cilt hastalıkları
      • 3 yaşından küçük çocuklar
      • Yutma

      Tüm önlemler için paket broşürüne bakın.

      istenmeyen etkiler

      Olası istenmeyen etkiler arasında tahriş, kızarıklık, alerji ve kuru cilt gibi lokal reaksiyonlar yer alır.

      Click here to display content from YouTube.
      Learn more in YouTube’s privacy policy.

      Open video directly
      Yayım tarihi

      Antipropulsif sınıfı

      • Peristalsis inhibitörleri, bağırsak hareketlerini yavaşlatan ve bağırsak içeriğinin geçiş süresini artıran etken maddelerdir. Sonuç olarak, dışkı daha sıkı hale gelir ve bağırsak hareketlerinin yoğunluğuazalır.
      • Peristalsis inhibitörleri, diyare ve sindirim sistemi hiperaktivitesini tedavi etmek için kullanılır. Bu grup örneğin loperamid, difenoksilat, opioidler, afyon tentürü ve antikolinerjikleri içerir.
      • İlaçlar genellikle ağızdan verilir.
      • Olası istenmeyen etkiler arasında gastrointestinal ve merkezi sinir sistemi bozuklukları yer alır.

      Diğerleri arasında, tabletler, ağızda dağılabilen tabletler, kapsüller ve şuruplar şeklinde ticari olarak temin edilebilir. Bu gruptan en iyi bilinen aktif madde loperamiddir (Imodium®, jenerikler).

      Kimyasal

      yapı ve özellikler

      Peristalsis inhibitörleri yapısal olarak morfin ve petidin gibi opioidlere ve atropin ve skopolamin gibi tropan alkaloidlerine dayanır.

      Etkileri

      Peristaltik inhibitörler, sindirim sisteminin hareketlerini engeller ve bağırsak içeriğinin geçiş süresini arttırır. Bu, suyun emilimini arttırır ve dışkıyı daha sıkı hale getirir. Bağırsak hareketlerinin sayısı azalır.

      Endikasyon

      Çeşitli nedenlere bağlı ishalli hastalıkların tedavisi ve sindirim sisteminin hiperaktivitesi için.


      Teknik bilgilere göre dozajlanır. Peristalsis inhibitörleri genellikle oral yoldan verilir.

      Click here to display content from YouTube.
      Learn more in YouTube’s privacy policy.

      Open video directly
      WordPress gururla sunar