Kategori: Farmakoloji

Yayım tarihi

Feniramin

Pheniramine’in etimolojisi arama sonuçlarında açıkça belirtilmemiştir.

  1. Feniramin bir alkilamin antihistamindir. İsminin “amin” kısmı, bir amino grubu (-NH2) içeren kimyasal yapısını ifade eder.
  2. “Fen-” ön eki muhtemelen ‘fenil ’den gelmektedir ve moleküler yapısındaki aromatik halkaya atıfta bulunmaktadır.
  3. Klorfenamin, bromfeniramin ve fluorfeniramin gibi diğer ilgili bileşikleri içeren bir dizi antihistaminin bir parçasıdır.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

Feniramin Genel Bakış ve İlaçlardaki Rolü

1. Sınıflandırma ve İşlev:

  • Birinci Nesil Antihistaminik: Feniramin, öncelikle antialerjik özellikleri için kullanılan bir H1 reseptör antagonistidir. Histamin reseptörlerini bloke ederek hapşırma, burun akıntısı ve gözlerde kaşıntı gibi semptomları etkili bir şekilde hafifletir.
  • CNS Depresanı: Birinci nesil bir antihistaminik olarak, kan-beyin bariyerini geçerek yaygın yan etkiler olan sedasyon ve uyuşukluğa neden olur.

2. Klinik Kullanım:

  • Kombinasyon Terapileri: AVIL® ve NeoCitran® tozu gibi ürünlerde bulunur ve çoklu semptomlu soğuk algınlığı ve grip rahatlamasını sağlamak için analjezikler (örn. asetaminofen), dekonjestanlar veya antipiretiklerle birleştirilir.
  • Soğuk Algınlığı/Grip İlaçlarındaki Amaç: Alerji benzeri semptomları (örn. burun akıntısı) azaltır ve sakinleştirici etkisi nedeniyle dinlenmeyi teşvik edebilir.

3. Farmakokinetik:

  • Uzun Yarı Ömür: 19 saate kadar, uzun süreli etkilere yol açar. Bu, günde bir kez dozlamaya izin verir ancak ertesi gün kalıcı uyuşukluk riskini artırır.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

4. Önemli Hususlar:

  • Yan Etkiler: Uyuşukluk, ağız kuruluğu, baş dönmesi, idrar retansiyonu (antikolinerjik etkiler).
  • Önlemler:
    • Glokom, prostat büyümesi ve gebelikte kontrendikedir (bir doktor tarafından önerilmediği sürece).
    • Artan sedasyonu önlemek için alkolden veya diğer MSS depresanlarından kaçının.
    • Dikkat eksikliği nedeniyle araç kullanırken/makine kullanırken dikkatli olun.

5. Düzenleyici ve Güvenlik Notları:

  • 1985’ten Beri Onaylı: İyi yerleşmiş ancak daha yeni, sakinleştirici olmayan antihistaminiklerden (örn. loratadin) daha az tercih ediliyor.
  • Doz Farkındalığı: Aşırı dozdan kaçınmak için etiketleri çakışan bileşenler açısından kontrol etmek (örn. çok semptomlu ürünlerde) kritik öneme sahiptir.

6. Hasta Tavsiyesi:

  • Önerilen dozlara uyulmasını vurgulayın.
  • Sedasyon meydana gelirse dinlenmenin önemini vurgulayın ancak uyanıklık gerektiren aktivitelere karşı uyarın.

Feniramin, semptom giderici ve sakinleştirici soğuk algınlığı/grip formüllerinde bir bileşen olmaya devam ediyor ancak kullanımı uzun süreli etkilerinin ve etkileşimlerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektiriyor.

Keşif

Alkilamin sınıfında birinci nesil bir antihistamin olan feniramin, 20. yüzyılın ortalarındaki farmasötik yeniliklere dayanan bir geçmişe sahiptir ve öncelikle saman nezlesi, ürtiker ve alerjik rinit gibi alerjik rahatsızlıkları tedavi etmek için kullanılır. Gelişimi, alerji tedavileri konusunda önemli araştırmalarla işaretlenen II. Dünya Savaşı sırasında ve sonrasında antihistaminiklerin daha geniş ilerlemesini yansıtır.

Patent ve Erken Gelişim

En erken somut kanıt 1948’deki patentidir. Bu patent muhtemelen kimyasal sentezini ve ilk formülasyonunu kapsıyordu ve bu da bileşiğin bu zamana kadar geliştirildiğini ve stabilize edildiğini gösteriyor. Patent tarihi göz önüne alındığında, Feniramin’in ilk olarak 1940’ların sonlarında, muhtemelen 1946-1947 gibi erken bir tarihte sentezlendiği ve difenhidramin (1943’te patenti alınmıştır) gibi antihistaminiklerin ivme kazandığı döneme denk geldiği sonucuna varmak mantıklıdır.

Pediatrics dergisinde 1973’te yayınlanan bir makale gibi tıbbi literatürden alınan tarihsel bağlam, 1940’ların sonlarında antihistaminiklerin topikal ve oral kullanım için piyasaya sürüldüğünü ve Feniramin’in 1947’den itibaren duyarlılık raporlarında bahsedildiğini göstermektedir. Bu, aktif araştırma ve erken kullanım olduğunu düşündürmektedir, ancak belirli sentez ayrıntıları seyrektir.

Sentez ve Kimyasal İçgörüler

Bir çalışma kaynağında ayrıntılı olarak açıklandığı gibi, Feniramin sentezi (FENİRAMİN Sentezi, SAR, MCQ, Yapı, Kimyasal Özellikler ve Terapötik Kullanımlar), iki adımlı bir süreci içerir:

AdımTepkime Açıklaması
1Benzil siyanür, yüksek sıcaklık ve basınç altında asetilen gazı varlığında diklopentadienilkobalt katalizörüyle reaksiyona girerek benzil-piridin elde eder.
2N-dimetil klorür etan, sodyum amid varlığında benzil-piridinle reaksiyona girerek feniramin elde eder.

Bu yöntem 2020 tarihli bir çalışma yardımından alınmış olsa da, kimyasal sınıfla (alkilamin, piridin türevi) uyumludur ve önceki süreçlerden süreklilik olduğunu gösterir. Ancak, 1948 patentine erişim olmadan, tam orijinal sentez yöntemi belirsizliğini koruyor, ancak dönemin kimyasal teknikleri göz önüne alındığında muhtemelen benzer reaksiyonları içeriyordu.

Klinik Denemeler ve Tıbbi Kabul

Sentezden sonra, klinik denemeler ve çalışmalar muhtemelen 1950’lerin başında başladı. Kanıt, dolaylı olsa da, Feniramin gibi bileşiklerin alerji semptomlarını hafifletmede etkililik açısından test edildiği antihistaminik geliştirme zaman çizelgesinden geliyor. 1954 tarihli bir UNODC bülteni (UNODC – Narkotikler Üzerine Bülten – 1954 Sayı 3 – 008) 1940’lardan kalma patentleri listeliyor, ancak Feniramin için belirli klinik deneme verileri erişilebilir kayıtlarda ayrıntılı olarak belirtilmiyor. 1948’deki patenti göz önüne alındığında, denemelerin 1950-1952 civarında başlamış olması ve tıbbi kullanım için onayın 1950’lerin ortalarında, muhtemelen 1955’te alınmış olması makul görünüyor, çünkü o dönemdeki düzenleyici süreçler günümüzden daha az katıydı.

Pazarlama ve Kamuya Açıklık

Pheniramine’in ilk pazarlamasının, Sanofi (Pheniramine Maleate (Sanofi) 25 mg Tablet) gibi şirketler tarafından üretilen benzer ilaçların zaman çizelgesine ve ticari adı “Avil”e dayanarak, 1950’lerin sonlarında, 1956-1958 civarında gerçekleştiği tahmin edilmektedir. Tarihsel veriler, DrugBank Online‘da belirtildiği gibi, reçetesiz alerji ve soğuk algınlığı ürünlerinde kullanımını yansıtan diğer ilaçlarla birlikte satıldığını göstermektedir. Bu dönem, özellikle Feniramin’in popülerlik kazandığı Avrupa ve Asya’da, savaş sonrası ilaç pazarlarının genişlemesiyle örtüşmektedir.

İleri Okuma
  • Fischer, J., & Ganellin, C. R. (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 546. ISBN 9783527607495.
  • von Bruchhausen, F., Dannhardt, G., Ebel, S., Frahm, A. W., Hackenthal, E., & Holzgrabe, U. (2014). Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. Vol. Band 9: Stoffe P-Z (5th ed.). Berlin: Springer Verlag. p. 121. ISBN 978-3-642-63389-8.
  • Kabasakalian, P., Taggart, M., & Townley, E. (1968). Urinary excretion of pheniramine and its N-demethylated metabolites in man—comparison with chlorpheniramine and brompheniramine data. Journal of Pharmaceutical Sciences, 57(4), 621-623. https://doi.org/10.1002/jps.2600570416
  • Witte, P. U., Irmisch, R., & Hajdú, P. (1985). Pharmacokinetics of pheniramine (Avil) and metabolites in healthy subjects after oral and intravenous administration. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 23(1), 59–62. PMID 3988394.
Yayım tarihi

Metoklopramid

Metoklopramidin* etimolojisi, birkaç kimyasal bileşenin birleşiminden oluştuğu Fransız kökenlerine kadar uzanmaktadır:

  • Métho(xy): Kimyasal yapısındaki metoksi grubunu ifade eder.
  • Chlo(ro)-: Bir klor atomunun varlığını gösterir.
  • Pr(ocaïn): İlgili bir bileşik olan prokainamidden türetilmiştir.
  • Amid: Moleküler yapısındaki amid fonksiyonel grubunu ifade eder.

Bu isim, prokainamidin bir türevi olarak kimyasal bileşimini ve farmakolojik soyunu yansıtır.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

1. İlaç Sınıfı ve Mekanizması:

  • Prokinetik Ajan: Bağırsaktaki dopamin D2 reseptörlerini antagonize ederek gastrointestinal motiliteyi artırır ve asetilkolin salınımını artırır.
  • Antiemetik: Kemoreseptör tetikleyici bölgesindeki merkezi D2 reseptörlerini bloke ederek bulantı/kusmayı azaltır.

2. Formülasyonlar ve Düzenleyici Geçmiş:

  • Mevcut Formlar: Tabletler, oral solüsyon, enjekte edilebilir solüsyon (markalar: Metpamid®, Primpéran®, Paspertin®).
  • Üretimi Durdurulan Formlar: Ekstrapiramidal yan etki (EPS) riskleri nedeniyle 2011 yılında geri çekilen pediatrik damlalar/fitiller.
  • Onay: 1967’den beri kullanımda; pazarlama sonrası gözetim pediatrik formülasyonun geri çekilmesine yol açtı.

3. Klinik Kullanımlar:

  • Endikasyonlar: Gastroparezi, kemoterapi/ameliyat sonrası bulantı/kusma, migrenle ilişkili bulantı ve üst GI motilite bozuklukları.
  • Dikkat: Tardif diskinezi riski nedeniyle uzun süreli kullanımdan (>12 hafta) kaçının (kara kutu uyarısı).

4. Önemli Yan Etkiler:

  • Ekstrapiramidal Semptomlar (EPS): Distoni, akatizi, tardif diskinezi (özellikle çocuklarda/bebeklerde kan-beyin bariyeri penetrasyonu nedeniyle).
  • Diğer Etkiler: Sedasyon, ishal, hiperprolaktinemi.

5. Domperidon ile Karşılaştırma:

  • Metoklopramid: BBB’yi geçer ve MSS yan etkilerine (EPS) neden olur.
  • Domperidon: Periferik D2 antagonisti; daha az MSS etkisi ancak kardiyak risklerle ilişkilidir (QT uzaması).

6. Önlemler/Kontrendikasyonlar:

  • Şu durumlarda kaçının: Parkinson hastalığı, epilepsi, GI obstrüksiyonu.
  • Yüksek Riskli Popülasyonlar: Çocuklar, yaşlılar ve böbrek yetmezliği olanlar (doz ayarlaması gerekir).
  • İlaç Etkileşimleri: Serotonerjik ajanlar (serotonin sendromu riski), MSS depresanları, antipsikotikler.

7. Klinik Hususlar:

  • Pediatrik Kullanım: Kesinlikle gerekli olmadıkça kaçının; alternatif antiemetikler tercih edilir.
  • İzleme: Özellikle uzun süreli kullanımda EPS ve tardif diskinezi açısından değerlendirin.
Keşif

Metoklopramid, mide bulantısı, kusma ve gastrointestinal motilite bozukluklarını tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır.

  1. 1950’lerin Başları – Dopamin Antagonistleri Üzerindeki İlk Araştırmalar:
    Metoklopramidin keşfinin temelleri, dopamin reseptör antagonistleri üzerindeki araştırmalarla başladı. Bilim insanları, fenotiyazinlerle (bir antipsikotik sınıfı) ilgili bileşikleri merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistem üzerindeki etkileri açısından araştırıyorlardı. Bu, metoklopramidin benzersiz özelliklerinin belirlenmesi için zemin hazırladı.
  2. 1956 – Laboratoires Delagrange Tarafından Sentez:
    Metoklopramid ilk olarak 1956 yılında Fransız bir ilaç şirketi olan Laboratoires Delagrange’daki kimyagerler tarafından sentezlendi. Lokal anestezik olan prokainamidden türetilmiş olup, gastrointestinal motilite üzerindeki etkilerini artırmak için değişiklikler yapılmıştır. Bileşik başlangıçta “metoksikloroprokainamid” olarak adlandırılmıştır.
  3. 1950’lerin Sonları – Farmakolojik Çalışmalar:
    1950’lerin sonlarında araştırmacılar, metoklopramidin farmakolojik özelliklerini değerlendirmek için klinik öncesi çalışmalar yürütmüşlerdir. Dopamin D2 reseptörlerini bloke etme yeteneğini ve prokinetik etkilerini (gastrik boşalmayı artırma) keşfetmişlerdir ve bu da onu sınıfındaki diğer ilaçlardan ayırmaktadır.
  4. 1964 – Klinik Tanıtım:
    Metoklopramid, 1964 yılında Laboratoires Delagrange tarafından Primperan marka adı altında piyasaya sürülmüştür. Başlangıçta Fransa’da mide bulantısı, kusma ve gastroparezi gibi sindirim bozukluklarının tedavisi için onaylanmıştır. Antiemetik (bulantı karşıtı) ve prokinetik ajan olarak ikili etkisi onu yeni bir tedavi seçeneği haline getirmiştir.
  5. 1970’ler – Genişletilmiş Kullanım ve Küresel Kabul:
    1970’ler boyunca metoklopramid Avrupa’da ve dünyanın diğer bölgelerinde yaygın kabul gördü. Kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusma (CINV) ve ameliyat sonrası bulantı dahil olmak üzere ek endikasyonlar için onaylandı. Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanımı, 1979’da FDA onayının ardından Reglan marka adı altında başladı.
  6. 1980’ler – Yan Etkilerin Tanınması:
    Kullanımı arttıkça, araştırmacılar dopamin antagonizması nedeniyle özellikle ekstrapiramidal semptomlar (hareket bozuklukları) gibi olası yan etkileri belirlediler. Bu, daha fazla çalışmaya ve uzun vadeli kullanımı sınırlamak gibi riskleri en aza indirmek için dozaj kılavuzlarının oluşturulmasına yol açtı.
  7. 2009 – FDA Kara Kutu Uyarısı:
    26 Şubat 2009’da ABD FDA, metoklopramid için kara kutu uyarısı yayınladı ve uzun süreli kullanımda (12 haftadan fazla) tardif diskinezi (potansiyel olarak geri döndürülemez bir hareket bozukluğu) riskini vurguladı. Bu kilometre taşı, kullanımının izlenmesinin önemini vurguladı.

Önemli Katkıda Bulunanlar

  • Louis Justin-Besançon ve Charles Laville: Laboratoires Delagrange’daki Fransız araştırmacılar, metoklopramidin geliştirilmesinde ve erken klinik testlerinde merkezi bir rol oynadılar.
  • İlaç Endüstrisi: Akademik araştırmacılar ve Delagrange (daha sonra Synthelabo tarafından satın alındı, şimdi Sanofi’nin bir parçası) gibi şirketler arasındaki iş birliği, ticarileşmesini kolaylaştırdı.

İleri Okuma
  1. Boisson, J. & Laville, C. (1964). [Nouveaux dérivés de la benzamide. Activité antiémétique]. Comptes rendus hebdomadaires des séances de l’Académie des sciences, 259, 2882–2884.
  2. Boisson, J., Laville, C., & Delaby, J. (1964). [Structure chimique et activité anti-émétique des dérivés de l’acide benzamide]. Comptes rendus des séances de la Société de biologie, 158, 1991–1993.
  3. Laville, C. & Boisson, J. (1967). Propriétés pharmacodynamiques du métoclopramide (N-diéthylamino-2-méthoxy-5-chlorobenzamide). Thérapeutique, 22, 497–504.
  4. Chretien, J. & Laville, C. (1967). Métoclopramide: A new antiemetic. The Lancet, 290(7523), 1068–1069. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(67)90815-7
  5. Gralla, R. J., Osoba, D., Kris, M. G., Kirkbride, P., Hesketh, P. J., Chinnery, L. W., Clark-Snow, R. A., Raffin, C. T., & Einhorn, L. H. (1999). Recommendations for the use of antiemetics: Evidence-based, clinical practice guidelines. Journal of Clinical Oncology, 17(9), 2971–2994. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.9.2971
  6. Bateman, D. N., & Rawlins, M. D. (2000). Drug therapy: Metoclopramide. BMJ, 320(7231), 1433–1434. https://doi.org/10.1136/bmj.320.7231.1433
  7. EMA – European Medicines Agency (2013). Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) assessment report on metoclopramide-containing medicinal products. EMA/54958/2013.
  8. FDA – U.S. Food and Drug Administration (2020). Metoclopramide drug safety communication. Center for Drug Evaluation and Research.
  9. Naunton, M., Peterson, G. M., & Champion, B. (2021). Metoclopramide: A review of pharmacology, therapeutic use and safety. Australian Journal of General Practice, 50(4), 190–195. https://doi.org/10.31128/AJGP-10-20-5707
Yayım tarihi

Pimavanserin

Pimavanserin, 2016 yılında ABD’de tablet (Nuplazid®) şeklinde onaylanmıştır. Henüz İsviçre’de tescil edilmemiştir.

  • Pimavanserin, Parkinson psikozunun neden olduğu halüsinasyonları ve sanrıları tedavi etmek için kullanılan serotonin reseptör antagonistleri grubundan aktif bir bileşendir.
  • Etkiler, serotonin 5-HT2A reseptöründeki ters agonizmi temel alır.
    • Diğer nöroleptiklerin aksine, pimavanserin, yan etki riskini azaltan reseptör için seçicidir.
  • Tabletler yemekle birlikte veya yemeksiz olarak günde bir kez alınır.
  • En yaygın olası yan etkiler arasında periferik ödem ve kafa karışıklığı bulunur.
  • Pimavanserin, QT aralığını uzatır ve CYP3A için bir substrattır.
Yayım tarihi

Sempatomimetik ilaç

Sempatomimetikler, otonom sinir sisteminin sempatik kolunun fizyolojik etkilerini taklit eden ya da bu etkileri güçlendiren farmakolojik ajanlardır. Klinik pratikte çok geniş bir yelpazede karşımıza çıkarlar: tablet, kapsül, granül, inhalasyon formları, enjeksiyon çözeltileri, göz damlaları ve burun spreyleri gibi farklı dozaj şekilleriyle uygulanabilirler. Bu çeşitlilik, sempatomimetiklerin hem hedef doku çeşitliliğini hem de farklı zaman ölçeklerinde (dakikalar–saatler) kullanılabilmesini yansıtır.

Sempatomimetik etkinin özünde iki ana mekanizma bulunur:

  1. Doğrudan etki: α- ve/veya β-adrenoseptörlerde (çoğunlukla G proteinine kenetli reseptörler) agonizm
  2. Dolaylı etki: sinaptik aralıkta adrenalin (epinefrin) ve/veya noradrenalin (norepinefrin) düzeylerini artırma (salınımı artırma, geri alımı azaltma, metabolizmayı inhibe etme veya veziküler depolamayı etkileme)

Bu iki ana eksen, sempatomimetiklerin klinikte neden bazen “acil” (örn. anafilaksi) bazen de “gündelik” (örn. rinitte dekonjestan) ilaçlar gibi görünmesinin de açıklamasıdır: reseptör seçiciliği, doku dağılımı ve sinaptik biyokimyayı etkileme biçimi, ortaya çıkan tabloyu belirler.

Etimoloji ve terimlerin kökeni

Sempato-: “Sympathicus” üzerinden, tarihsel olarak “sempatik sinir sistemi” kavramına bağlanır. “Sym-” (birlikte) + “pathos” (duygu/etkilenim) kökleri, eski tıbbi terminolojide organlar arası “eşlik eden” tepkileri anlatmak için de kullanılmıştır; zamanla otonom sinir sisteminin bir bölümünü adlandıran teknik bir terime dönüşmüştür.

-mimetik: Yunanca “mimētikos” (taklit edici) kökünden gelir. Farmakolojide “mimetik” eki, bir fizyolojik aracıya veya sinirsel sisteme ait etki örüntüsünü taklit eden maddeleri işaret eder.

Adreno- / epinefrin / noradrenalin: “Adrenal” (böbreküstü bezine ilişkin) Latince kökenlidir. “Epinefrin” de benzer şekilde böbreğin (epi-) üzerinde (nephros) anlam katmanlarıyla ilişkilidir. “Nor-” öneki organik kimyada, yapıda bir “metil” eksilmesini veya benzer yapısal varyantı imler; noradrenalin, adrenalinle yakın akraba bir katekolamindir.

Bu etimolojik katmanlar, kavramın özünü de taşır: sempatik etkileri taklit etmek ve bunu çoğunlukla adrenalin/noradrenalin sistemleri üzerinden yapmak.

Evrimsel-fizyolojik bağlam: “Dövüş ya da kaç”ın biyolojisi

Sempatik yanıt, memeli biyolojisinde hayatta kalma avantajı sağlayan hızlı bir enerji seferberliği programıdır. Av–avcı etkileşimleri, ani tehditler ve çevresel stresörler altında:

  • Kalp debisinin artırılması (daha hızlı ve güçlü pompalama),
  • Kas ve beyin perfüzyonunun korunması (vazokonstriksiyon/vazodilatasyon dengesi),
  • Havayolunun genişletilmesi (bronkodilatasyon),
  • Görsel dikkatin artırılması (midriyazis),
  • Sindirim ve üreme gibi “acil olmayan” işlevlerin baskılanması (motilite ve sekresyonda azalma)

gibi bileşenler seçilim baskılarıyla güçlenmiş yanıt örüntüleridir. Sempatomimetikler, bu evrimsel olarak “hızlı ve maliyetli ama gerekli” programı farmakolojik düzeyde devreye sokar. Bu yüzden klinikte sempatomimetiklerin etkileri çoğu zaman “bedenin önceliklerini yeniden sıralayan” bir tablo gibi algılanır: dolaşım ve solunum öne geçer; gastrointestinal sistem geri planda kalır; dikkat ve uyanıklık artar.

Kimyasal yapı ve temel sınıflar

Katekolamin çekirdeği ve türevler

Birçok sempatomimetik, yapısal olarak katekolamin ailesiyle ilişkilidir: aromatik halkada iki hidroksil grubu (katekol) ve etanolamin yan zinciri. Adrenalin ve noradrenalin, bu ailenin fizyolojik prototipleridir.

Kimyasal düzeyde küçük değişiklikler, farmakolojik kaderi dramatik biçimde değiştirir:

  • Aromatik hidroksil grupları: reseptör afinitesi artar; ancak COMT/MAO yıkımı da kolaylaşır → kısa etki ve genellikle parenteral kullanım eğilimi
  • Yan zincirde değişiklikler (ör. hacimli N-substitüsyonlar): β-reseptör seçiciliği artabilir; lipofilisite artışıyla santral etki belirginleşebilir
  • Katekol olmayan yapılar: yıkıma daha dirençli olabilir → oral biyoyararlanım ve daha uzun etki olasılığı

Farmakolojik sınıflandırma (mekanizmaya göre)

  1. Doğrudan sempatomimetikler: reseptöre bağlanıp aktive eder (örn. adrenalin, fenilefrin, salbutamol)
  2. Dolaylı sempatomimetikler: endojen noradrenalinin sinaptikte kalmasını artırır veya salınımını yükseltir (örn. geri alım inhibitörleri; depolardan salıvericiler)
  3. Karma etkili (mixed): hem reseptör agonizmi hem de sinaptik düzeyi artıran etkiler bir arada olabilir

Reseptöre göre pratik ayrım

  • Alfa sempatomimetikleri (α-agonistler): α1/α2 üzerinden damar tonusu, mukozal dekonjesyon, pupilla gibi hedeflerde baskın
  • Beta sempatomimetikleri (β-agonistler): β1 (kalp) ve β2 (bronş/damar/uterus) üzerinden kardiyak ve bronkopulmoner etkiler

Reseptörler ve sinyal iletimi: “hangi reseptör, hangi doku, hangi yanıt?”

α1-adrenoseptör (çoğunlukla Gq)

  • Düz kas kasılması: vazokonstriksiyon, bazı sfinkterlerde tonus artışı
  • Klinik yansıma: hipotansiyonda damar tonusunu artırma, burun mukozasında dekonjesyon, gözde pupilla dilatasyonu (midriyazis; genellikle parasempatik blok olmadan)

α2-adrenoseptör (çoğunlukla Gi)

  • Presinaptik düzeyde noradrenalin salınımını azaltan “fren” mekanizması
  • Klinik yansıma: bazı ajanlarda sempatik çıkışın azaltılması, sedasyon/analjeziye katkı (özellikle santral etkili α2-agonistlerde)

β1-adrenoseptör (çoğunlukla Gs)

  • Pozitif kronotropi (kalp hızı ↑), pozitif inotropi (kasılma gücü ↑), pozitif dromotropi (iletim hızı ↑)
  • Klinik yansıma: belirli şok tablolarında debiyi destekleme; ancak taşikardi/aritmi riski belirgindir

β2-adrenoseptör (çoğunlukla Gs)

  • Düz kas gevşemesi: bronkodilatasyon, uterin relaksasyon, bazı damar yataklarında vazodilatasyon
  • Klinik yansıma: astım/KOAH bronkospazmı, akut bronkospazm atakları; yan etki olarak tremor ve hipokalemi eğilimi

β3-adrenoseptör

  • Yağ dokusunda lipoliz; mesanede detrusor gevşemesi
  • Klinik yansıma: seçici β3-agonistler özellikle aşırı aktif mesane gibi alanlarda önem kazanır (sempatomimetik ailesinin daha “metabolik/ürolojik” yüzü)

Reseptör dağılımı, sempatomimetiklerin “tek bir etki” değil, doku bağlamında şekillenen bir etki manzumesi oluşturmasını sağlar. Aynı ilaç, farklı dozlarda veya farklı uygulama yollarında (ör. inhalasyon vs sistemik) farklı reseptör havuzlarını baskın biçimde etkileyebilir.

Dolaylı sempatomimetikler: sinapsın biyokimyasıyla oynamak

Dolaylı etkililer, reseptörün kapısına gidip zili çalmak yerine, sinaptik aralığı “katekolaminle dolduran” veya mevcut katekolaminin orada daha uzun kalmasını sağlayan ajanlardır. Başlıca yollar:

  • Geri alım inhibisyonu (NET inhibisyonu): noradrenalin presinaptik nörona geri taşınamaz → sinaptikte kalır
  • Metabolizma inhibisyonu: MAO ve/veya COMT üzerinden yıkım azalır → etkinlik uzar
  • Depolardan salıverme / veziküler sistemle etkileşim: presinaptik depolardan noradrenalin salınımını artırır

Dolaylı sempatomimetiklerde iki klinik “karakter” sık görülür:

  1. Etki, endojen noradrenalin depolarına ve nöronal bütünlüğe bağımlıdır (depo boşalırsa yanıt sönümlenebilir).
  2. Santral etkiler daha belirgin olabilir (özellikle lipofilik ve BBB geçişi yüksek olanlarda): uyanıklık artışı, iştah azalması, anksiyete/ajitasyon gibi.

Farmakolojik etkiler: sistem sistem (klinik korelasyonla)

Kardiyovasküler sistem

  • Kalp hızı ve kontraktilite artışı (β1 baskınsa)
  • Periferik direnç artışı (α1 baskınsa) → kan basıncı yükselir
  • Barorefleks etkileşimiyle bazı durumlarda refleks bradikardi görülebilir (özellikle saf α1-vazokonstriksiyonda)

Klinik olarak bu etkiler, hipotansiyon ve şok tablolarında hayat kurtarıcı olabildiği gibi, koroner hastalık, aritmi eğilimi ve hipertansiyonda riski büyütür.

Solunum sistemi

  • Bronkodilatasyon (β2) → hava yolu direnci azalır, ekspirasyon kolaylaşır
  • Bu nedenle sempatomimetikler, astım ve KOAH yönetiminde (özellikle inhalasyon β2-agonistler) temel bir yer tutar.

Göz

  • Midriyazis (özellikle α1)
  • Topikal uygulamalarda konjonktival damarlar ve göz içi dinamikleri etkilenebilir; bu, bazı oftalmik endikasyonların yanında riskleri de beraberinde getirir (özellikle açı kapanması eğilimi olanlarda).

Üst solunum yolu ve mukozalar

  • Nazal mukozada vazokonstriksiyon → dekonjesyon
  • Burun spreyleriyle hızlı rahatlama sağlanırken, rebound konjesyon ve “ilaçla tetiklenen rinit” riski (özellikle uzun süreli/topikal aşırı kullanımda) önemlidir.

Gastrointestinal sistem

  • Motilite ve sekresyonda azalma, sfinkter tonusunda artış eğilimi
  • Klinik yansıma: kabızlık ve karın rahatsızlığı; özellikle dolaylı ve santral etkili ajanlarda iştah değişimleri

Renal sistem

  • Renin salınımı artabilir (β1 üzerinden jukstaglomerüler aparat)
  • Bu, RAAS aktivasyonu üzerinden hemodinamik etkileri pekiştirebilir.

Santral sinir sistemi

  • Lipofilik dolaylı sempatomimetiklerde: uyanıklık artışı, dikkat artışı, iştah baskılanması, insomnia
  • Aynı eksen üzerinden: anksiyete, huzursuzluk, ajitasyon ve nadiren psikotik belirtiler (doz ve yatkınlıkla ilişkili)

Klinik kullanım alanları (seçilmiş örneklerle)

Anafilaksi

Adrenalin, anafilakside çok yönlü bir “fizyolojik panzehir” gibi davranır:

  • α1 ile vazokonstriksiyon (ödem ve hipotansiyonla mücadele)
  • β1 ile kardiyak destek
  • β2 ile bronkodilatasyon ve mast hücresi mediyatör salınımını azaltmaya katkı

Bu nedenle anafilaksi yönetiminde ilk basamak ve zaman kritik bir ajandır.

Astım ve KOAH

  • β2-agonistler (kısa ve uzun etkili) bronkodilatasyon sağlar
  • İnhalasyon yolu, hedefe yönelik etkiyi artırıp sistemik yan etkiyi azaltma avantajı sunar
  • KOAH’ta bronkodilatör stratejinin bir parçası olarak sık kullanılır

Hipotansiyon / şok / perioperatif hemodinamik destek

  • α1 ağırlıklı vazopressörler periferik damar direncini artırır
  • β1 etkili inotroplar debiyi artırabilir
    Seçim; şokun tipi, ritim durumu, volüm durumu ve eşlik eden hastalıklara göre belirlenir.

Soğuk algınlığı ve rinit

  • Topikal α-agonistler dekonjesyon sağlar
  • Ancak kullanım süresi ve doz sınırları önemlidir (rebound ve mukozal hasar riskleri nedeniyle)

Konjonktivit ve oküler kızarıklık

  • Topikal vazokonstriktör etkiler semptomatik rahatlama sağlayabilir
  • Altta yatan neden tedavisiyle karıştırılmamalıdır; gözde basınç ve damar yanıtları nedeniyle dikkat gerektirir.

Farmakokinetik ve uygulama yolları: “hız, süre, seçicilik”

Sempatomimetiklerin farmakokinetiği, çoğunlukla üç parametreyle anlaşılır:

  1. Kimyasal yapı (katekol mü, değil mi?)
  2. Uygulama yolu (inhalasyon/topikal/parenteral/oral)
  3. Metabolik yıkım yolları (MAO/COMT duyarlılığı, ilk geçiş etkisi)
  • Katekolaminler genellikle oral yoldan zayıf biyoyararlanıma sahiptir; parenteral/topikal/inhalasyon daha tipiktir.
  • Katekol olmayan ya da yıkıma dirençli analoglar, oral kullanım ve daha uzun etki süresiyle öne çıkabilir.
  • Topikal (burun/göz) formlar hızlı semptom kontrolü sağlarken sistemik emilim özellikle çocuklarda, yaşlılarda veya mukozal hasarda klinik olarak anlamlı hale gelebilir.

İstenmeyen etkiler (yan etkiler): beklenen fizyolojinin gölgesi

Sempatomimetik yan etkiler çoğu zaman “aşırı sempatik aktivasyon”un uzantısıdır:

Kardiyak

  • Taşikardi, palpitasyon
  • Aritmiler (özellikle yatkın zeminde)
  • Angina tetiklenmesi (oksijen tüketimi artışı ve vazomotor etkiler)

Damar ve kan basıncı

  • Hipertansiyon, baş ağrısı
  • Periferik iskemi riski (yüksek α-vazokonstriksiyonda)

Nörolojik / psikiyatrik

  • Tremor (özellikle β2 ile)
  • Anksiyete, huzursuzluk, insomnia
  • Yüksek dozlarda ajitasyon; dolaylı/santral etkili ajanlarda daha belirgin

Metabolik

  • Hipokalemi (β2 aracılı hücre içine potasyum kayması)
  • Hiperglisemi eğilimi (glikojenoliz/lipoliz ekseni)

Lokal/topikal

  • Burun spreylerinde rebound konjesyon, mukozal irritasyon
  • Göz damlalarında irritasyon, kızarıklık döngüsü, predispozanlarda göz içi basınç sorunları

Kontrendikasyonlar ve dikkat gerektiren durumlar

Sempatomimetikler “hızlı yarar” sağlarken, bazı klinik zeminlerde risk belirginleşir:

  • Kontrolsüz hipertansiyon
  • Ciddi koroner arter hastalığı, taşiaritmi öyküsü
  • Hipertiroidi (sempatik duyarlılık artabileceğinden)
  • Glokom (özellikle açı kapanması eğilimi)
  • Prostat hiperplazisi/üriner retansiyon eğilimi (özellikle α etkilerle sfinkter tonusu artışı)
  • Çocuklarda topikal dekonjestanların sistemik etkileri (doz ve süre aşımında)

Bu başlık, ajan seçimi ve dozlamada klinisyenin “reseptör seçiciliği + hastanın yatkınlığı” denklemine geri dönmesini zorunlu kılar.

İlaç etkileşimleri: sinaptik düzeyde çarpışmalar

Sempatomimetik etkileşimleri, özellikle dolaylı mekanizmalar nedeniyle klinik açıdan kritiktir:

  • MAO inhibitörleri ile: katekolamin yıkımı azalır → hipertansif kriz, ajitasyon, aritmi riski
  • Trisiklik antidepresanlar / NET etkileyen ajanlar ile: noradrenalin sinaptikte artabilir → kardiyovasküler yan etkiler belirginleşebilir
  • Beta-blokerler ile: β etkiler baskılanırken α-vazokonstriksiyon görece baskınlaşabilir; bazı tabloları kötüleştirebilir
  • Diğer uyarıcılar (kafein, bazı dekongestan kombinasyonları vb.) ile: taşikardi ve anksiyete artabilir

Etkileşim değerlendirmesi, özellikle polifarmasi ve eşlik eden kardiyovasküler hastalığı olanlarda, sempatomimetik reçetelenmesinin en “yüksek dikkat” gerektiren alanıdır.

Örnek ilaçlar (kavramsal yerleştirme)

  • Adrenalin (epinefrin): α1/α2/β1/β2 geniş spektrum agonist; acil durum prototipi
  • Noradrenalin: α ağırlıklı; vazopressör profil baskın
  • Fenilefrin: α1 selektif; dekonjestan ve vazopressör bağlamında
  • Salbutamol (albuterol): β2 ağırlıklı; bronkodilatör
  • Dobutamin: β1 ağırlıklı; inotropik destek (daha sınırlı vazokonstriktör etki)
  • Efedrin türevleri / bazı dolaylı ajanlar: hem reseptör hem sinaptik düzey üzerinden karma etkiler gösterebilir

Bu örnekler, seçicilik ve klinik hedef arasındaki “eşleştirme” mantığını görünür kılar: bronş için β2; damar tonu için α1; debi için β1 gibi.

Keşifler

Sempatomimetiklerin hikâyesi, bir tek ilacın “mucizevi” keşfinden çok daha fazlasıdır: bedenin tehlike karşısında geliştirdiği kadim alarm programının (kaç–dövüş) yavaş yavaş kimyaya, reseptörlere, sinaps fiziğine ve nihayet moleküler tasarıma tercüme edilişidir.

1) Başlangıç: “Böbreküstü özü”nden fizyolojik bir sırra (19. yüzyıl sonu)

19. yüzyılın son çeyreğinde fizyoloji sahnesinde yeni bir fikir belirginleşir: Organlar, yalnızca mekanik parçalar değil; kana karışan maddelerle uzak dokuları etkileyen kimyasal merkezlerdir. Böbreküstü bezleri (adrenal/suprarenal) bu merakın odak noktalarından biri olur. Araştırmacılar, bez ekstraktlarının damar tonusunu ve kalp fonksiyonlarını dramatik biçimde değiştirdiğini görür; fakat bu etkinin “hangi madde”ye ait olduğu belirsizdir. O dönemde sorun sadece biyolojik değil aynı zamanda kimyasaldır: Etkin maddenin miktarı az, ekstraktlar kirli, yöntemler kaba, kavramsal çerçeve henüz oluşmamıştır.

    Bu dönemde birkaç isim aynı hedefe farklı yollardan yaklaşır. John Jacob Abel ve çalışma arkadaşları adrenal bezden aktif prensibi ayırmaya çalışır; ürünün saf olmadığı sonradan anlaşılacaktır. Avrupa’da Otto von Fürth gibi araştırmacılar benzer şekilde “suprarenin” olarak anılan fraksiyonları tarif eder. Hikâyenin dönüm noktası, Japon kökenli kimyager Jōkichi Takamine’in, endüstriyle iç içe bir laboratuvar düzeninde, adrenal bezin etkin maddesini kristalize, daha saf biçimde elde edip bilim dünyasına sunmasıyla belirginleşir. Bu an, sempatomimetik çağın “ilk sahnesi” gibidir: artık ortada bir “etki” değil, elde tutulur bir molekül vardır.

    Bu ilk sahne, sempatomimetikleri iki bakımdan kaderine bağlar:

    • Birincisi, sempatomimetiklerin prototipi olan adrenalin/epinefrin bir “bez hormonu” olarak görünürken, aslında sinir sistemiyle de derin bir bağ taşıyacaktır.
    • İkincisi, farmakolojinin klasik gerilimi doğar: akademi–endüstri, saflaştırma yöntemleri, isimlendirme ve öncelik tartışmaları; hepsi bu hormonun çevresinde kristalleşir.

    2) Sinir kimyası sahneye girer: Sempatik iletinin taşıyıcısı kim? (20. yüzyıl ortası)

    Adrenalin bulunmuştur; ancak daha temel bir soru ortadadır: Sempatik sinir uçlarında “elektriksel uyarı” kimyaya nasıl çevrilir? Uzun süre “sempatik iletinin maddesi” üzerine farklı hipotezler dolaşır. İkinci büyük kırılma, Ulf Svante von Euler’in çalışmalarıyla gelir: sempatik sinir dokusunda, iletinin temel taşıyıcısının noradrenalin/norepinefrin olduğunu gösterir. Böylece sempatomimetik hikâyesi iki kardeş molekül etrafında çift kanallı akar:

    • Adrenalin: acil alarmın, adrenal medullanın “sistemik” cevabının simgesi
    • Noradrenalin: sempatik sinir uçlarında “nokta atışı” kimyasal iletimin simgesi

    Bu ayrım sadece akademik değildir; klinikte damar yatağı, kalp, bronş ve beyin üzerinde görülen farklı profil ve yan etkileri anlamanın anahtarlarından biri olur. Aynı zamanda dolaylı sempatomimetiklerin (geri alım/metabolizma/salınım üzerinden etkileyenlerin) mantığı da burada doğar: Eğer sempatik uç noradrenalin kullanıyorsa, sinaptik aralıkta noradrenalini artıran her hamle, sempatik etkiyi büyütecektir.

    3) Tek aracı, iki kapı: Reseptör fikrinin kristalleşmesi (1940’lar ve sonrası)

    İlk dönem sempatomimetiklerin dünyası, bir ölçüde “madde var, etki var” dünyasıdır; ancak neden bazen damar daralır da bazen bronş gevşer, neden aynı aracı hem uyarıcı hem gevşetici olabilir? 1948’de Raymond P. Ahlquist, “tek bir sempatik aracı maddenin” farklı dokularda farklı sonuçlar doğurmasını açıklayan dev bir kavramsal adım atar: alfa (α) ve beta (β) adrenoseptörler.

    Bu, sempatomimetikleri bir anda “liste” olmaktan çıkarır; bir haritaya dönüştürür:

    • α etkileri: daha çok damar tonu ve bazı düz kas kasılmaları
    • β etkileri: kalp hız/kontraktilite ve bronş düz kas gevşemesi gibi

    Bu harita olmasaydı seçici ilaç geliştirme daha kör olurdu. Ahlquist’in reseptör ayrımı, daha sonra alt tiplerin (α1/α2, β1/β2/β3) ayrışmasına ve modern otonom farmakolojinin diline dönüşür.

    4) Sinapsın kaderi: Depolama, yıkım ve geri alımın keşfi (1950’ler–1970’ler)

    Reseptör haritası çizilince, bir sonraki soru belirir: Sinaptik aralıkta katekolaminler ne kadar kalır, nasıl temizlenir, neden bazı ilaçlar uzun sürer? Bu dönemde sempatomimetiklerin “dolaylı” yüzü büyür: sinaptik biyokimyayı yöneten mekanizmalar bir bir tanımlanır.

    • Veziküler depolama fikri: noradrenalinin sinir ucunda paketler hâlinde depolanması ve uyarıyla salınması
    • Metabolik yıkım: MAO ve COMT gibi enzim sistemleri
    • Geri alım (reuptake): noradrenalinin sinir ucuna geri taşınması

    Bu üçlü çerçeve, dolaylı sempatomimetiklerin ve birçok etkileşimin neden “şiddetli” olabildiğini açıklar: sinapsın freni bozulursa, sempatik sistem bir süreliğine çok yüksek kazançlı çalışır.

    5) Aerosol devrimi ve β2 seçiciliği: Bronşları hedeflemek (1960’lar–1990’lar)

    Sempatomimetikler içinde klinik ve toplumsal etkisi en geniş alanlardan biri solunum hastalıklarıdır. Astım ve daha sonra KOAH yönetimi, “hedef dokuya hedef yol” fikrini hızlandırır. İnhalasyon teknolojileri ve β2 seçiciliği, sempatomimetik tarihinin en görünür devrimlerinden birine dönüşür: bronş düz kasında β2 üzerinden bronkodilatasyon sağlamak, ama kalpte β1 yan etkilerini mümkün olduğunca sınırlamak.

    Bu dönemde kısa etkili β2 agonistler “kurtarıcı”, uzun etkili β2 agonistler “idame” kavramını yerleştirir. Aynı zamanda güvenlik tartışmaları da bu dönemin gölgesidir: β2 agonistlerin aşırı/yanlış kullanımı, hastalık kontrolü bozuk olan kişilerde riskleri artırabilir; bu, sempatomimetiklerin “hızlı rahatlatıcı” cazibesiyle “inflamasyonu kontrol etme” gerekliliği arasındaki gerilimi doğurur.

    6) Anafilaksinin altın standardı: Enjeksiyon kültüründen iğnesiz çağa (2000’ler–2025)

    Adrenalin, anafilakside çok yönlü etkileri nedeniyle uzun süre “altın standart” olarak kalır: damar yatağında α1 ile basıncı toparlar, bronşta β2 ile açar, kalpte β1 ile debiyi destekler. Ancak klinik gerçeklik serttir: iğne korkusu, taşımama, geç uygulama… Böylece teknoloji ve ilaç sunum şekli, molekül kadar önemli hâle gelir.

    2024’te ABD’de ilk epinefrin burun spreyinin (neffy) onaylanması, sempatomimetik hikâyesinin modern bir dönemeç taşıdır: “doğru molekül” zaten biliniyordu; yenilik, doğru zamanda, doğru kişinin, doğru şekilde uygulayabilmesi idi. 2025’te daha düşük doz varyantlarının kapsamının genişletilmesi ve intranazal epinefrinin klinik tartışmaları (etkinlik güveni, uygulama koşulları, real-world veriler) bu başlığı canlı tutar. Burada sempatomimetiklerin hikâyesi bir kez daha evrimsel köklerine bağlanır: anafilaksi, dakikalarla yarışılan bir biyolojik krizdir; ilaç teknolojisi de o dakikalara göre biçimlenir.

    7) Güncel araştırma eksenleri: Reseptörün “tek düğme” olmadığı çağ (2020’ler–2025)

    Bugünün sempatomimetik araştırmaları, “daha güçlü agonist bulalım” çizgisinden çoktan uzaklaştı. Artık soru daha incelikli: Hangi sinyal yolu, hangi dokuda, hangi yan etkiyi doğuruyor? Bu nedenle üç modern akım öne çıkar:

    A) Yanlı (biased) agonizm ve sinyal seçiciliği
    β-adrenerjik reseptörler gibi GPCR’lerde aynı reseptör, farklı ligandlarla farklı hücre içi yolakları (G protein vs β-arrestin gibi) farklı oranlarda etkinleştirebilir. Bu, teorik olarak şu vaadi taşır: bronkodilatasyonu veren yolu güçlendirip, istenmeyen yan etkilerle ilişkili yolakları zayıflatmak. 2025’e gelindiğinde biased agonizm, yalnız farmakoloji derslerinin “ilginç” konusu değil, gerçek bir ilaç tasarım stratejisi olarak işleniyor.

    B) Allosterik modülasyon: Reseptöre “yan kapı”dan dokunmak
    Klasik agonistler reseptörün ortodosterik (ana) bölgesine bağlanır. Allosterik modülatörler ise reseptörün başka bir cebine bağlanıp agonistin etkisini artırabilir veya yönlendirebilir. β2 reseptörde pozitif allosterik modülatör (PAM) yaklaşımı, daha düşük agonist yüküyle daha iyi bronkoproteksiyon veya daha uygun sinyal profili ihtimalini gündeme getirir. 2023–2025 çizgisinde bu alanın deneysel kanıtları ve yeni bileşik taramaları hızlanmış görünüyor.

    C) Yapısal biyoloji ve zaman çözünürlüklü reseptör dinamiği
    β2 reseptör, GPCR yapısal biyolojisinin “model organizması” gibidir. Kriyo-EM ve hesaplamalı yöntemler, reseptörün tek bir “açık/kapalı” formdan ibaret olmadığını; ligandların reseptörü farklı konformasyon manzaralarına sürüklediğini giderek daha net gösterir. 2025’te yayınlanan çalışmalar, biased agonizmin “soyut bir fikir” değil, moleküler düzeyde izlenebilir bir dinamik olduğunu daha ayrıntılı biçimde tartışıyor.

    8) “Gündelik” sempatomimetikler: Nazal dekonjestanlardan bağımlılık döngüsüne

    Sempatomimetiklerin popüler kültürdeki en yaygın yüzü, burun açıcı spreylerdir. Buradaki hikâye, sempatik vazokonstriksiyonun mucize gibi hissedilen “anlık” rahatlamasıyla başlar; ama aşırı kullanımda rebound konjesyon ve “ilaç kaynaklı rinit” döngüsüne evrilebilir. 2025’te bu konuyu sistematik biçimde gözden geçiren yayınların artması, sempatomimetiklerin yalnız acil tıpta değil, günlük yaşam farmakolojisinde de davranış–biyoloji etkileşimi yarattığını hatırlatır: reseptörler yalnız dokularda değil, alışkanlıklarda da “duyarsızlaşma” dili konuşur.

    İleri Okuma
    1. Ahlquist, R.P. (1948). A study of the adrenotropic receptors. American Journal of Physiology, 153(3), 586–600. DOI: 10.1152/ajplegacy.1948.153.3.586
    2. The Nobel Prize (1970). Ulf von Euler – Facts. NobelPrize.org.
    3. Shampo, M.A. (1995). Ulf von Euler—Norepinephrine and the Nobel Prize. Mayo Clinic Proceedings.
    4. Bylund, D.B. (2008). Alpha- and beta-adrenergic receptors: Ahlquist’s landmark hypothesis of a single mediator with two receptors. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. DOI: 10.1152/ajpendo.00664.2007
    5. Westfall, T.C. (2017). Goodman & Gilman’s: Adrenergic Pharmacology (selected chapters in autonomic pharmacology). McGraw-Hill Education. ISBN: 9781259584732
    6. Golan, D.E. (2017). Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. Wolters Kluwer. ISBN: 9781496308612
    7. Ball, C.M. (2017). The Early History of Adrenaline. Journal of Medical Biography, 45(3). DOI: 10.1177/0310057X1704500301
    8. Goodman, L.S. (2018). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Education. ISBN: 9781259584732
    9. Brunton, L.L. (2018). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Education. ISBN: 9781259584732
    10. Rang, H.P. (2019). Rang & Dale’s Pharmacology. Elsevier. ISBN: 9780702074486
    11. Hall, J.E. (2020). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Elsevier. ISBN: 9780323597124
    12. Katzung, B.G. (2021). Basic & Clinical Pharmacology. McGraw-Hill Education. ISBN: 9781260452325
    13. Boron, W.F. (2022). Medical Physiology. Elsevier. ISBN: 9780323653974
    14. Ahn, S. (2023). Allosteric modulator potentiates β2AR agonist–promoted bronchoprotection in asthma models. Journal of Clinical Investigation.
    15. FDA (2024). FDA Approves First Nasal Spray for Treatment of Anaphylaxis. U.S. Food and Drug Administration Press Announcement, 09 Aug 2024.
    16. Shah, S.D. (2024). Biased Allosteric Modulation of β2-adrenergic Receptor. Journal of Molecular Biology.
    17. Khushial, R.J. (2024). The Effect of Inhaled Beta-2 Agonists on Heart Rate in Real-World Monitoring. JMIR Cardio, 2024.
    18. Lapidot, T. (2025). First-in-class intranasal epinephrine spray for anaphylaxis. PMCID: PMC12151664.
    19. Dribin, T.E. (2025). Intranasal epinephrine: The need to have confidence in effectiveness. Journal of Allergy and Clinical Immunology.
    20. Harwood, C.R. (2025). Agonist efficacy at the β2AR is driven by the faster association rate of G protein recruitment. Frontiers in Pharmacology, 2025.
    21. Kim, J. (2025). Structural insights into GPCR signaling activated by cryo-EM era datasets. Experimental & Molecular Medicine / Cell Research family (structure review context).
    22. Stinson, R.J. (2025). Imidazolines and the changing face of nasal decongestant use: evidence and rebound congestion. PMCID: PMC12698654.
    23. Reuters (2025-03-05). US FDA expands use of ARS Pharma’s allergic reaction nasal spray in 15–30 kg patients. Reuters.
    24. Reuters (2025-10-01). Epinephrine nasal spray maker ARS sues Aptar alleging device supply monopoly. Reuters.

    Yayım tarihi

    Bisacodyl

    Bisacodyl, enterik tabletler (drajeler) ve fitiller (Dulcolax®, jenerikler) şeklinde ticari olarak temin edilebilir. 1957’den beri onaylanmıştır.

    Bisacodyl, uyarıcı laksatifler olarak bilinen ilaç sınıfına ait sentetik, organik bir bileşiktir. Birincil etki mekanizması, kolondaki peristaltik hareketi uyarmayı ve bağırsak lümeninde su ve elektrolitlerin salgılanmasını arttırmayı içerir. Bu eylem dışkı geçişini kolaylaştırır ve kabızlığın klinik tedavisinde kullanılır. Bisakodil genellikle kabızlık olaylarını hafifletmek veya bağırsağı tıbbi prosedürlere hazırlamak için kısa süreli kullanım için önerilir.

    • Yenilikçi Etki Mekanizması: Bisacodyl’in etki mekanizması özellikle dikkat çekicidir. Bir ön ilaç olarak bağırsak enzimleri tarafından aktif metabolitine dönüştürülür ve bu da bağırsak hareketlerini tetiklemek için kolonun düz kasını doğrudan uyarır. Bu hedefe yönelik eylem, ilacın sistemik etkilerini en aza indirir ve müshil etkisini ihtiyaç duyulan yere odaklar.
    • İkili Uygulama Formları: Bisakodil’in hem oral hem de rektal formlarının geliştirilmesi, kullanımında çok yönlülük sağladı. Rektal form, kabızlığın hızlı bir şekilde giderilmesini sağlayarak akut durumlarda faydalı olmasını sağlarken, oral form, gecikmiş etkisi ile gece boyunca rahatlama için uygundur.
    • Bağırsak Hazırlığı: Kabızlık için kullanımının ötesinde bisakodil, kolonoskopi gibi teşhis ve cerrahi prosedürler için bağırsak hazırlama rejimlerinde önemli bir bileşen haline geldi. Bağırsakları etkili bir şekilde temizleme yeteneği, onu işlem öncesi protokollerin standart bir parçası haline getirmiştir.
    • Küresel Benimsenme ve Kullanılabilirlik: Bisakodil, piyasaya sürülmesinden bu yana geniş çapta benimsenmiştir ve şu anda çeşitli marka isimleri ve jenerik formlar altında küresel olarak mevcuttur; bu, belirtildiği şekilde kullanıldığında etkinliğini ve güvenliğini kanıtlamaktadır.
    • Güvenlik Profili ve Yan Etkiler: Bisakodil’in yan etkileri genellikle hafif olmasına rağmen klinik ilgi konusu olmuştur ve kısa süreli kullanımı için önerilere yol açmıştır. Aşırı veya yanlış kullanım nedeniyle elektrolit dengesizliği ve dehidrasyon potansiyeli, müshillerin dikkatli ve bilinçli kullanımının önemini vurgulamaktadır.
    • Gastroenterolojik Uygulamaya Katkı: Bisacodyl’in gelişimi, yaygın bir gastrointestinal semptomun yönetilmesi ve gastrointestinal sağlık için gerekli olan teşhis prosedürlerini kolaylaştırmak için bir araç sunarak, büyüyen gastroenteroloji alanıyla aynı zamana denk geldi ve buna katkıda bulundu.

    Farmakokinetik ve Etki Mekanizması

    Bir ön ilaç olarak bisakodil, difenilmetan ailesinin bir üyesidir ve yutulduğunda aktif değildir. İnce bağırsakta ve kolonda esterazlar tarafından müshil etkisi gösteren aktif metaboliti bis-(p-hidroksifenil)-piridil-2-metana (BHPM) dönüştürülür. Bu biyotransformasyon, kolondaki lokalize etkisi açısından kritik öneme sahiptir ve sistemik etkileri en aza indirir. Bisakodil tarafından peristalsis ve sekresyonun uyarılmasının, kolon mukozası üzerindeki doğrudan etkiden kaynaklandığına, su ve elektrolit birikmesine ve bağırsak hareketlerinin artmasına yol açtığına inanılmaktadır.

    Uygulama ve Dozaj

    Bisacodyl klinik kullanıma yönelik iki ana formülasyonda mevcuttur: enterik kaplı tabletler ve rektal fitiller. Tabletlerin enterik kaplaması, midenin asidik ortamında çözünmeyi önleyecek şekilde tasarlanmış olup, bisakodil’in aktif forma dönüşmeye başladığı ince bağırsağın alkali ortamında salınmasını sağlar.

    • Ağızdan Uygulama: Ağızdan alındığında, bisacodylin müshil etkisi tipik olarak 6 ila 12 saat içinde ortaya çıkar ve bu da onu gece boyunca kabızlığın giderilmesi için uygun hale getirir.
    • Rektal Uygulama: Fitiller ve lavmanlar, genellikle 10 ila 30 dakika içinde daha hızlı bir etki başlangıcı sağlar ve sıklıkla bağırsakların derhal boşaltılması gerektiğinde kullanılır.

    Yan Etkiler ve Hususlar

    Bisakodil kabızlığın giderilmesinde etkili olsa da, kullanımı başta gastrointestinal sistemi olmak üzere çeşitli yan etkilerle ilişkilendirilebilir. Bunlar şunları içerir:

    • Karın ağrısı ve kramplar
    • Mide bulantısı
    • İshal

    Bisakodil’in uzun süreli veya yanlış kullanımı, potasyum eksikliği ve vücudun su ve elektrolit dengesinde değişiklikler gibi daha ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Bu etkiler önerilen dozajlara ve tedavi süresine uymanın önemini vurgulamaktadır.

    Tarih

    Bisacodyl ilk olarak 1950’lerin başında bir Alman ilaç şirketi olan Boehringer Ingelheim’daki bilim adamları tarafından sentezlendi. Piyasaya sürülmesi, yaygın ve çoğu zaman sıkıntılı bir durum olan kabızlığa yönelik mevcut tedavi seçeneklerinde önemli bir ilerlemeye işaret etti. Bisakodil gibi sentetik laksatiflerin bulunmasından önce tedavi seçenekleri, genellikle değişken etkililiğe sahip olan ve bazen kullanımı rahatsız edici olan doğal ilaçlar, diyet değişiklikleri ve kitle oluşturucu maddelerle sınırlıydı.

    İleri Okuma

    1. Müller-Lissner, S. A. (1988). Effect of bisacodyl on intestinal electrolyte and water net transport and transit. European Journal of Clinical Pharmacology, 34(2), 111-114.
    2. Lembo, A., & Camilleri, M. (2003). Chronic constipation. New England Journal of Medicine, 349(14), 1360-1368.
    3. Schiller, L. R. (2001). Review article: The therapy of constipation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 15(6), 749-763.
    4. Boehringer Ingelheim. (1953). Development and introduction of bisacodyl.
    5. European Medicines Agency. (n.d.). Bisacodyl scientific discussion.
    6. U.S. National Library of Medicine. (n.d.). Bisacodyl. MedlinePlus, A service of the U.S. National Library of Medicine.
    Yayım tarihi

    Nicethamid

    Nicetamid, aynı zamanda glikoz (üzüm şekeri) içeren Gly-Coramin® pastillerinde bulunur. 1924 yılında Ciba laboratuvarlarında sentezlendi. 2010 yılında Gly-Coarmin® Novartis tarafından Hänseler AG’ye satıldı.

    • Nicethamide, dolaşım, sinir sistemi ve solunum üzerinde uyarıcı özelliklere sahip analeptikler grubundan aktif bir bileşendir.
    • Yüksek irtifada kalmanın ve hava basıncındaki değişikliklerin neden olduğu yorgunluk belirtilerini ve şikayetlerini tedavi etmek için kullanılır. Gerekirse, bir pastilin ağızda çözülmesine izin verilir.
    • Maksimum günlük doz, güne yayılmış 10 pastildir.
    • Nicethamid doping listesindedir ve 16 yaşından küçük çocuklar ve ergenler tarafından kullanılmamalıdır. Terapötik bir dozda, neredeyse hiçbir yan etki bilinmemektedir.

    Kimyasal

    yapı ve özellikleri

    • Nicetamid veya N, N-dietilpiridin-3-karboksamid (C10H14N2O, Bay = 178.2 g / mol), vitamin niasinin (B3 vitamini) amidi olan nikotinamidin bir türevidir. Yağlı bir sıvı veya kristal bir kütle olarak bulunur.
    • Renksiz ila hafif sarımsı madde su ve etanol ile %96 karışabilir.
     nicotinic acid diethylamide

    Etkileri

    Merkezi uyarıcı, solunum uyarıcı ve dolaşım uyarıcı özelliklere sahiptir.

    Endikasyon

    Fiziksel efor sırasında yorgunluk belirtilerinin ve yüksek irtifada kalmanın veya örneğin dağlarda yürürken hava basıncındaki değişikliklerin neden olduğu şikayetlerin tedavisi için.


    Teknik bilgilere göre dozajlanır. Gerekirse, bir pastilin ağızda çözülmesine izin verilir. Gün boyunca en fazla 10 pastil uygulanabilir. İlaç 16 yaşından itibaren onaylanmıştır.

    Suistimal 

    Kariem Hussein

    Nicethamide doping listesindedir ve bir spor müsabakası sırasında uygulanmamalıdır. Sporcular, bazı ülkelerde dekstroz tabletlerinde bulunduğunu ve bunun yanlışlıkla yutulmasına ve pozitif doping testlerine yol açabileceğini unutmamalıdır.

    2022’de Hänseler ve Kariem Hussein, Gly-Coramin®’den farklı olarak yarışmalarda da alınabilen kafein, B3 vitamini ve L-karnitin içeren Gly-Cora® Boost diyet takviyesini sundu.

    Kontrendikasyonlar

    • aşırı duyarlılık
    • epilepsi
    • porfiri
    • yüksek kan basıncı

    Nicethamide hamilelik ve emzirme döneminde uygulanmamalıdır. Tam önlem önlemleri, profesyoneller için ilaç bilgilerinde bulunabilir.

    Etkileşimler

    Olası etkileşimler hakkında bilgi bulunmamaktadır.

    istenmeyen etkiler

    Sağlık profesyonellerine yönelik bilgilere göre, herhangi bir istenmeyen etki bilinmemektedir.

    Literatürde yanlış kullanım (aşırı doz) durumunda aşağıdaki yan etkiler tanımlanmıştır: mide bulantısı, kusma, kızarma, kaşıntı, hapşırma, terleme, anksiyete, titreme, kramplar, huzursuzluk, hızlı nabız, yüksek tansiyon, kardiyak aritmiler , heyecanlanmak.

    Click here to display content from YouTube.
    Learn more in YouTube’s privacy policy.

    Open video directly
    Yayım tarihi

    Loperamid

    Loperamid, kapsüller, film kaplı tabletler, ağızda dağılabilen tabletler ve şurup (Imodium®, Enterobene®, jenerikler) şeklinde mevcuttur. 1977’den beri onaylanmıştır.

    Loperamid, çeşitli nedenlere bağlı ishalli hastalıkların semptomatik tedavisi için peristalsis inhibitörleri grubundan aktif bir bileşendir. Etkileri, bağırsak duvarındaki μ-opioid reseptörlerine bağlanmaya ve bağırsak hareketlerinin inhibisyonuna dayanır. Yetişkinler, akut semptomlar için başlangıçta iki kez 2 mg ve sonraki her ishalden sonra 2 mg daha alır. Maksimum günlük doz 8 ünitedir (16 mg). En yaygın olası yan etkiler kabızlık, gaz, baş ağrısı, mide bulantısı ve baş dönmesidir. Loperamid, P-gp, CYP3A4 ve CYP2C8’in bir substratıdır.

    Kimyasal

    yapı & özellikleri

    Loperamid (C29H33ClN2O2, Mr = 477.0 g/mol) bir piperidin türevidir ve nöroleptik haloperidol ve peristalsis inhibitörü difenoksilat ile yapısal benzerliklere sahiptir. Suda az çözünür olan beyaz bir toz olan loperamid hidroklorür olarak mevcuttur.

    Etki

    • Loperamid, ishal önleyici özelliklere sahiptir.
    • Bağırsak duvarındaki μ-opioid reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanır, böylece itici peristalsis’i inhibe eder ve dışkının bağırsakta kalma süresini uzatır.
    • Hızlı bir etki başlangıcı ve uzun bir etki süresi ile karakterizedir.
    • Yüksek bağırsak afinitesi, yüksek ilk geçiş metabolizması ve kan-beyin bariyerinde P-glikoproteinlerin bir substratı olması nedeniyle, loperamidin merkezi etkileri çok azdır veya hiç yoktur.

    Endikasyon

    Loperamid öncelikle çeşitli etiyolojik faktörlerin neden olduğu akut ve kronik ishalli hastalıkların semptomatik tedavisinde endikedir. Etki mekanizması bağırsak hareketliliğini yavaşlatmayı, böylece su ve elektrolitlerin emilmesi için daha fazla zaman tanınmasını ve bunun da daha sert ve daha az sıklıkta dışkıyla sonuçlanmasını içerir.

    Dozaj Yönergeleri

    Loperamidin dozajı, sağlık uzmanları tarafından sağlanan teknik bilgilere göre belirlenir. Akut ishal yaşayan yetişkin hastalar için:

    Başlangıç Dozu: 2 mg, iki kez alınır.
    Sonraki Dozaj: Her ilave gevşek dışkıdan sonra ilave 2 mg daha uygulanabilir.
    Maksimum Limit: Maksimum günlük doz, 8 ünite ilaca eşdeğer olan 16 mg’dır.

    Kötüye Kullanım Endişeleri

    Loperamid önerildiği gibi kullanıldığında genellikle güvenli olmasına rağmen, özellikle çok yüksek dozlarda kötüye kullanılma potansiyeli vardır. Bu tür kötüye kullanım birkaç nedenden dolayı tehlikelidir:

    QT Aralığının Uzaması: Loperamidin kötüye kullanılması, elektrokardiyogramda QT aralığının uzamasına yol açabilir. Bu durum ciddi kardiyak aritmilere neden olabilir ve yaşamı tehdit edici olabilir.

    Loperamid, hem akut hem de kronik ishalin tedavisinde temel taş olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, kötüye kullanım potansiyeli ve ilişkili kardiyak riskler, bu ilacı kullanırken dikkatli olunması ve uygun tıbbi rehberliğe ihtiyaç duyulduğunun altını çizmektedir. Doğru dozaj için daima bir sağlık uzmanına danışın ve yanlış kullanımla ilişkili risklerin farkında olun.

    Kontrendikasyonlar

    Aşağıdaki popülasyonlar Loperamide kullanmaktan kaçınmalıdır:

    Aşırı duyarlılık: Loperamide veya bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlı olan kişiler.
    2 Yaşından Küçük Çocuklar: Ciddi yan etki riskinin artması nedeniyle ilacın bu yaş grubu için önerilmemektedir.
    Şiddetli Karaciğer Disfonksiyonu: Ciddi karaciğer sorunları olanlar bu ilaçtan kaçınmalıdır.
    Tüm ihtiyati tedbirler için profesyonellere yönelik ilaç bilgilerine bakın.

    İlaç Etkileşimleri: Nelere Dikkat Edilmeli?

    Loperamid, P-glikoprotein (P-gp) için bir substrattır ve CYP3A4 ve CYP2C8 enzimleri tarafından metabolize edilir. Bu, ilaç etkileşimleri için olasılıkları açar:

    İnhibitörler ve İndükleyiciler: CYP3A4 ve CYP2C8’in aktivitesini inhibe eden veya indükleyen ilaçlar, loperamidin etkilerini değiştirebilir.
    Merkezi Opioid Etkileri: CYP ve P-gp inhibitörlerinin varlığında, merkezi opioid etkileri tetiklenebilir ve bu da uyuşukluk veya solunum depresyonu gibi beklenmedik semptomlarla sonuçlanabilir.

    İstenmeyen Etkiler: Ne Beklenmeli?

    Loperamid ile ilişkili en yaygın yan etkiler şunlardır:

    Kabızlık: Bağırsak hareketlerini yavaşlatmaya yönelik etki mekanizması nedeniyle.
    Gaz: Yaygın bir gastrointestinal semptomdur.
    Baş ağrısı: Daha az sıklıkta görülen ancak olası bir yan etkidir.
    Mide bulantısı: Bazı kullanıcılar mide bulantısı yaşayabilir.
    Baş dönmesi: Özellikle ilacın kötüye kullanılması veya belirtildiği şekilde alınmaması durumunda.

    Loperamid genellikle güvenlidir ve iyi tolere edilir. Ancak kabızlık, şişkinlik ve karın ağrısı gibi yan etkilere neden olabilir. Nadir durumlarda loperamid, kalp sorunları ve nöbetler gibi daha ciddi yan etkilere de neden olabilir.

    Tarih

    Loperamid, difenoksilat hidroklorür (1956) ve fentanil sitratın (1960) önceki keşiflerinin ardından ilk olarak 1969’da Beerse, Belçika’daki Janssen Pharmaceuticals’dan Paul Janssen tarafından sentezlendi. Loperamid ile ilgili ilk klinik raporlar 1973 yılında Journal of Medicinal Chemistry’de yayınlandı ve mucit yazarlardan biri oldu. Bunun deneme adı “R-18553” idi. Loperamid oksitin farklı bir araştırma kodu vardır: R-58425. Plaseboya karşı deneme Aralık 1972’den Şubat 1974’e kadar yürütüldü ve sonuçları 1977’de Gut dergisinde yayınlandı.

    Loperamid, 1976 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından akut ishalin tedavisi için onaylandı. İlk olarak Imodium markası altında pazarlandı. Loperamide, 1988’de Amerika Birleşik Devletleri’nde reçetesiz satılmaya başlandı.

    Loperamid şu anda dünyada en yaygın kullanılan ishal önleyici ilaçlardan biridir. Kapsüller, tabletler, sıvı ve çiğnenebilir tabletler dahil olmak üzere çeşitli formlarda mevcuttur. Loperamid ayrıca ishal ve gazı tedavi etmek için simetikon gibi diğer ilaçlarla kombinasyon halinde de mevcuttur.

    Kaynak:

    1. Camilleri, M. (2017). “Loperamide and the treatment of irritable bowel syndrome–diarrhoea subtype: mechanisms and practicalities.” Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 45(10), 1311-1320.
    2. Eggleston, W., Clark, K. H., & Marraffa, J. M. (2017). “Loperamide abuse associated with cardiac dysrhythmia and death.” Annals of Emergency Medicine, 69(1), 83-86.
    3. Dresser, G. K., & Bailey, D. G. (2003). “The effects of fruit juices on drug disposition: A new model for drug interactions.” European Journal of Clinical Investigation, 33(s2), 10-16.

    Click here to display content from YouTube.
    Learn more in YouTube’s privacy policy.

    Open video directly
    Yayım tarihi

    Pivmecillinam

    Pivmecillinam, ß-laktam antibiyotik grubuna ait bir antibiyotiktir, özellikle bir semi-sentetik amidinopenisilindir. Genellikle Almanya (D) ve Avusturya (A) gibi çeşitli ülkelerde X-Systo® ve Selexid® ticari isimleri altında pazarlanmaktadır.

    Kimyasal Yapısı ve Özellikleri
    • Pivmecillinam** bir ilaçtır, yani orijinal formunda inaktiftir ve ancak vücutta metabolik dönüşümden sonra aktif hale gelir. Hidroliz sonrasında aktif antibiyotik olan mecillinama dönüşür ve daha sonra terapötik etkilerini gösterir.
    • Pivmecillinam’ın yarı sentetik yapısı benzilpenisilinin çekirdek yapısına bir amidino grubu eklenmesiyle elde edilir. Bu yapısal modifikasyon, özellikle gram-negatif bakterilere karşı antibakteriyel spektrumunu geliştirir.
    • Pivmecillinam’ın absorpsiyonu karboksil grubunun esterifikasyonu ile geliştirilerek oral uygulama için daha etkili hale getirilir.

    Etki Mekanizması

    Diğer ß-laktam antibiyotikler gibi, pivmecillinam da bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe ederek etki gösterir. Bu süreçte yer alan önemli bir enzimi hedef alır:

    1. Antibiyotiğin ß-laktam halkası, bakteriyel hücre duvarı yapımı için çok önemli olan D-alanin transpeptidaz enzimine geri dönüşümsüz olarak bağlanır.
    2. Bu enzim normalde terminal alanin kalıntılarını glisin ile bağlayarak bakteri hücre duvarının çapraz bağlanmasını katalize eder. Ancak, pivmecillinam bu enzimi inhibe ettiğinde, hücre duvarı kararsız hale gelir ve bakteri sonunda ölür.

    Bu bakterisidal etki en çok aktif olarak bölünen bakteriler üzerinde etkilidir, çünkü hücre duvarını oluşturmak için murein sentezi yapanlar onlardır. Bununla birlikte, uyuyan bakteriler daha az duyarlıdır ve pivmecillinam onlar üzerinde bakteriyostatik etkiye sahiptir (büyümeyi durdurur ancak öldürmez).

    Faaliyet Spektrumu

    • Pivmecillinam** özellikle gram-negatif bakterilere karşı etkilidir, bu da onu daha geniş spektrumlu veya gram-pozitif organizmalara karşı etkili olan diğer penisilinlerden ayırır.
    • Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonlarına (İYE)** neden olan yaygın patojenlere karşı iyi çalışır:
      • Escherichia coli**
      • Enterobacter türleri
      • Klebsiella türleri
      • Proteus mirabilis

    Penisilin Bağlayıcı Protein (PBP) Hedefleme

    • Aktif metabolit mecillinam, gram-negatif bakterilerde bakteri hücre duvarı sentezi için gerekli olan Penisilin Bağlayıcı Protein 2 (PBP 2) için yüksek bir afiniteye sahiptir.
    • Diğer penisilinler ve sefalosporinler öncelikle PBP 1 ve PBP 3‘e bağlanır, bu da mecillinam ile bu antibiyotikler arasındaki çapraz direncin neden nadir olduğunu açıklar.

    Klinik Uygulamalar

    Pivmecillinam esas olarak tedavide kullanılır:

    • Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları (İYE)**, özellikle *E. coli* gibi gram-negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar.
    • Olumlu bir güvenlik profiline sahiptir ve belirli bölgelerde İYE tedavisinde genellikle ilk seçenektir.

    Pivmecillinam, PBP 2 için özgüllüğü ve benzersiz mekanizması nedeniyle, özellikle diğer ß-laktam antibiyotiklere karşı direncin yaygın olduğu durumlarda önemli bir tedavi seçeneği sunmaktadır.

    Keşif

    1. Mecillinam’ın Keşfi ve Geliştirilmesi (1970’ler)

    • Pivmecillinam’ın aktif metaboliti olan Mecillinam, ilk olarak 1970’lerde Danimarka’da Leo Pharmaceutical Products tarafından yeni bir amidinopenicillin sınıfı olarak geliştirilmiştir. Özellikle penisilin bağlayıcı protein 2 (PBP 2) için güçlü bir afinite ile gram-negatif bakterileri hedeflemek üzere tasarlanmıştır.

    2. Pivmecillinam’ın Bir Ön İlaç Olarak Tanıtımı (1974)

    • 1974** yılında pivmecillinam, biyoyararlanımını iyileştirmek için mecillinamın oral bir ön ilacı olarak piyasaya sürülmüştür. Bağırsakta emilen ön ilaç formu, vücutta aktif forma (mecillinam) hidrolize olur ve gram-negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar için etkili bir tedavi sağlar.

    3. İdrar Yolu Enfeksiyonları (İYE) için İlk Onay (1970’ler)

    • Pivmecillinam hızla komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları (İYE) için etkili bir tedavi olarak kabul edildi. Öncelikle İskandinav ülkelerinde ve Avrupa’nın bazı bölgelerinde Escherichia coli ve diğer yaygın gram-negatif patojenlerin neden olduğu İYE’ler için tercih edilen bir seçenek olarak pazarlandı.

    4. İskandinav Ülkelerinde Yaygın Kullanım (1980’ler-1990’lar)

    • 1980’ler ve 1990’lar** boyunca, pivmecillinam Danimarka, İsveç ve Norveç‘te kadınlarda akut sistit (mesane enfeksiyonu) için ilk basamak tedavi olarak yaygın bir şekilde kullanılmaya başlandı. Bakteriyel direnç gelişimini en aza indirmeye yardımcı olan dar spektrumlu aktivitesi nedeniyle özellikle tercih edildi.

    5. Mecillinam’ın PBP 2’yi Seçici Olarak Hedeflemesi Üzerine Araştırmalar (1990’lar)

    • 1990’larda** yapılan çalışmalar, mecillinamın gram-negatif organizmalarda bakteriyel hücre duvarı sentezi için gerekli olan penisilin bağlayıcı protein 2’ye (PBP 2) seçici olarak bağlandığını ortaya koymuştur. Bu mekanizma, tipik olarak PBP 1 ve PBP 3‘ü hedef alan diğer ß-laktam antibiyotiklere göre bir avantaj sağlamıştır.

    6. Pivmecillinam’ın Uluslararası İYE Kılavuzlarına Girişi (2000’ler)

    • 2000’li yılların** başında, pivmecillinam komplike olmayan İYE’lerin tedavisi için uluslararası kılavuzlara dahil edilmiştir. Kullanımı, Escherichia coli, Klebsiella ve diğer üropatojenlere karşı etkinliğini doğrulayan klinik çalışmalarla İskandinavya’nın ötesine yayılmıştır.

    7. Düşük Direnç Oranlarının Tanınması (2010’lar)

    • 2010’lar** boyunca yapılan çalışmalar, yüksek kullanım oranlarına sahip bölgelerde bile mecillinama karşı direncin düşük kaldığını göstermiştir. Bu durum, trimetoprim ve florokinolonlar gibi diğer yaygın ilaçlara karşı artan antibiyotik direnci çağında onu cazip bir seçenek haline getirmiştir.

    8. Dar Spektrumlu Antibiyotiklere Artan İlgi (2010’lar-2020’ler)

    • Antibiyotik direnci küresel bir endişe haline geldikçe, pivmecillinam gibi dar spektrumlu antibiyotiklere olan ilgi arttı. İlacın geniş bir mikrobiyota yelpazesini etkilemeden spesifik olarak gram-negatif bakterileri hedef alma yeteneği, onu antimikrobiyal yönetim programlarında değerli bir araç haline getirdi.

    9. Yeni Onaylar ve Klinik Çalışmalar (2020’ler)

    • Son yıllarda, pivmecillinam İYE tedavisi için daha fazla ülkede onaylanmış veya önerilmiştir ve devam eden klinik çalışmalar toplum kökenli enfeksiyonlarda etkinliğini ve güvenliğini daha da desteklemektedir.

    Pivmecillinam’ın özellikle artan antibiyotik direnci karşısında idrar yolu enfeksiyonlarının yönetiminde oynadığı önemli rolü yansıtmaktadır. Seçici etki mekanizması** ve düşük direnç oranları onu gram-negatif bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kritik bir seçenek haline getirmeye devam etmektedir.

    İleri Okuma
    1. Felmingham, D., & Robbins, M. J. (1999). “In vitro activity of mecillinam and other agents against Enterobacteriaceae and Haemophilus influenzae”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 43(5), 659-661. https://doi.org/10.1093/jac/43.5.659
    2. Schito, G. C. (2003). “Why fosfomycin trometamol as first line therapy for uncomplicated urinary tract infections?”. International Journal of Antimicrobial Agents, 22(Suppl 2), 79-83. https://doi.org/10.1016/S0924-8579(03)00226-7
    3. Nicolle, L. E. (2008). “Pivmecillinam for the treatment of urinary tract infection: A review of 67 years of use”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 62(Suppl 1), i11–i18. https://doi.org/10.1093/jac/dkn346
    4. Läkemedelsverket (2009). “Pivmecillinam as first choice for the treatment of acute cystitis in women”. Swedish Medical Products Agency, 1(3), 15-18.
    5. Sundqvist, M., Geli, P., Andersson, D. I., Sjölund-Karlsson, M., Runehagen, A., & Kahlmeter, G. (2010). “Little evidence for reversibility of mecillinam resistance in Escherichia coli in a Swedish region over a 10-year period”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 65(2), 350-357. https://doi.org/10.1093/jac/dkp449
    6. Tängdén, T., Cars, O., Melhus, Å., & Löwdin, E. (2011). “Foreign selection of Escherichia coli with resistance to pivmecillinam in uncomplicated urinary tract infections”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55(5), 2257–2262. https://doi.org/10.1128/AAC.01441-10
    7. Kahlmeter, G., & Poulsen, H. O. (2012). “Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections in Europe: The ECO.SENS study revisited”. International Journal of Antimicrobial Agents, 39(1), 45–51. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2011.09.013
    8. Naber, K. G., & Schito, G. (2014). “Pivmecillinam in the treatment of uncomplicated urinary tract infections”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 69(Suppl 1), i33–i41. https://doi.org/10.1093/jac/dku233
    Yayım tarihi

    Galcanezumab

    Galcanezumab, kullanıma hazır kalem ve kullanıma hazır şırınga (Emgality®, Eli Lilly) içinde enjeksiyon için bir çözüm olarak 2018’de ABD ve AB’de ve 2019’da İsviçre’de onaylanmıştır.

    • Galcanezumab, migreni önlemek için kullanılan monoklonal bir antikordur. Etkiler, iltihaplanmayı teşvik eden ve damar genişletici nöropeptid CGRP’ye (Kalsitonin Geniyle İlişkili Peptid) bağlanmaya dayanır.
    • İlaç ayda bir kez deri altına enjekte edilir.
    • En yaygın olası yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarını ve ağrıyı içerir.

    Kimyasal

    yapı & özellikleri

    Galcanezumab, CGRP’ye karşı moleküler kütlesi 147 kDa olan hümanize bir IgG4 monoklonal antikordur. Biyoteknolojik yöntemlerle yapılır.

    Yayım tarihi

    Erenumab

    Erenumab, 2018 yılında İsviçre, AB ve ABD’de kullanıma hazır kalem ve kullanıma hazır şırınga (Aimovig®, Novartis / Amgen) içinde enjeksiyon için bir çözüm olarak onaylanmıştır.

    • Erenumab, yetişkinlerde migreni önlemek için kullanılan monoklonal bir antikordur.
    • Etkiler, CGRP reseptörüne (Kalsitonin Geniyle İlişkili Peptid Reseptörü) bağlanmaya dayanır. Bu, doğal ligand CGRP ile etkileşimi engeller. Bu nöropeptid güçlü bir vazodilatördür ve ağrı ve nörojenik inflamasyonun tetiklenmesinde merkezi bir rol oynar.
    • İlaç ayda bir kez deri altına enjekte edilir.
    • En yaygın olası yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, kabızlık, kaşıntı ve kas kramplarını içerir.

    Kimya

    yapı ve özellikleri

    Erenumab, CGRP reseptörüne yönelik bir insan IgG2 monoklonal antikorudur. Yaklaşık 150 kDa moleküler ağırlığa sahiptir ve biyoteknolojik yöntemlerle üretilir.

    WordPress gururla sunar