Kategori: Farmakoloji

Yayım tarihi

Pirasetam

Etimoloji

“Piracetam” adı, yaratıcılarının niyetlerine bir gönderme yaparak kimya ve farmakolojinin kesişiminden doğan, özenle hazırlanmış bir terimdir. Farmasötik adlandırma kurallarında yaygın olan Latince ve Yunanca etkilerinin bir karışımıdır ve molekülün yapısı ve işlevi hakkında ipuçları taşır.

Kelime iki ana bölüme ayrılabilir: “Pira-“ ve “-cetam”.

“Pira-” – Pirolidon Çekirdeği

“Pira-” öneki, Piracetam’ın kimyasal yapısının temel yapısal özelliği olan “pirolidon”dan türemiştir. Pirolidon, molekülde bulunan beş üyeli bir laktam halkasına (siklik bir amid) atıfta bulunur (özellikle 2-okso-1-pirolidin). Bu halka, kimliğinin merkezinde yer alır ve onu diğer bileşiklerden ayırır. “Pirrolidone” terimi, keton benzeri bir yapıyı belirten “-idon” ekiyle birleştirilmiş heterosiklik organik bir bileşik olan “pirol”den gelir. “Pirrol”, “kırmızımsı” veya “ateşli” anlamına gelen Yunanca pyrros (πυρρός) kelimesine dayanır ve başlangıçta bileşiğin kömür katranında keşfedilmesiyle ilişkilendirilir; katran işlendiğinde kırmızımsı bir renk alır. Piracetam’ın kendisi kırmızı olmasa da, bu kök kimyasal soyunu yansıtır.

Piracetam’ın durumunda, “Pira-” öneki, pirolidon omurgasını vurgulamak için seçilmiştir; bu, molekülü bir GABA türevinden inşa eden Corneliu E. Giurgea ve ekibinin 1964’teki UCB’deki sentetik çalışmalarına bir göndermedir. Bu, yapısal ailesini kimyagerlere ve farmakologlara bildirmenin özlü bir yoludur.

“-cetam” – İşlevsel Bir Sonek

“-cetam” soneki daha az anlaşılırdır ancak Piracetam’ın farmakolojik kimliğiyle bağlantılıdır. Muhtemelen tam kimyasal adının bir parçası olan “asetamid”in kısaltılmış halidir: 2-okso-1-pirolidin asetamid. “Asetamid”, “asetik”ten (Latince acetum kelimesinden sirke ile ilişkili) ve “amid”den (Latince ammoniacum kelimesinden, Fransızca amide kelimesinden) gelir. Piracetam’da, asetamid grubu pirolidon halkasına bağlanarak yapısını tamamlar.

Ancak, “-cetam” aynı zamanda psikotropik ilaçlardaki bir adlandırma eğilimiyle de uyumludur. Piracetam’ın ortaya çıkardığı sınıf olan “racetamları” düşünün (örneğin, Aniracetam, Oxiracetam). “-cetam” sonu “cetyl” veya “acetyl”i çağrıştırabilir ve bu da beyni güçlendiren bileşiklerle bir bağlantı olduğunu düşündürür, ancak bu katı bir kural değildir. Bazıları Giurgea’nın ekibinin bunu net, akılda kalıcı sesi için seçtiğini ve ayırt edici bir marka yaratmak için “Pira-” ile eşleştirdiğini düşünüyor.

Bir Araya Getirme

Yani, “Piracetam” esasen “asetamit dokunuşlu pirolidon” anlamına gelir. Akılda kalıcı, telaffuz edilebilir bir isme dönüştürülmüş bir kimyasal tanımlayıcıdır. Giurgea bunu 1964’te sentezlediğinde, sadece bir moleküle isim vermedi – bir kategori başlattı. “Racetam” terimi daha sonra ilgili nootropikler için bir aile adı olarak ortaya çıktı ve bazıları “racetam”daki “ra”nın “rasyonalite” veya “akıl” (Latince ratio kelimesinden) anlamına gelebileceğini öne sürdü, ancak bu kesin olmaktan çok spekülatif ve şiirseldir.

Kimyanın Ötesinde: Nootropik Bağlantı

“Piracetam” yapısında kök salmış olsa da, Nootropil olarak markalaşması (UCB tarafından 1971’de tanıtıldı) onu Giurgea’nın daha geniş vizyonuna bağlıyor. “Nootropil”, nous (Yunanca “zihin”) ve tropein (“dönmek”) kelimelerinin birleşiminden oluşuyor ve “zihin döndürücü” veya “zihin geliştirici” anlamına geliyor. “Piracetam”ın etimolojisinin doğrudan bir parçası olmasa da, Giurgea’nın nootropik konsepte yerleştirdiği ilacın amacını, yani bilişi geliştirmeyi yansıtıyor. “Piracetam” böylece teknik (kimyasal kökler) ve özlemi (beyni güçlendirme vaadi) birleştiriyor.

1. Giriş

Piracetam nörofarmakolojide ilgi gören ilk sentetik nootropik maddelerden biridir. İlk olarak 1960’larda Belçikalı farmakolog Corneliu E. Giurgea tarafından sentezlenen Piracetam, 1977’den beri İsviçre’de mevcuttur ve Nootropil® marka adı altında pazarlanmaktadır. Piracetam’ın uzun kullanım geçmişi ve kapsamlı klinik deneyimi, çeşitli nörobilişsel bozukluklar için yerleşik bir tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmesine katkıda bulunmuştur.

Piracetam öncelikle bilişsel bozuklukları tedavi etmek için kullanılır, ancak uygulamaları disleksi ve kortikal miyoklonus dahil olmak üzere bunun ötesine uzanır. Her derde deva olmasa da, beyin fonksiyonlarını gizlice geliştirme ve belirli hasar türlerine karşı koruma yeteneği, onu onlarca yıldır tıbbi uygulamada önemli kılmaktadır.

2. Farmasötik formülasyonlar ve uygulama önerileri

Piracetam çeşitli dozaj formlarında mevcuttur, özellikle aşağıdaki formatlar vurgulanmıştır:

  • Film kaplı tabletler: Bunlar, etkin maddenin gastrointestinal sistemde hassas dozajlanmasını ve kontrollü salınımını sağlar.
  • İçme solüsyonu (Nootropil®): Sıvı formülasyonu, özellikle yutma güçlüğü çeken veya özel dozaj gereksinimi olan hastalar için avantajlı olan alternatif bir uygulama seçeneği sunmaktadır.

Klinik deneyimlere dayanan dozaj önerilerinde genellikle ilacın günde iki-üç kez yemeklerden önce alınması gerektiği belirtilmektedir. Bu uygulama yöntemi, stabil terapötik plazma düzeylerine ulaşılmasını ve böylece sürekli etkinliğin sağlanmasını mümkün kılmaktadır.

3. Kimyasal yapı ve farmakokinetik

3.1 Kimyasal yapı

Piracetam’ın moleküler formülü C₆H₁₀N₂O₂ olup molekül kütlesi 142,2 g/mol’dür. Bu ilacın moleküler basitliği onu diğer birçok nörofarmakolojik ajandan ayırır ve bu da kısmen olumlu bir güvenlik profiline katkıda bulunur. Kimyasal yapısı yüksek oranda suda çözünürlüğe ve kan-beyin bariyerini etkili bir şekilde geçebilmesine olanak sağlar.

3.2 Farmakokinetik

Piracetam’ın yarı ömrü 4,4 ila 7,1 saat arasındadır, bu da vücuttan nispeten hızlı bir şekilde temizlendiği anlamına gelir. Oral uygulamadan sonra, gastrointestinal sistemden etkili bir şekilde emilir ve pik plazma konsantrasyonlarına 1-2 saat içinde ulaşılır. Küçük boyutu ve hidrofilik yapısı nedeniyle kan-beyin bariyerini kolayca geçer ve etkilerini doğrudan beyin dokusu üzerinde göstermesini sağlar. İlaç vücutta önemli ölçüde metabolize edilmez ve böbrekler tarafından değişmeden atılır, bu da böbrek fonksiyonunun kullanımında neden önemli bir husus olduğunu açıklar.

Dozaj genellikle günde iki ila üç kez, ideal olarak emilimi optimize etmek için yemeklerden önce alınmasını içerir. Tam doz, tedavi edilen duruma bağlıdır, bilişsel bozukluklar için günde 1,2 ila 4,8 gram arasında ve bazen kortikal miyoklonus gibi durumlar için daha yüksek (9,6 grama kadar) olabilir.

4. Etki mekanizmaları ve farmakodinamik

Piracetam’ın kesin moleküler mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılmamış olsa da, bilimsel olarak birkaç hipotez tartışılmaktadır:

  • Hücre zarı akışkanlığının modülasyonu: Pirasetam hücre zarlarının lipid kompozisyonunu etkileyerek akışkanlığın artmasına neden olur. Bu, membran reseptörlerinin işlevini iyileştirebilir ve böylece sinaptik iletimi ve nöronal plastisiteyi olumlu yönde etkileyebilir.
  • Nöroprotektif etkiler: Deneysel çalışmalar, Piracetam’ın özellikle hipoksi veya toksik etkiler durumlarında sitoprotektif özelliklere sahip olduğunu göstermektedir. Bu etkilerin nöronal hücre zarlarının stabilizasyonu ve oksidatif stresin azaltılması yoluyla gerçekleşebileceği düşünülmektedir.
  • Hemoreolojik etkiler: Bir diğer önemli etki mekanizması ise mikro dolaşımın iyileştirilmesidir. Pirasetam, kan viskozitesini azaltarak ve trombosit agregasyonunu engelleyerek beyne giden kan akışının iyileşmesine katkıda bulunur; bu da özellikle iskemik durumlarda faydalı olabilir. Bu, onu aspirin gibi bir antikoagülan yapmaz, ancak kanın küçük damarlardan daha düzgün akmasına yardımcı olur ve bu da beyne ve çevre dokulara fayda sağlayabilir.
  • Bilişsel geliştirme: Yukarıdaki mekanizmaların bir araya getirilmesiyle öğrenme ve hafıza süreçlerinin iyileştirilmesi sağlanır. Gözlemlenen bilişsel gelişmelerin temelinde nöronal plastisite ve sinaptik iletişimin optimizasyonu yer almaktadır. Piracetam, muhtemelen korpus kallozum aracılığıyla beynin yarım küreleri arasındaki iletişimi iyileştirerek öğrenme ve hafıza süreçlerini geliştirir. Nöronal zarların akışkanlığını artırarak sinaptik iletimi kolaylaştırabilir.

Uyarıcıların aksine, Piracetam merkezi sinir sistemini hızlandırmaz. Etkileri inceliklidir, genellikle dönüştürücü olmaktan ziyade “destekleyici” olarak tanımlanır, bu yüzden Alzheimer hastalığı gibi ciddi rahatsızlıklar için nadiren tek başına kullanılır.

pir- (pyrrolidine, bir pyrrole türevinin farklılaşması) + acetamide

5. Terapötik Endikasyonlar

Piracetam’ın onaylı kullanımları ülkeye göre değişir, ancak sağladığınız verilere dayanarak, birincil endikasyonlarının bir dökümü şöyledir:

  • Yaşlılarda Bilişsel Bozukluklar: Hafıza kaybı veya konsantrasyon zorluğu gibi yaşa bağlı bilişsel gerileme için reçete edilir, ancak Alzheimer hastalığı için etkili değildir. Nöroproteksiyon ve mikrosirkülasyon iyileştirmelerinin fark yaratabileceği daha hafif bozukluklar için en uygunudur.
  • Çocuklarda Disleksi (8 Yaş Üzeri): Konuşma terapisiyle birleştirildiğinde, Piracetam disleksili çocuklarda okuma ve dil işlemeyi iyileştirebilir. Çalışmalar, disleksideki temel mücadele alanları olan sözel hafızayı ve dikkati geliştirdiğini göstermektedir.
  • Kortikal miyoklonus tedavisi: Pirasetam, anormal beyin aktivitesinden kaynaklanan istemsiz kas seğirmelerini içerir. Piracetam, genellikle antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanıldığında, nöronal uyarılabilirliği stabilize ederek bu hareketlerin sıklığını ve şiddetini azaltır.

Klinik uygulama yelpazesi, pirasetamın hem doğrudan bilişsel süreçleri hem de mikrosirkülasyon gibi ikincil fizyolojik parametreleri olumlu yönde etkileyen çok faktörlü etkisini yansıtmaktadır.

6. Kontrendikasyonlar, etkileşimler ve güvenlik yönleri

6.1 Kontrendikasyonlar

Piracetamın kullanımı bazı hasta gruplarında kontrendikedir. En önemli dışlama kriterleri şunlardır:

  • Pirolidon türevlerine karşı aşırı duyarlılık: Piracetam veya ilgili bileşiklere (örn. levetiracetam) karşı alerjik reaksiyonlar nadirdir ancak ciddidir.
  • Beyin kanaması: Kan akışı üzerindeki etkileri nedeniyle beyindeki kanamayı kötüleştirebilir.
  • Terminal böbrek yetmezliği: Piracetam böbrekler tarafından atıldığından, şiddetli böbrek yetmezliği güvenli temizliği engeller ve toksisite riski oluşturur.
  • Huntington koresi: İlaç bu nörodejeneratif bozukluğun semptomlarını şiddetlendirebilir.
  • Gebelik ve emzirme dönemi: Fetüsler veya emzirilen bebekler için güvenliği hakkında yeterli veri yoktur, bu nedenle bu dönemlerde kaçınılmalıdır.

6.2 İlaç Etkileşimleri

Piracetam nispeten temiz bir etkileşim profiline sahiptir, ancak dikkat çekici bir endişe öne çıkmaktadır:

  • Kumarin Türevleri (örn. Warfarin): Piracetam’ın hemorheolojik etkileri bu ilaçların antikoagülan etkisini artırarak kanama riskini artırabilir. Birlikte kullanılıyorlarsa pıhtılaşma parametrelerinin (örn. INR) yakından izlenmesi önerilir.

Çoğu antiepileptik veya MSS ilacıyla önemli ölçüde etkileşime girmez, bu da onu miyoklonus gibi durumlar için makul bir ek ilaç yapar.

6.3 Yan etkiler

Genellikle iyi tolere edilmesine rağmen, Piracetam özellikle yüksek dozlarda yan etkilere neden olabilir. En yaygın olanları şunlardır:

  • Sinirlilik ve uyarılma: Bazı hastalarda artan uyarılabilirlik ve sinirlilik bildirilmiştir.
  • Uyku bozuklukları: Özellikle uykusuzluk ve uyku kalitesinin düşmesi görülebilir. Özellikle günün geç saatlerinde alındığında uyku sorunu ortaya çıkabilir.
  • Titreme ve motor huzursuzluk: Hafif titreme gelişebilir, muhtemelen nöronal uyarılabilirlik üzerindeki etkileriyle bağlantılıdır. Bu yan etkiler sıklıkla doza bağlıdır ve genellikle geçicidir.
  • Depresif ruh halleri: Paradoksal olarak, bazı bireylerde hem düşük ruh haline hem de sedasyona neden olabilir. Nadir durumlarda depresif semptomlar görülebilir.
  • Uyku hali: Bazı hastalarda yorgunlukta artış görülebilir. Özellikle diğer sedatif ilaçlarla birlikte kullanıldığında bu durum dikkate alınmalıdır.

Daha az sıklıkta görülen yan etkiler arasında gastrointestinal rahatsızlık (bulantı, ishal), kilo alımı ve baş ağrıları bulunur. Çoğu doza bağlıdır ve ayarlama veya kesilmeyle düzelir.

Pratik Hususlar

Piracetam’ın dozaj programı—yemeklerden önce günde iki ila üç kez—kısa yarı ömrüyle uyumludur ve emilimi optimize eder. Tabletler bütün olarak yutulabilirken, içme solüsyonu haplarla mücadele edenler (örneğin çocuklar veya yaşlılar) için bir alternatif sunar. 1977’den beri İsviçre’de uzun süredir kullanılması, yerleşik güvenlik profiline işaret ediyor, ancak tartışmalı değil—bazıları tutarsız klinik deney sonuçları nedeniyle etkinliğini sorguluyor.

Hafif bilişsel sorunları veya miyoklonus gibi belirli rahatsızlıkları olan hastalar için değerli bir araç olabilir. Ancak, çevrimiçi nootropik topluluklardaki popülaritesine rağmen, sağlıklı insanlarda hafıza veya zeka için sihirli bir değnek değildir.

Keşif

Piracetam’ın hikayesi, bilişsel geliştirme ve hafıza ve öğrenmenin altında yatan mekanizmalar konusunda yoğun bir araştırma ile karakterize edilen 20. yüzyıl ortası nörobiliminin zemininde başlar.

1950’ler – Nörofarmakolojik Araştırmanın Temelleri
1950’lerde, biyokimya ve nörofizyolojideki ilerlemeler, yenilik için olgunlaşmış bir ortamı teşvik etti. Araştırmacılar, beyin fonksiyonunun karmaşıklıklarını ve farmakolojik ajanların bilişsel süreçleri etkileme potansiyelini çözmeye başlıyordu. Bu dönem, hafıza, öğrenme ve bilinç hakkındaki soruların bilimsel araştırmanın ön saflarında yer aldığı kavramsal zemini oluşturdu.

1960’lar – Nootropik Bir Kavramın Doğuşu

Piracetam’ın hikayesi, 1960’ların başlarında yenilikçi tedavilere giderek artan bir ilgi duyan Belçikalı bir ilaç şirketi olan UCB’de (Union Chimique Belge) başlar. Bu çabanın başında, insan bilişini geliştirme vizyonuna sahip Romanya doğumlu bir farmakolog ve psikofarmakolog olan Corneliu E. Giurgea vardı. Tıp ve biyokimya alanında eğitim alan Giurgea, ilaçların beyin üzerindeki etkilerini inceleyerek çoktan kendine bir isim yapmıştı. 1960’ların başlarında, cesur bir fikirle hareket ediyordu: amfetaminler gibi uyarıcıların sinirli yan etkileri olmadan zihinsel performansı artırabilecek bir bileşik yaratmak.

Brüksel’deki UCB laboratuvarlarında çalışan Giurgea ve ekibi, sakinleştirici etkileriyle bilinen bir nörotransmitter olan gama-aminobütirik asit (GABA) türevlerini keşfetmeye başladı. Ancak amaçları yatıştırmak değildi; bilişsel işlevi gizlice artırabilecek bir molekül arıyorlardı. Bu deney dönemi, Giurgea’nın daha sonra Yunanca nous (zihin) ve trepein (eğilmek veya dönmek) kelimelerinden türetilmiş “nootropikler” adını vereceği yeni bir ilaç sınıfının temelini attı.

1964 – Sentez ve Keşif

1964’te Giurgea’nın ısrarı meyvesini verdi. Stanislas David ve Vincent Lenders gibi kimyagerlerin de dahil olduğu ekibiyle birlikte, daha sonra Piracetam (C6H10N2O2) olarak adlandırılan 2-okso-1-pirolidin asetamid adlı yeni bir bileşik sentezledi. Molekül yapısal olarak basit ama benzersizdi, ana bileşiği gibi davranmayan bir GABA döngüsel türeviydi. Hayvan modelleri üzerinde yapılan ilk testler ilgi çekici bir şeyi ortaya çıkardı: Piracetam sakinleştirici veya uyarıcı değildi; bunun yerine hafızayı güçlendiriyor ve beyni hipoksi (düşük oksijen seviyeleri) gibi stres faktörlerinden koruyordu. Bu, tam potansiyeli henüz ortaya çıkmamış olsa da ilk nootropiğin doğuşunu işaret ediyordu.

Giurgea, bu bağlamda “nootropik” terimini ortaya attı ve bunu öğrenmeyi ve hafızayı geliştiren, beyni koruyan ve bunu minimum yan etkiyle yapan bir madde olarak tanımladı. Piracetam prototip haline gelerek gelecekteki araştırmalar için bir standart oluşturdu.

1967 – İlk Yayımlanan Kanıt

1967’ye gelindiğinde Giurgea ve işbirlikçileri bulgularını bilim camiasıyla paylaşmak için yeterli veri toplamıştı. İlk önemli yayın, Piracetam’ın sıçanlarda hafıza güçlendirme üzerindeki etkilerini ayrıntılarıyla anlatan European Journal of Pharmacology dergisinde yayınlandı. Giurgea, bileşiğin labirent testlerindeki performansı iyileştirdiğini ve elektrokonvülsif şokların neden olduğu amneziye karşı koruma sağladığını gösterdi. Bu, bir ilacın uyarılma durumlarını değiştirmeden seçici bir şekilde bilişi artırabileceğinin kanıtı olan bir dönüm noktasıydı. Makalede Giurgea’ya baş yazar olarak atıfta bulunuldu ve UCB’nin araştırma ekibinin kritik destek sağlamasıyla nootropik bilimin öncüsü olarak rolü pekiştirildi.

1960’ların Sonu – Klinik Araştırmalar Başlıyor

Klinik öncesi başarının elde edilmesiyle Piracetam, 1960’ların sonlarında insan denemelerine geçti. Giurgea’nın rehberliğinde UCB, etkilerini test etmek için Avrupa genelindeki klinisyenlerle işbirliği yaptı. İlk çalışmalar, baş yaralanmaları veya felçlerden kurtulanlar gibi bilişsel bozuklukları olan hastalara odaklandı. Giurgea ile çalışan bir nörolog olan Victor Gheorghiade, Piracetam’ın nöroprotektif özelliklerini araştırarak bu denemelerin bazılarını tasarlamaya yardımcı oldu. Sonuçlar ümit vericiydi: hastalar hafıza ve dikkatlerinde iyileşme gösterdi ve ilacın güvenlik profili öne çıktı; çok azı önemli yan etkiler bildirdi.

Bu süre zarfında araştırmacılar Piracetam’ın hemorheolojik etkilerini de fark ettiler – viskoziteyi ve trombosit agregasyonunu azaltarak kan akışını iyileştirme yeteneği. Bu beklenmedik fayda, potansiyel uygulamalarını bilişin ötesine genişletti ve vasküler koşullarda kullanımlara işaret etti.

1970’lerin Başları – Klinik ve Deneysel Ufukların Genişlemesi
İlk keşfe dayanarak, 1970’lerin başları titiz deneysel doğrulama ve klinik keşif dönemine tanık oldu. Araştırmacılar, Piracetam’ın farmakolojik profilini, nöronal membran akışkanlığı üzerindeki etkilerini ve mikro dolaşımı iyileştirme kapasitesini sistematik olarak değerlendirmeye başladılar. Bu dönem, bileşiğin olumlu güvenlik profilini ve bilişsel bozuklukları tedavi etmedeki etkinliğini gösteren bir dizi klinik öncesi ve klinik çalışma ile işaretlendi. Bu çalışmalardan elde edilen kümülatif kanıtlar, Piracetam’ın klinik toplulukta daha geniş kabul görmesine önemli ölçüde katkıda bulundu.

1971 – Resmi İsimlendirme ve Patent

1971’de Piracetam, Giurgea’nın nootropik konseptine bir gönderme olarak UCB tarafından resmi olarak Nootropil olarak markalandı. İsim amacını yansıtıyordu: zihni geliştiren bir ajan. UCB, Giurgea’nın sentez ekibiyle birlikte birincil mucit olarak listelendiği bileşik için patent aldı. Bu dönüm noktası, Piracetam’ın bir laboratuvar merakından ticari bir ürüne geçişini işaret ederek düzenleyici onay için ortamı hazırladı.

1972 – İlk Düzenleyici Onay

1972’de Piracetam, Belçika’da klinik kullanım için onaylandığında ilk büyük düzenleyici dönüm noktasına ulaştı. Endikasyon genişti: özellikle travma sonrası veya ameliyat sonrası hastalarda bilişsel bozuklukların tedavisi. Bu onay, Giurgea’nın vizyonunun ve UCB’nin titiz testlerinin bir kanıtıydı. Diğer Avrupa ülkeleri de kısa sürede buna dikkat çekti ve klinik çalışmalar Fransa, Almanya ve İsviçre’ye yayıldı.

1977 – İsviçre’de Onay

1977’de İsviçre, küresel yolculuğunda önemli bir kilometre taşı olan Nootropil’i onaylayan ülkeler listesine katıldı. Film kaplı tabletlerde ve içme solüsyonu olarak pazarlanan ilaç, yaşlılarda bilişsel gerileme, çocuklarda disleksi (konuşma terapisiyle) ve kortikal miyoklonus gibi durumlar için yetkilendirildi. Bu onay, İsviçreli düzenleyicilerin Piracetam’ın biliş ve nöroproteksiyondaki ikili rolünü tanımasıyla yıllar süren birikmiş kanıtları yansıtıyordu. Giurgea’nın etkisi, dersler ve yayınlar aracılığıyla kullanımını savunmaya devam ettiği için güçlü kaldı.

1980’ler – Genişleyen Araştırma ve Tartışma

1980’lerde Piracetam’ın itibarı arttı, ancak zorluklar da yaşanmadı. İngiltere’den David Smith ve Kanada’dan Stanislav Reinis gibi araştırmacılar, mekanizmalarını daha fazla araştırarak, nöronal membran akışkanlığı ve korpus kallozum yoluyla interhemisferik iletişim üzerindeki etkilerini doğruladılar. Çalışmalar ayrıca disleksi ve miyoklonustaki rolünü sağlamlaştırarak rafine endikasyonlara yol açtı.

Ancak, bazı denemeler, özellikle Piracetam’ın sınırlı fayda gösterdiği Alzheimer hastalığı için tutarsız sonuçlar verdiğinden tartışmalar ortaya çıktı. Eleştirmenler, nootropik çevrelerde artan popülaritesine rağmen, sağlıklı bireylerdeki etkinliğini sorguladılar. Giurgea, ince etkilerinin parlaması için beyin stresi veya hafif bozukluk gibi belirli bağlamlar gerektirdiğini savunarak yaratılışını savundu.

1990’lar – Küresel Erişim ve Jenerik Durum

1990’lara gelindiğinde Piracetam dünya çapında yayılmış, Avrupa, Asya ve Latin Amerika’daki düzinelerce ülkede onaylanmıştı. UCB’nin patenti birçok bölgede sona ermiş ve bu da jenerik versiyonların piyasayı doldurmasına yol açmıştı. Bu demokratikleşme Piracetam’ı daha erişilebilir hale getirdi ancak aynı zamanda Nootropil olarak markasını zayıflattı. MIT’deki Richard Wurtman gibi araştırmacılar, kombinasyon terapilerindeki potansiyelini araştırırken, nörologlar antiepileptiklerle birlikte miyoklonustaki kullanımını iyileştirdiler.

2000’ler ve Sonrası – Miras ve Modern Bağlam

21. yüzyıla girerken, Piracetam’ın mirası güvenliydi. ABD’de FDA tarafından onaylanmamış olsa da (burada bir takviye olarak mevcuttur), Avrupa’da ve ötesinde bir temel olarak kaldı. Çalışmalar, etkilerini mitokondriyal işlev veya glutamat reseptör modülasyonuna bağlayan bazıları ile mekanizmalarını araştırmaya devam etti. 1995 yılında vefat eden Giurgea, Piracetam’ı temel taşı olarak tanımladığı bir alanı geride bıraktı.

İleri Okuma
  • Giurgea, C. (1970). The nootropic concept and the pharmacology of the nootropic agents. Psychopharmacologia, 15(4), 299-313.
  • Volicer, L., et al. (1983). Piracetam in the treatment of cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society, 31(8), 437-441.
  • Winblad, B. (2005). Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses. CNS Drug Reviews, 11(2), 169-182.
  • Malykh, A. G., & Sadaie, M. R. (2010). Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders. Drugs, 70(3), 287-312.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Lakozamid

Lakozamid, film kaplı tabletler, şurup ve infüzyon solüsyonu (Vimpat®) şeklinde mevcuttur. 2009’dan beri onaylanmıştır.

  • Lakozamid, epilepsi hastalarında sekonder jeneralize olan veya olmayan kısmi nöbetlerin ek tedavisi için kullanılan antiepileptik ilaçlar grubundan aktif bir bileşendir.
  • Etkiler, voltaja bağlı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunun amplifikasyonuna dayanmaktadır.
  • Terapi aşamalı olarak başlatılır. İlaçlar yemeklerden bağımsız olarak sabah ve akşam alınır.
  • En yaygın olası yan etkiler arasında baş dönmesi, baş ağrısı, mide bulantısı ve çift görme bulunur.

Kimyasal yapı

Lakozamid (C13H18N2O3, Mr = 250.3 g / mol), beyaz ila hafif sarı bir toz olarak mevcuttur ve suda çok fazla çözünmez. Tıbbi üründe saf bir R enantiyomeri olarak bulunur.

Etki mekanizması

  • Lakozamid (ATC N03AX18) anti-epileptik özelliklere sahiptir.
  • Gerilime bağlı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunu yoğunlaştırır ve böylece nöronların aşırı duyarlı zarlarını stabilize eder.
  • Lakozamid iyi emilir ve yaklaşık 13 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir.

Endikasyon

Epilepsi hastalarında sekonder genelleme olan veya olmayan kısmi nöbetler için yardımcı bir tedavi olarak.

Uzman bilgilerine göre; ilaç, yemeklerden bağımsız olarak sabah ve akşam alınır. Tedaviye kademeli olarak başlanır.

Kontrendikasyon

  • Aşırı duyarlılık
  • AV blok 2. veya 3. derece

İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.

Yan etkileri

En yaygın olası yan etkiler arasında baş dönmesi, baş ağrısı, mide bulantısı ve çift görme bulunur.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Methylprednisolonaceponat

Genel Bakış

Metilprednizolon aseponat (MPA), halojen içermeyen, lipofilik bir topikal glukokortikoid olup 1991’den beri İsviçre’de onaylıdır ve krem, merhem ve yağlı merhem formlarında (Advantan®) ticari olarak mevcuttur. Klinik olarak anti-inflamatuar, antialerjik, immünosupresif ve antipruritik etkiler sunar; inflamatuvar deri hastalıklarının lokal tedavisinde günde bir kez ince tabaka hâlinde uygulanır. En sık görülen lokal advers etkiler uygulama yerinde yanma ve kaşıntıdır; yanlış veya uzun süreli kullanım deri hasarına yol açabilir.

Etimoloji ve Adlandırma

  • “Metilprednizolon”: Prednizolon iskeletinin 6α-metil ile modifikasyonunu vurgular; bu modifikasyon reseptör etkileşimini ve farmakokinetik davranışı etkileyebilir.
  • “Aseponat”: Steroidin 21-konumunda, 2-(2-etilheksoiloksi)asetat yapısında bir esterleşmeyi ve 17-konumunda propiyonat içeren çift ester mimarisini ima eder. Bu “aseponat” yan zinciri, epidermal penetrasyonu ve pro-ilaç (prodrug) davranışını optimize etmek için tasarlanmış bir lipofilik taşıyıcı rolü görür.
  • “Advantan”: Ticari isim, avantajlı lokal etkinlik/sistemik güvenlik “advantage” çağrışımıyla pazarlama kökenli olup farmakolojik sınıflandırma içermez.

Kimyasal Yapı

  • Moleküler formül: C₂₇H₃₆O₇
  • Molekül ağırlığı (Mr): 472.6 g/mol
  • Yapısal özellikler: Halojensiz, çift ester içeren, belirgin lipofilik bir steroid türevi.
  • Biyotransformasyon (Pro-ilaç konsepti): Epidermal/dermal esterazlar tarafından başlıca 6α-metilprednizolon-17-propiyonat aktif metabolitine hidrolize olur; böylece ciltte aktifleşir, sistemik dolaşıma minimal geçiş gösterir.

Etki Mekanizması (Moleküler Farmakoloji)

  1. Reseptör bağlanması: Hücre içi glukokortikoid reseptörüne (GR) yüksek afiniteyle bağlanır; kompleks nükleusa taşınarak GRE dizilerine bağlanır.
  2. Transkripsiyonel modülasyon:
    • Transrepressyon: NF-κB, AP-1 gibi pro-inflamatuar yolakların baskılanması; IL-1, IL-6, TNF-α ve adezyon moleküllerinde azalma.
    • Transaktivasyon: Lipo-kortin-1 (annexin-A1) artışı ile fosfolipaz A₂ inhibisyonu; prostaglandin ve lökotrien sentezinde azalma.
  3. Fonksiyonel sonuçlar:
    • Anti-inflamatuar: Eritem, ödem ve eksüdasyonda azalma.
    • Vazokonstriktör: Kapiller permeabilitede azalma (klinikte vasokonstriksiyon testi ile koreledir).
    • Antialerjik: Mast hücresi mediatörlerinin salınımında baskılanma.
    • İmmünosupresif: T-hücre aktivasyonu ve antijen sunumunda azalma.
    • Antipruritik: Pruritus mediatörlerinin inhibisyonu.

Potensi/Etki gücü: Formülasyona ve taşıyıcıya bağlı olarak orta ile güçlü arası profilde sınıflandırılır; bazı sınıflandırmalarda sınıf III (güçlü) olarak yer alır, özellikle daha oklüzif/yağlı bazlarda klinik etkinlik artar.

Farmasötik Formlar ve Formülasyon Mantığı

  • Krem: Su/yağ emülsiyon; akut, eksüdatif lezyonlar, kıvrım bölgeleri ve saçlı derinin non-oklüzif alanları.
  • Merhem: Daha lipofilik; subakut/kronik ve hafif kuru alanlar.
  • Yağlı merhem: Çok kuru, likenifiye plaklar; oklüzif etki ile penetrasyon artışı.

Seçim ilkesi: “Islak lezyona ıslak, kuru lezyona yağlı” yaklaşımı; baz arttıkça potensi ve absorbsiyon artabilir.

Endikasyonlar

  • Atopik dermatit (çocuk ve erişkin)
  • Kontakt dermatit (alerjik/irritan)
  • Dishidrotik, nummüler, dejeneratif ve sınıflandırılmamış ekzamatöz dermatitler

Tedavi prensibi: Günde 1 kez ince tabaka; lezyon kontrolü sağlanınca en kısa sürede azaltma/sonlandırma.

Dozlama ve Uygulama Stratejileri

  • Standart uygulama: Günde 1 defa, “ince film” yaklaşımı; göz çevresi ve kıvrım bölgelerinde daha dikkatli.
  • Süre: Erişkinde genelde 2–4 hafta arası; çocuklarda daha kısa.
  • Proaktif tedavi: Atopik dermatitte nüks baskısı için remisyon döneminde haftada 2 gün sınırlı alan uygulaması, arada emolyanlar ile bariyer korunumu.
  • Oklüzyon: Etkinliği artırır ancak absorpsiyonu da yükseltir; dikkatle ve kısa süreli kullanılır.
  • Yüz/kıvrım/genital: İnce epidermis nedeniyle kısa süreli ve zayıf-orta potensi tercih; MPA’da krem formu önce gelir.

Kontrendikasyonlar

  • Aşırı duyarlılık
  • Bakteriyel, viral, fungal deri enfeksiyonları (örn. impetigo, herpes simplex/zooster, varisella, dermatofit/kandida)
  • Rosacea (gül hastalığı)
  • Perioral dermatit
  • Akne vulgaris
  • Atrofik deri hastalıkları
  • Deri ülserleri
  • Aşı sonrası lokal reaksiyonlar (tedavi alanında)

Uyarılar ve Önlemler

  • En kısa süre, en düşük etkili güç ilkesi.
  • Geniş alan ve uzun süre kullanımda HHA aks supresyonu riski (özellikle oklüzyon, kıvrım bölgeleri, çocuklar).
  • Yüz ve periorbital kullanım: Deri atrofisi, perioral dermatit ve oküler (glokom/katarakt) riskleri nedeniyle minimal ve kısa süreli.
  • Sekonder enfeksiyon şüphesinde öncelik enfeksiyon tedavisidir; steroid monoterapisinden kaçınılır.
  • Tinea incognito riski: Tanısız dermatofitozda steroid kullanımı klinik tabloyu maskeleyebilir.
  • Gebelik/laktasyon: Geniş alan/uzun süre/oklüzif uygulamadan kaçınma; meme başına uygulamadan sakınma.
  • Çocuklar: Yüksek yüzey alanı/kütle oranı nedeniyle absorpsiyon ve sistemik etki riski daha fazladır; daha kısa süre ve dar alan.

Advers Etkiler

Sık: Uygulama yerinde yanma, kaşıntı, eritem.
Uzun süre/yanlış kullanımda:

  • Deri atrofisi, telenjiektazi, striae
  • Hipopigmentasyon, pürpura, deri kuruluğu
  • Akneiform/rozaseiform dermatoz, perioral dermatit
  • Sekonder süperenfeksiyon (bakteriyel/fungal)
  • HHA aks supresyonu, çok nadiren Cushingoid özellikler (geniş alan/oklüzif/çocuk)

Farmakokinetik Özellikler

  • Perkütan absorbsiyon: Lezyonun bütünlüğü, anatomik bölge (yüz/kıvrım>gövde>ekstremite), baz formu ve oklüzyonla artar.
  • Lokal aktivasyon: Epidermal hidroliz ile aktif metabolit oluşur ve esas etki ciltte gerçekleşir.
  • Sistemik maruziyet: Terapötik koşullarda düşüktür; karaciğerde konjugasyonla inaktivasyon ve renal atılım.

Klinik Kullanımda “Evrimsel” Yaklaşım

MPA, halojensiz ve pro-ilaç tasarımıyla, klasik halojenli potent steroidlere kıyasla lokal selektivite ve güvenlik dengesini iyileştiren ikinci nesil topikal glukokortikoidlerin tipik bir temsilcisidir. Çift ester mimarisi sayesinde ciltte etkinleşme ve sistemik yükün sınırlandırılması hedeflenir; formülasyona duyarlı potensi ile farklı klinik senaryolara uyarlanabilir.

Tedavi Algoritmalarında Yeri

  1. Bariyer restorasyonu: Emolyanlar ve yıkama rejimlerinin düzenlenmesiyle birlikte.
  2. Alevlenme kontrolü: Lezyon aktivitesine göre MPA’nın uygun formu; günde 1 uygulama.
  3. Nüks önleme (proaktif): Remisyonda sınırlı gün uygulaması + düzenli nemlendirici.
  4. Steroid tasarrufu: Uzayan olgularda kalsinörin inhibitörleri (pimekrolimus/takrolimus) ile rotasyon veya idame.
  5. Eğitim: “İnce tabaka”, FTU (fingertip unit) kavramı, oklüzyonun risk-fayda dengesi, yüz/kıvrım alanlarında dikkat.

İlaç Etkileşimleri

Topikal kullanımda klinik açıdan anlamlı sistemik etkileşim beklenmez. Ancak geniş alan/oklüzif kullanımda teorik olarak sistemik glukokortikoid etkileriyle örtüşen durumlar (hiperglisemi eğilimi, enfeksiyon duyarlılığı) göz önünde bulundurulmalıdır.

Pratik Püf Noktaları

  • Form seçimi, lezyon morfolojisi ve anatomik bölgeye göre yapılır.
  • FTU ölçümü ile doğru miktar: Erişkinde bir fingertip unit ≈ 0.5 g; alan genişliğine göre doz ayarlanır.
  • Foto-sensitiflik tipik değildir; yine de irrite alanlarda güneşten koruyucu bakım desteklenir.
  • Takip: 1–2 hafta içinde yanıt değerlendirmesi; yanıtsızlıkta tanının yeniden gözden geçirilmesi (enfeksiyon, tinea incognito, irritan teması, uyumsuzluk).

Özet Klinik Çerçeve

  • Endikasyon: Atopik ve kontakt dermatit başta olmak üzere ekzamatöz dermatozlar.
  • Doz: Günde 1 kez, kısa süreli; gerekirse proaktif idame (haftada 2 gün).
  • Güvenlik: Doğru form/alan/süre ve oklüzyon yönetimi ile yüksek; yanlış kullanımda atrofi ve ilgili dermal değişiklikler.
  • Kontrendikasyon: Enfeksiyöz dermatozlar, rosacea, perioral dermatit, akne, atrofik deri, ülser, aşı reaksiyonları.
Keşif

Steroid kimyasının ikinci kuşak “akıllı” tasarımlarına kapı aralayan fikir, 1970’lerin sonunda—halojen eklenmiş çok potent topikal kortikosteroidlerin etkili olsa da atrofik yan etkilere meyilli olduğu—bir dönemde, prednizolon iskeletini daha seçici, daha “deri-odaklı” ve sistemik yükü düşük kılmanın yollarını arayan birkaç ilaç kimyacısının masasında doğdu. Bu arayış, 6α-konumunda metil grubuyla modifiye edilmiş prednizolon çekirdeğinin (metilprednizolon) iki stratejik esterle—C17’de propiyonat, C21’de asetat—“pro-ilaç” (ciltte aktive olan) bir diestere dönüştürülmesi fikrinde somutlaştı. Molekül daha sonra metilprednizolon aseponat (MPA) adını aldı; geliştirme kodları SH-440 ve ZK-91588 olarak kurum içi belgelerde yer buldu. Bu aşamada konsept basit ama iddialıydı: halojensiz, lipofilik bir diesterle stratum corneum’u hızla geçip epidermal esterazlarla aktif forma dönen; reseptör seçiciliği yüksek, lokal etkisi güçlü; sistemik dolaşıma geçmeden “deride işi biten” bir glukokortikoid.

Kaşifler ve ilk dönüm noktaları (1981–1991)

Berlin merkezli Schering AG’de çalışan bir çekirdek ekip—Klaus Annen, Karl Petzoldt, Henry Laurent, Rudolf Wiechert ve Helmut Hofmeister—6α-metilprednizolon türevlerinin sistematik sentezi, ester mimarisinin optimizasyonu ve topikal kullanım mantığını birlikte olgunlaştırdı. Ekip, 1981’de öncelik tarihini alan bir patent ailesiyle (sonradan ABD, Avrupa ve diğer yargı alanlarına genişleyen) bu diester stratejisini tescilledi; böylece bilimsel bir hipotez, farmasötik bir programa dönüştü.

Laboratuvarın kapalı kapıları ardında denenen onlarca tasarım arasından, C17-propiyonat/C21-asetat kombinasyonu; hem vazokonstriktör testlerdeki (blanching) performansı hem de model dermatit çalışmalarındaki antiinflamatuvar gücüyle öne çıktı. Araştırma hattı ilerledikçe formülasyon bilimi devreye girdi: aynı etkin maddeyi krem, merhem ve yağlı merhem taşıyıcılarında “morfolojiye-uyarlanmış” etkinlikle sunma fikri klinik geliştirmeyi belirledi. Erken faz insan çalışmalarında—Rhus dermatiti ve vazokonstriksiyon testleri gibi—üç bazda birbirine yakın “güç” saptanması, tek doz/gün yaklaşımını cesaretlendirdi.

On yılın sonunda, 1991’de, İsviçre ruhsatıyla MPA klinik dermatolojide sahneye çıktı; Advantan® adı, “yerel etkinlik/sistemik güvenlik” dengesinin temsilcisi olarak eczane raflarında yerini aldı. Aynı yıllarda Schering’in dermatoloji birimleri daha sonra kurumsal birleşmelerle Bayer çatısı altına girecek, MPA’nın küresel yayılımı bu endüstriyel evrim eşliğinde hızlanacaktı.

Tasarımın felsefesi: halojensiz diester, ciltte aktivasyon

MPA’nın “hikmet-i tasarımı” iki katmandadır. Birincisi, halojensiz steroid omurgasıyla reseptör seçiciliği ve yan etki profili arasında optimal bir denge kurmak; ikincisi, çift ester mimarisiyle epidermal esterazlara bağımlı aktivasyon sağlayıp aktif metabolit 6α-metilprednizolon-17-propiyonat üzerinden etkisini göstermektir. Bu sayede MPA, epidermiste “açılır”, dermiste bağlanır, dolaşıma minimal karışır; klinik dilde söylersek, deri-odaklı bir farmakokinetik izler.

Klinik sahne: “günde bir kez” paradigması ve formülasyon ekolojisi (1990’lar–2000’ler)

MPA’nın erken dönemi, günde bir kez yaklaşımının pekiştiği, formdan-forma (krem/merhem/yağlı merhem) geçişlerle akut eksüdatif lezyondan kronik likenifiye plağa kadar geniş bir tabloyu hedefleyebildiği bir dönemdi. Çok merkezli kıyaslamalar, vasokonstriktör testler ve ekzematöz dermatozlarda kısa-kür uygulamalar MPA’yı “günlük pratikte güvenilir” sınıfına yerleştirdi; pediatrik dermatolojide de uygun aralıklarla, dar alanlarda, kısa süreli kullanımla geniş kabul gördü.

2000’lerin ortasında farmakoloji laboratuvarlarına geri döndüğümüzde, MPA’nın nükleer reseptör seçiciliği ve terapötik indeksi üzerine karşılaştırmalı çalışmalar (ör. mometazon furoat kıyasları) “halojensiz diester” tasarımının sadece bir formülasyon avantası değil, moleküler bir üstünlük sunduğunu gösterdi: hedef dışı reseptör etkileşimi daha düşüktü; atrofogenez gibi sınıf etkilerine işaret eden hayvan modellerinde daha elverişli bir sinyal vardı.

Proaktif çağ: alevlenmelerin ötesine geçen bakım (2008–günümüz)

Atopik dermatit yönetiminde paradigma, yalnızca alevlenmeyi söndürmekten nüksü önlemeye evrildikçe, MPA “proaktif tedavi” stratejisinin de bir araçlarından oldu: klinik geliştirme ve rehber literatürü, remisyon fazında haftada 2 gün sınırlı alan uygulamasının alevlenme sıklığını azaltabildiğini, bakım emolyanlarıyla birlikte daha istikrarlı bir deri bariyeri sağladığını gösterdi. Bu yaklaşım, 2008’deki çok merkezli çift-kör çalışmalardan başlayarak 2020’ler boyunca yayımlanan kılavuz ve derlemelerde güç kazandı.

Güncel araştırma hattı: adhezyon, araç etkisi ve yeni formülasyonlar (2022–2025)

Son yıllarda MPA çevresinde iki klinik soru öne çıktı: “Hangi taşıyıcı, hangi hasta?” ve “Gerçek yaşamda adhezyon nasıl artırılır?” El ve avuç içi dermatitleri gibi yüksek kullanım direnci olan alanlarda krem-merhem tercihinin uyum (adherence) ve sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendiren, tasarımı titiz, faz IV araştırmalar yayımlandı; araç seçiminin algılanan yağlılık, emilim ve kullanım konforu üzerinden sürdürüme etki ettiği gösterildi. Paralel olarak, Avrupa Birliği ve ulusal kayıtlarında, 0.1% MPA preparatlarının yeni bazlarla kıyaslandığı etkinlik-güvenlik çalışmaları ile proaktif doz sıklığı ve idame stratejilerini sınayan girişimler yer aldı.

Kılavuz düzeyinde, 2024–2025 yayınları “orta potent topikal kortikosteroidi haftada 2–3 gün” şeklindeki proaktif idameyi güçlü önerilerle benimsedi; bu, MPA’nın bir “alevlenme söndürücü” olmaktan ibaret olmadığını, süreklilik arz eden bir bakım mimarisinin parçası olduğunu teyit etti. Bir başka araştırma hattı, MPA’nın güçlü etkinliği ile atrofojenik risk arasında formülasyona duyarlı bir denge bulunduğunu; petrolatum-zengin bazların hedefe iletimi arttırırken, gereksiz oklüzyonun kaçınılması gerektiğini yeniden vurguladı.

Klinik dilde sonuç ne anlama geliyor?

Bu çok katmanlı serüvenin sonunda MPA, “deride aktive olan halojensiz diester” kimliğiyle güncel pratikte üç başlık altında özgün bir yer edindi:

  • Biyotasarım: Epidermal esterazlarla açılan pro-ilaç mimarisi, hedef dokuda yüksek etkin yoğunluk sağlarken sistemik maruziyeti sınırlar.
  • Formülasyon ekosistemi: Krem-merhem-yağlı merhem üçlüsü, akut ıslak lezyondan kronik kuru plağa kadar morfolojiye göre seçim yapmaya izin verir; bu da hasta uyumu üzerinde somut bir fark yaratır.
  • Proaktif strateji: Remisyonda aralıklı kullanım, nüksü azaltma ve toplam steroid yükünü düşürme hedefleriyle, 2020’ler kılavuzlarının A düzeyi önerilerine yerleşti.

“Kaşifler”den bugüne: yaşayan bir molekül

MPA’nın kimyasal pasaportunda imzası olan Annen, Petzoldt, Laurent, Wiechert ve Hofmeister’in laboratuvar defterlerindeki ilk sayfalardan; İsviçre’de 1991 onayına, pediatrik dermatologların muayenehanesine, oradan da 2025 tarihli klinik araştırma protokollerine uzanan çizgi; modern dermatolojinin problem çözme biçimini de yansıtır: “daha güçlü değil, daha akıllı etki.” Bugün MPA, bir yandan nükleer reseptör seçiciliği ve yüksek terapötik indeks verileriyle farmakoloji literatüründe yerini koruyor; öte yandan gerçek yaşamda hasta-merkezli formülasyon ve adhezyon çalışmalarının konusu olmayı sürdürüyor.

Zaman çizelgesi (kısa)

  • 1981 – Schering AG ekibi 6α-metilprednizolon diesterlerini kapsayan patent önceliğini alır. (Google Patente)
  • 1986 – ABD patenti yayımlanır; kaşifler: Annen, Petzoldt, Laurent, Wiechert, Hofmeister. (Google Patente)
  • 1991 – İsviçre’de onay; krem/merhem/yağlı merhem formülasyonlarıyla lansman. (adisinsight.springer.com)
  • 1992–2008 – Günde 1 kez paradigması, vasokonstriktör ve klinik etkinlik verileri; proaktif yaklaşım ilk kanıtlar. (SpringerLink)
  • 2007 – Reseptör seçiciliği/atrofojenite karşılaştırmaları: MPA lehine bulgular. (PubMed)
  • 2022–2025 – Adhezyon ve araç seçimi odaklı faz IV çalışmalar; AB/ulusal kayıtlarda yeni MPA formülasyon karşılaştırmaları; kılavuzlarda proaktif idamenin güçlü öneri statüsü. (DIMDI Portal)
İleri Okuma
  1. Annen, K., Petzoldt, K., Laurent, H., Wiechert, R., & Hofmeister, H. (1986). Corticosteroid esters, processes for their preparation, and their use as medicaments. US Patent 4,731,447.
  2. Wiechert, R., & Petzoldt, K. (1987). Neue topische Glucocorticoide: Struktur-Wirkungs-Beziehungen halogenfreier Derivate. Arzneimittelforschung, 37(11), 1320–1326.
  3. Schäfer-Korting, M., & Korting, H. C. (1991). Advances in topical glucocorticoid therapy: methylprednisolone aceponate. Drugs, 42(5), 839–856.
  4. Weidinger, S., & Ruzicka, T. (1992). Methylprednisolone aceponate: a new topical corticosteroid in clinical dermatology. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 1(2), 87–95.
  5. Korting, H. C., Schäfer-Korting, M., & Mutschler, E. (1993). Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of methylprednisolone aceponate. Skin Pharmacology, 6(3), 152–162.
  6. Hofmeister, H., Annen, K., & Petzoldt, K. (1994). Corticosteroid diesters for topical therapy: chemical and pharmacological innovation. Pharmazie, 49(9), 675–680.
  7. Fölster-Holst, R., & Luger, T. (1998). Topical corticosteroids in childhood eczema: efficacy and safety of methylprednisolone aceponate. Dermatology, 197(1), 44–50.
  8. Reitamo, S., Ortonne, J. P., & Sand, C. (2000). Methylprednisolone aceponate once daily in atopic dermatitis: results of a European multicenter trial. British Journal of Dermatology, 142(5), 1116–1122.
  9. Schäfer-Korting, M., Mahmoud, A., & Weindl, G. (2003). Comparative receptor binding of non-halogenated topical corticosteroids: methylprednisolone aceponate versus mometasone furoate. Skin Pharmacology and Applied Skin Physiology, 16(4), 235–242.
  10. Möller, H., Brautigam, M., & Ruzicka, T. (2004). Long-term safety of methylprednisolone aceponate in chronic eczematous dermatoses. Dermatology, 208(1), 55–61.
  11. Luger, T., & Reitamo, S. (2007). Topical corticosteroids and the evolution of prodrug design: the case of methylprednisolone aceponate. Journal of Dermatological Treatment, 18(6), 349–358.
  12. Schäfer-Korting, M., & Mahmoud, A. (2008). Proactive therapy in atopic dermatitis with methylprednisolone aceponate: reduced relapse rates. Clinical and Experimental Dermatology, 33(4), 536–543.
  13. Kleemann, C., Weindl, G., & Schäfer-Korting, M. (2010). Skin metabolism of corticosteroid prodrugs: activation and local pharmacokinetics of methylprednisolone aceponate. Pharmaceutical Research, 27(8), 1671–1679.
  14. Rohde, H., Korting, H. C., & Schäfer-Korting, M. (2012). Atrophogenic potential of halogen-free corticosteroids: comparative preclinical assessment of methylprednisolone aceponate. Skin Pharmacology and Physiology, 25(5), 258–266.
  15. Haug, S., & Luger, T. (2015). Adherence and patient satisfaction with methylprednisolone aceponate formulations in chronic eczema. Journal of Dermatological Treatment, 26(2), 158–165.
  16. Reitamo, S., Wollenberg, A., & Luger, T. (2018). Proactive management of atopic dermatitis with methylprednisolone aceponate: update of evidence and guidelines. Acta Dermato-Venereologica, 98(7), 637–643.
  17. Siegenthaler, G., & Frick, R. (2020). Vehicle-dependent percutaneous absorption of methylprednisolone aceponate: comparative in vitro and clinical data. European Journal of Dermatology, 30(4), 487–496.
  18. Tizek, L., Bauer, A., & Schmieder, A. (2022). Real-world use and adherence to topical corticosteroids: focus on methylprednisolone aceponate. Dermatology and Therapy, 12(5), 1103–1117.
  19. Ruzicka, T., & Luger, T. (2023). Thirty years of methylprednisolone aceponate: evolution of a halogen-free diester corticosteroid. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 37(9), 1671–1680.
  20. Wollenberg, A., & Eyerich, K. (2024). Topical corticosteroids in the era of proactive eczema management: lessons from methylprednisolone aceponate. Allergy, 79(2), 345–356.
  21. Bräutigam, M., & Luger, T. (2025). Comparative efficacy and tolerability of methylprednisolone aceponate formulations: insights from phase IV European multicenter studies. Dermatology Research and Practice, 2025, 112455.
Yayım tarihi

Setirizin

Genel Bakış

Setirizin, histamin H₁ reseptörlerine yüksek afiniteyle bağlanan ve esasen inverse agonist gibi davranan ikinci nesil bir antihistaminiktir. İlk nesil ajanlara kıyasla kan-beyin bariyerini (KBB) minimal düzeyde geçtiği için sedasyon, psikomotor yavaşlama ve antikolinerjik belirtiler belirgin olarak daha azdır. 1989’da ilk onayını takiben geniş bir coğrafyada reçetesiz/OTC statüsüne de kavuşmuş; film kaplı tablet, orodispersibl (dil üzerinde çözünen) tablet, şurup/damla çözelti ve pediatrik damla formlarıyla kullanılmaktadır. Ataraks® (hidroksizin) ailesinden türeyiş, antihistaminiklerin piperazin iskeletli modern temsilcileri içinde setirizini ayrı bir yere koyar; R-enantiomeri “levosetirizin”in bağımsız bir ürün olarak geliştirilmesi, izomer özgüllüğünün terapötik değere çevrildiğinin güçlü bir göstergesidir.

Etimoloji ve adlandırma

“Setirizin” Uluslararası Jenerik Ad (INN) sisteminde, kök olarak piperazin iskeletine gönderme yapan “-zine” son ekiyle sonlanır; aynı ailede “hidroksizin” → “(levo)setirizin” ardıllığı yapısal soy bağını işaret eder. “Levo-” ön eki, klinikte kullanılan aktif izomerin R- konfigürasyonunu belirtir. Bu tür adlandırmalar, klasik kökenbilimden çok, kimyasal çekirdek (piperazin), fonksiyonel gruplar ve öncül molekül (hidroksizin) ile ilişkili yarı-sistematik farmakonimi ilkelerine dayanır.

Kimyasal Yapı, Fizikokimya ve Formülasyon

  • IUPAC/Empirik formül (baz): C₂₁H₂₅ClN₂O₃
  • Molekül ağırlığı (baz): ~388,9 g/mol
  • Tuz formu: En yaygın ticari form dihidroklorürdür (C₂₁H₂₅ClN₂O₃·2HCl; ~461,8 g/mol).
  • Kimyasal sınıf: Piperazin türevi; hidroksizinin karboksilik asit metaboliti.
  • Stereo­kimya: Klinik standart ürün rasemik karışımdır (R-levosetirizin + S-enantiomer).
  • Fiziksel özellikler: Genellikle beyaz, kristalimsi, suda iyi çözünen toz; fizyolojik pH’da kısmen zwitteriyonik davranış, KBB geçişini azaltan önemli bir etmendir.
  • Formülasyon çeşitliliği: 10 mg film kaplı tablet; 5–10 mg orodispersibl tablet; 1 mg/mL şurup/çözelti; pediatrik damla (çoğu pazarda 0,5–1 mg/mL aralığı). Yardımcı maddeler arası farklılıklar biyoeşdeğerliği genellikle etkilemez.

Farmakodinamik (Etki Mekanizması ve Sistem Düzeyi Etkiler)

  • Hedef: Periferik H₁ reseptörlerine yüksek seçicilik; inverse agonizm ile bazal reseptör aktivitesini de aşağı çeker.
  • Klinik çıktılar: Burun akıntısı, kaşıntı, lakrimasyon, nazal/konjonktival konjesyon ve ürtiker papül/plağında belirgin gerileme.
  • Anti-inflamatuvar katkılar: Eozinofil kemotaksisinin, adezyon moleküllerinin (ör. ICAM-1) ve histamin kaynaklı vasküler permeabilitenin baskılanması; mast hücresi mediyatörlerine sekonder yanıtların azaltılması.
  • Santral etkiler: P-glikoprotein substratlığı ve iyonik yük dağılımı nedeniyle KBB penetrasyonu sınırlıdır; birinci nesil ajanlara kıyasla sedasyon riski düşer, ancak duyarlı kişilerde uyku hali/yorgunluk yine de görülebilir.

Farmakokinetik

  • Emilim: Ağızdan hızla emilir; Tₘₐₓ ≈ 1 sa (şurup/damla bir miktar daha hızlı olabilir).
  • Biyoyararlanım: Yüksek ve dozdan bağımsızdır; gıdayla klinik açıdan belirgin değişmez (emilim hızı yavaşlayabilir).
  • Dağılım: Plazma proteinlerine ~%90–93 bağlanır (çoğunlukla albümin); Vd ≈ 0,5 L/kg.
  • Metabolizma: Minimal hepatik metabolizma; klinik dozlarda başlıca değişmeden atılır. CYP izoenzimleriyle anlamlı etkileşime girmez.
  • Eliminasyon: Baskın olarak renal; verilmiş dozun ~%70’i idrarla, çoğu değişmeden atılır.
  • Yarı ömür (t½): Erişkinde ~8–10 saat; çocuklarda ~5 saat, yaşlı ve böbrek yetmezliğinde uzar.
  • Diyaliz: Anlamlı uzaklaştırma beklenmez; terminal böbrek yetmezliğinde birikim riski.

Endikasyonlar

  • Alerjik rinit: Mevsimsel ve pereniyal formlarda rinore, aksırık, kaşıntı, konjesyon ve göz semptomlarının kontrolü.
  • Alerjik konjonktivit: Kaşıntı ve sulanma baskılanır; topikal ajanlarla kombine edilebilir.
  • Kronik spontan/idiyopatik ürtiker: Kaşıntı ve lezyon yükünün azaltılması; kılavuzlarda ikinci nesil H₁ blokerleri birinci basamaktır.

Dozlama ve Uygulama

Erişkinler ve ≥12 yaş:

  • Standart: 10 mg oral, günde 1 kez.
  • Bazı ürtiker olgularında kılavuzlar klinik gözetim altında dozu 2–4 katına kadar artırmaya izin verir (ör. 20 mg, 4×10 mg’e kadar); bireysel risk-yarar değerlendirmesi gerekir.

Pediatrik:

  • 2–5 yaş: Toplam 5 mg/gün (5 mg tek doz veya 2,5 mg × 2).
  • 6–11 yaş: 5–10 mg/gün (semptom şiddetine göre).
  • <2 yaş: Çoğu pazarda sistematik kullanım önerilmez; ülke etiketlerine uyulmalıdır.

Özel durum ayarlamaları:

  • Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensi 30–49 mL/dk: 5 mg/gün; 15–29 mL/dk: 5 mg, gün aşırı; terminal yetmezlik/diyaliz: önerilmez/kontrendike.
  • Hepatik yetmezlik: Tek başına genelde ayarlama gerektirmez; eşlik eden renal disfonksiyon varsa böbrek kılavuzuna uyulur.
  • Geriatrik: Titrasyon ve düşük başlangıç dozları düşünülebilir (farmakodinamik duyarlılık).

Güvenlilik Profili ve İstenmeyen Etkiler

Sık/orta sıklık:

  • Somnolans/uyku hali, yorgunluk, baş ağrısı, baş dönmesi, ağız kuruluğu, bulantı.
  • Üst solunum yolu yakınmaları (farenjit, rinit) ve hafif GİS şikâyetleri.

Nadir/ciddi:

  • Aşırı duyarlılık: Anjiyoödem, döküntü, çok nadiren anafilaksi.
  • Üriner retansiyon (özellikle prostat hiperplazisi/antikolinerjiklerle birlikte).
  • Karaciğer enzim yüksekliği (seyrek, çoğu geri dönüşlü).
  • Kesilme-ilişkili pruritus: Uzun süreli kullanımı takiben ilacın kesilmesiyle ortaya çıkabilen, günler-haftalar sürebilen şiddetli kaşıntı olguları bildirilmiştir.
  • Kardiyak: Klinik dozlarda QT uzaması beklenmez; sınıf içi eski ajanlar (terfenadin/astemizol) ile karşılaştırıldığında kardiyotoksisite profili nötrdür.

Kontrendikasyonlar ve dikkat:

  • Etken maddeye/aile bileşiklerine hipersensitivite.
  • Terminal böbrek yetmezliği.
  • <2 yaş (birçok ülkede etiket kısıtı).
  • Alkol ve santral depresanlarla birlikte kullanıldığında sedatif etkiler katlanabilir.
  • Glokom, prostat hiperplazisi, kabızlık eğilimi olanlarda semptom takibi önerilir (antikolinerjik belirgin olmasa da üriner retansiyon bildirilebilir).

İlaç-İlaç Etkileşimleri

  • Teofilin (örn. 400 mg/gün): Setirizin klerensinde ılımlı azalma; klinik çoğu olguda önemsizdir, fakat sedatif etkiler izlenmelidir.
  • Ritonavir: Setirizin EAA/AUC artışı; klinik izlemi düşünülür.
  • Sakinleştiriciler, hipnotikler, alkol: Toplayıcı sedasyon.
  • CYP aracılı etkileşimler: Minimal; setirizin belirgin bir CYP inhibitörü/indükleyicisi değildir.
  • P-gp etkileşimleri: KBB geçirgenliğini teorik olarak etkileyebilecek olsa da klinik yansıma sınırlıdır.

Karşılaştırmalı Etkinlik ve Yerine Koyma

  • Loratadin/desloratadin ile benzer antihistaminik etkinlik; setirizinin başlama süresi çoğu çalışmada daha hızlı bildirilmiştir.
  • Feksofenadin genellikle daha az sedatif kabul edilir; setirizin ise ürtiker kontrolünde bazı kohortlarda biraz daha güçlü kaşıntı baskısı sağlayabilir.
  • Levose­tirizin (R-enantiomer): Eşdeğer mg bazında daha yüksek reseptör işgali ve bazı ölçütlerde daha belirgin semptom kontrolü; sedasyon profili benzerdir veya marjinal olarak farklıdır.
  • Birinci nesil ajanlara (difenhidramin, klorfeniramin) üstün sedatif-olmayan profil; antikolinerjik yük taşımaması yaşlı ve komorbid popülasyonda avantajdır.

Gebelik, Laktasyon ve Özel Popülasyonlar

  • Gebelik: Kategorik eski sınıflamalarda genellikle elverişli güvenlilik sinyalleri; teratojenite beklenmez. Yine de ilk trimesterde gereksiz ilaçtan kaçınma ilkesi geçerlidir.
  • Emzirme: Anne sütüne düşük-orta geçiş; infantta irritabilite/uyku hali açısından gözlem önerilir.
  • Pediatri: ≥2 yaşta güvenlilik/etkinlik iyi belgelenmiştir; astım/allergik rinit birlikteliğinde semptom yükünü azaltabilir.
  • Geriatri: Farmakodinamik duyarlılık artışı mümkündür; düşük başlangıç, yavaş titrasyon ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlama mantıklıdır.

Uygulama İpuçları ve Klinik İncelikler

  • Zamanlama: Sabah sedasyon yaşayan hastalarda akşam dozu; gece kaşıntısı baskısı istenen ürtiker olgularında yatmadan önce.
  • Kombinasyonlar: Nazal kortikosteroidlerle sinerji (alerjik rinit); antilökotrien eklenmesi seçilmiş olgularda nazal ve bronşiyal semptomları hafifletebilir.
  • Refrakter ürtiker: Kılavuz-uyumlu up-dosing (2–4 kat) ve/veya omalizumab/dupilumab gibi ileri basamakların değerlendirilmesi.
  • Kesilme pruritusunun önlenmesi: Uzun süre yüksek doz kullanılmışsa kademeli azaltım düşünülebilir.
  • Sürüş/iş makinesi: Düşük riskli olsa da ilk dozlarda bireysel yanıt görülene dek dikkatli olunmalıdır.

Farmakoekonomi ve Erişim

  • Jenerik bulunurluğu yaygın olup maliyet-etkililik profili olumludur. OTC statüsü bulunan ülkelerde erişim kolaylığı tedaviye uyumu destekler; bununla birlikte yanlış endikasyon ve gereksiz uzun süreli kullanım risklerine karşı eczacı-hekim işbirliği önemlidir.

Özet Farmasötik Profil (Tablo)

  • Sınıf: İkinci nesil H₁ antihistaminik (piperazin türevi)
  • Etki: H₁ inverse agonist; minimal KBB geçişi
  • Biyoyararlanım/Tₘₐₓ: Yüksek / ≈1 saat
  • t½: Erişkin ~8–10 s; çocuk ~5 s
  • Atılım: Başlıca renal, büyük oranda değişmeden
  • Standart doz: Erişkin 10 mg günde 1
  • Ayarlama: Orta-ağır renal yetmezlikte azalt/seyrelt; terminalde kaçın
  • Sık AEs: Somnolans, yorgunluk, baş ağrısı, ağız kuruluğu
  • Önemli etkileşimler: Alkol/SSS depresanları (toplayıcı sedasyon), teofilin (CL↓), ritonavir (EAA↑)
  • Özel not: Kesilme-ilişkili pruritus olasılığı; uzun kullanımlarda kademeli kesmeyi düşün
Keşif

Penceresi sürekli buğulanan bir Avrupa laboratuvarında, 20. yüzyılın ikinci yarısında antihistaminlerin kaderi sessizce değişiyordu. Hikâyenin asıl başlangıcı ise daha geride: 1930’ların sonunda Daniel Bovet ve çalışma arkadaşları histamin antagonizmasının farmakolojide yeni bir çağ açabileceğini gösterdiklerinde, alerjinin kimyasal dilini çözmenin anahtarı bulunmuştu. İlk kuşak H₁ antagonistleri klinikte hızlıca yer buldu; fakat sedasyon, antikolinerjik yük ve bilişsel yavaşlama büyük bedellerdi. Endüstri ve akademi, “periferde güçlü, merkezde sessiz” bir molekülü arıyordu.

Hidroksizinden türeyen bir fikir: metabolitin ilaç olabileceği sezgisi

1950’lerden itibaren piperazin çekirdeği etrafında büyük bir kimyasal keşif dalgası gelişti. Bu dalganın içinden, anksiyolitik ve antipruritik etkileriyle tanınan hidroksizin öne çıktı. Klinik farmakologlar, hastaların plazmasında hidroksizine eşlik eden daha asidik, daha polar bir metaboliti giderek daha sık görür oldu: karboksilik asit taşıyan bir türev. O dönemin kromatografik ve kütle spektrometrik yöntemleri olgunlaştıkça, bu metabolitin seçici bir H₁ bağlanıcısı olduğu ve merkezî sinir sistemine belirgin olarak daha az geçtiği anlaşıldı. İşte bu metabolit, ileride setirizin adını alacak molekülün bilimsel nüvesiydi.

Kurumsal keşif: UCB’nin Braine-l’Alleud kampüsü ve piperazinlerin “ikinci perde”si

Belçika merkezli UCB’nin Braine-l’Alleud’daki kimya-farmakoloji ekseninde, 1970’lerin sonu ile 1980’lerin başında piperazin kütüphanesi sistematik olarak tarandı. Ekip, hidroksizinin oksidatif biyotransformasyonuyla oluşan karboksilik asit türevine odaklandı: daha hidrofilik, iyonik yükü sayesinde kan-beyin bariyerini zorlamayan ama periferde H₁ reseptörünü sıkı kavrayan bir aday. Kimyasal formun dihidroklorür tuza dönüştürülmesi, kristal yapının ve çözünürlüğün ilaç geliştirmeye elverişli hale gelmesinde dönüm noktasıydı. Sentez-saflaştırma-biyolojik değerlendirme döngüsü ilerledikçe, rasemik karışımın R-enantiyomerinin (ileride levosetirizin) reseptör işgalinde daha “ekonomik” davrandığı da görüldü; fakat klinik strateji ilk aşamada rasemikle yola devam etmeyi tercih etti.

Preklinikten kliniğe: “periferik inverse agonist” fikrinin sınanması

Hayvan modellerinde histaminle uyarılan damar geçirgenliği, kaşıntı davranışı ve nazal-bronşiyal yanıt setirizinle anlamlı biçimde bastırıldı. Farmakologlar iki bulguyu özellikle not ettiler:

  1. Hızlı başlangıç—oral dozdan sonra pik plazma düzeyine yaklaşık bir saat içinde ulaşılıyor, klinik etki hissedilir biçimde erken başlıyordu.
  2. Merkezde sükûnet—yüksek dozlarda dahi davranışsal sedasyon çok sınırlıydı; in vitro bağlanma panellerinde antikolinerjik ve kardiyak iyon kanalı etkileri belirgin değildi.

Bu profil, “gündüz kullanımı tolere edilir, antihistaminik etkisi güçlü” bir ikinci nesil molekül vizyonunu karşılıyordu.

Regülatuvar sahne: Avrupa onayları, küresel yayılım ve pazar ortaklıkları

1980’lerin sonunda Avrupa otoriteleri setirizine kapıyı açtı; 1987–1989 arasında çeşitli ülkelerde ruhsatlar ardı ardına geldi. 1990’larda ABD’de reçeteli onay takibi, 2000’lerin başına gelindiğinde geniş bir gerçek-dünya deneyimini mümkün kıldı. Molekül, farklı kıtalarda film kaplı tablet, orodispersibl tablet ve oral çözelti/damla formlarıyla yayıldı; ABD’de büyük bir tüketici tabanına ulaştıran adım ise 2007’de reçetesiz statüye geçişti. Bu esnada R-enantiyomer ayrı bir ilaç olarak geliştirildi ve 2000’lerin başından itibaren, “aynı hedefe daha kompakt farmakodinamik adımlarla giden” bir kardeş ürün olarak sahne aldı.

Klinik programın leitmotifi: eşdeğerlik değil, “günlük yaşam kalitesi”

Setirizin denemeleri yalnızca burun akıntısını, aksırığı veya ürtiker papül sayısını ölçmekle yetinmedi; gündüz uyanıklığı, iş-okul verimi, uyku bölünmesi ve yaşam kalitesi gibi uç noktalar giderek daha görünür oldu. Alerjik rinitte intranazal kortikosteroidlerle kombinasyon çalışmaları, “burun” ile “göz” semptomlarının ayrışan trajektorilerini gösterdi; kronik spontan ürtikerde, kılavuzların önerdiği biçimde doz artışı (2–4 kat) stratejileri ile pruritusun bastırılmasında esneklik sağlandı. Kardiyak güvenlilik panellerinde QT uzaması beklenmeyen bir profilin teyidi, sınıfın eski kötü şöhretini (terfenadin/astemizol günlerini) geride bırakmanın sembolüydü.

Farmakokinetik imza: emilimde hız, atılımda sadelik

Oral alımdan ~1 saat sonra görülen tepe düzeyi, “hızlı rahatlama” duygusunu destekledi. Protein bağlanması yüksek fakat doza bağımlı olmayan bir bantta seyretti; hepatik metabolizma minimal kaldı ve atılımın baskın yolu böbrek oldu. Bu sadelik, ilaç-ilaç etkileşim coğrafyasını daralttı: yoğun CYP etkileşimlerinden uzak, ancak teofilin gibi özgül durumlarda klerensin hafifçe değişebildiği incelikli bir zemin.

Bir molekülün karakteri: periferde güçlü, merkezde ağır adım

Nörofarmakoloji cephesinde PET ve plazma-beyin farmakokinetiği odaklı çalışmalar, setirizinin P-glikoprotein aracılı efluks ve iyonik yük dağılımı sayesinde KBB’yi geçmekte isteksiz olduğunu gösterdi. Klinik tercüme açıktı: sedasyon olasılığı düşük ama yok değil; bireysel duyarlılık ve eşlik eden alkol/SSS depresanları bu grafiği yukarı çekebiliyordu. Yıllar içinde farmakovijilans kayıtları, uzun süreli kullanımın ani kesilmesini takiben gelişen şiddetli pruritus gibi nadir fakat çarpıcı fenomenleri de not düşmeyi öğretti; klinisyenler için “kademeli kesme” pratiği bu sayede gündeme yerleşti.

Eşzamanlı evrim: levosetirizin ve sınıf içi diyalog

Rasemiğin içindeki R-izomerin bağımsız oyuncuya dönüşmesi, reseptör işgalini “daha az mg ile daha çok bağlanma” ekseninde yoğunlaştırdı; klinik sahada iki kardeş molekül, alerjik rinit ve ürtikerin günlük yönetiminde birbirini tamamlayan seçeneklere dönüştü. Sınıf içi diyalogda feksofenadin gibi daha “uyanık” profilli ajanlarla karşılaştırmalar, setirizinin özellikle kaşıntı ve deri belirtileri üzerindeki tutarlı etkisini vurgulayan sonuçlar üretti.

Günümüze uzanan araştırma başlıkları: kişiselleştirme, kombinasyonlar ve ötesi

  • Kişiselleştirme ve farmakogenetik: Taşıyıcı proteinlerdeki (ör. ABCB1) varyantların KBB geçişine ve bireysel sedasyon duyarlılığına olası etkileri; böbrek fonksiyonu azalmış yaşlı popülasyonda model-temelli doz ayarlama yaklaşımları.
  • Kronik ürtiker yönetimi: Kılavuz uyumlu up-dosing algoritmalarının gerçek-dünya verileri; omalizumab/dupilumab gibi ileri basamaklarla basamaklı stratejiler.
  • Birlikte kullanım stratejileri: Alerjik rinitte intranasal kortikosteroid ile kombinasyonun göz semptomlarına taşan faydası; astım-rinit örtüşmesinde antilökotrien ekinin seçilmiş olgulardaki katkısı.
  • Nörobilişsel profil: Uzun dönemli gündüz uyanıklığı, sürüş simülasyonları ve psikomotor test bataryaları ile detaylandırılan güvenlilik; “düşük ama sıfır olmayan sedasyon” çizgisinin nüansları.
  • Farmasötik yenilik: Orodispersibl ve çocuk dostu formülasyonların tad-maskeleme ve doz doğruluğu optimizasyonları; stabilite-biyoyararlanım çalışmalarının biyoeşdeğerlik sınırlarını keskinleştirmesi.

Anlatının düğüm noktaları: kimler, nerede, nasıl?

Bu keşif, bir “tek mucit” hikâyesinden çok, kurumsal bir araştırma ekibinin kimya, farmakoloji ve klinik tıbbı izdüşümler halinde üst üste koyduğu kolektif bir çalışmadır. UCB’nin Braine-l’Alleud laboratuvarlarında piperazin kütüphanelerini kuran sentez kimyagerlerinden, metabolit profilini ayrıştıran analitik farmakologlara; erken klinik denemeleri planlayan hekim-istatistikçilerden, farklı pazarlarda regülatuvar stratejiyi yürüten ekip üyelerine uzanan uzun bir imza listesi düşünün. Bu liste, patent yazarları, ruhsat dosyası katkı sağlayanları ve çok merkezli klinik çalışma ekiplerini kapsar; molekülün üzerine düşen “kolektif emek” ışığı, onu tek bir kişiyle özdeşleştirmekten bilinçli olarak kaçınır.

Kısa bir zaman çizelgesi (hikâyenin akışına gömülü dönüm taşları)

  • 1930’lar sonu–1940’lar: H₁ antagonizmasının farmakolojik temeli atılır; birinci kuşak antihistaminler klinikte yaygınlaşır.
  • 1950’ler–1970’ler: Piperazin çekirdeği yükselir; hidroksizin klinik standarda yerleşir; metabolitlerin sistematik takibi başlar.
  • 1970’ler sonu–1980’ler başı: Hidroksizinin karboksilik asit metaboliti ilaç adayı olarak olgunlaşır; setirizin kimyasal-farmakolojik kimliğini bulur.
  • 1987–1989: Avrupa’da ardışık onaylar; klinik yayılım başlar.
  • 1990’lar: ABD’de reçeteli onay ve geniş klinik kullanım; rinit-konjonktivit-ürtiker ekseninde kanıt tabanı büyür.
  • 2000’ler başı: Levosetirizin sahneye çıkar; setirizin ABD’de 2007 itibarıyla OTC statüsüne geçer.
  • 2010’lar–2020’ler: Kılavuzlarda ikinci nesil H₁ antagonistleri birinci basamak; up-dosing, kombinasyon tedavileri, farmakovijilans ve kişiselleştirme temaları derinleşir.

Setirizin’in öyküsü, bir metabolitin “atık” değil, tasarlanabilir bir tedavi olabileceğini gösteren ender örneklerden biridir.

İleri Okuma
  • Aguilar-Córsico A., Rossi A., Del Giacco S. et al. (2019). “Focus on the cetirizine use in clinical practice.” Journal of Allergy and Clinical Practice (veya ilgili dergi).
  • Kong W., Li X., Sun H. (2024). “High-risks drug adverse events associated with cetirizine.” Clinical and Translational Allergy.
  • Leurs R., Church M.K., Taglialatela M. (2002). “H₁-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects.” Trends in Pharmacological Sciences.
  • Oishi T., Shibata S. (2023). “Molecular mechanism of antihistamines recognition and regulation of H₁-receptor.” Nature Communications.
  • Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. et al. (2016). “H₁-antihistamines for chronic spontaneous urticaria – systematic review and guideline implications.” Allergy.
  • World Allergy Organization (WAO) Working Group (2011). “Pharmacology of antihistamines.” World Allergy Organization Journal.
  • Annals of Allergy, Asthma & Immunology Editorial (2023). “Evidence-based use of antihistamines for treatment of allergic conditions.” Annals of Allergy, Asthma & Immunology.
  • Archívos of Medical Science (2021). “New antihistamines – perspectives in the treatment of some allergic and inflammatory diseases.” Archives of Medical Science.
Yayım tarihi

Propolis

Propolis merhemlerde, kremlerde, tentürlerde, ağız spreylerinde, dudak kremlerinde, kapsüllerde ve vücut bakım ürünlerinde bulunur. Kural olarak, bunlar kayıtlı ilaçlar değil, kozmetik ürünlerdir. Saf madde, arıcılardan veya eczanelerden ve eczanelerden temin edilebilir. Propolis ürünleri satın alırken, maddenin kabul edilebilir bir konsantrasyonda bulunmasına dikkat edilmelidir.

  • Propolis, arılar tarafından ağaçlarda ve çalılarda toplanan, salgı ve balmumu ile karıştırılan lipofilik ve reçine benzeri doğal bir üründür.
  • Böcekler, diğer şeylerin yanı sıra, arı kovanındaki çatlakları kapatmak ve patojenlere karşı korumak için kullanırlar.
  • Propolis’in değişken bir bileşimi vardır ve reçineler, mumlar, uçucu yağlar, polenler, mineraller ve organik maddelerden oluşur.
  • Antimikrobiyal, antioksidan, antiinflamatuar ve yara iyileştirici özelliklere sahiptir.
  • Arı macunu reçinesiyle yapılan müstahzarlar, örneğin deri hastalıklarının tedavisi için, yaralar için, ağız ve boğazdaki iltihaplar için ve diş hekimliğinde kullanılmaktadır.
  • Bir yan etki olarak, lokal olarak uygulandığında alerjik kontakt dermatit ortaya çıkabilir.

Yapı

  • Propolis (Yunanca: “şehrin girişinde”), arıların ağaçlardan ve çalılardan topladığı ve maksiller bezleri ve balmumundan gelen salgılarla karışan doğal bir üründür. Avrupa’da, çoğunlukla kavaklardan gelir.
  • Böcekler, arı kovanının yapımı ve onarımı için, örneğin çatlaklara karşı, iç duvarları kaplamak için ve hastalıklara ve parazitlere karşı antiseptik olarak propolis kullanırlar.
  • Propolis, düşük sıcaklıklarda kırılgan, ısıtıldığında yumuşak, lastiksi ve yapışkan hale gelen lipofilik, reçineli bir maddedir.
  • Hoş ve aromatik bir kokusu, keskin, acı bir tadı ve sarı, yeşil, kırmızı veya kahverengi bir rengi vardır. Ürünleri üretmek için organik çözücüler ve özellikle etanol (propolis tentürü) kullanılır.

Propolis, 300’den fazla farklı maddenin karmaşık bir karışımından oluşur. Bileşenler arasında reçineler, mumlar, uçucu yağlar, polen, arı enzimleri, mineraller ve flavonoidler (polifenoller), fenol karboksilik asitler, karbonhidratlar ve izoprenoidler gibi çeşitli organik maddeler bulunur. Doğal bir ürün olduğu için kompozisyon değişkendir ve bitki türleri, coğrafi konum ve arı türleri gibi birçok faktöre bağlıdır.

Etkileri

Propolis, anti-oksidatif, anti-bakteriyel, anti-fungal, anti-viral, anti-parazitik, yara iyileştirici, anti-karyojenik, anti-tümör ve anti-inflamatuar özelliklere sahiptir.

Endikasyon

Propolisli preparatlar, diğer şeylerin yanı sıra, cilt hastalıkları, yaralar, ağız ve boğazdaki iltihaplanmayı ve diş hekimliğinde tedavi etmek için kullanılır. Diğer çeşitli uygulama alanları da vardır.

Kontrendikasyonlar

Aşırı duyarlılık durumunda propolis kullanılmamalıdır. İhtiyati tedbirlerin tam listesi mevcut değildir.

Yan etkileri

Olası yan etkiler, alerjik reaksiyonları ve alerjik kontakt dermatiti içerir.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

FAB fragmanı

Fab (Fragment antigen-binding) parçası, bir immünoglobulin molekülü üzerindeki antijenlere bağlanan bölgedir. Tıpta teşhis ve tedavi amaçlı olarak da kullanılırlar.

  • Monomerik immünoglobulinler, enzim papain tarafından iki Fab fragmanına ve bir Fc fragmanına ayrılır. Her bir Fab parçası, bir hafif ve bir ağır zincir olmak üzere iki amino asit zincirinden oluşur. Her biri bir değişken ve sabit bir antikor alanından oluşur.
  • Fab fragmanının değişken alanı, antijen bağlanma sahası paratopu içerir. Monomerin N-terminal kısmı üzerindeki tamamlayıcılığı belirleyen bölgeler tarafından oluşturulur. Y şeklindeki immünoglobulinin her bir kolu, antijenin bir epitopunu bağlayabilir.

Klinik

  • Fab fragmanları, immünoglobulinlerin enzimatik bölünmesi ile yapay olarak üretilebilir. Bunun için gerekli olan monoklonal antikorlar hücre kültürlerinde üretilir. Tıbbi uygulama alanları şunları içerir:
    • Panzehir olarak kullanın, ör. kardiyak glikozitler digoksin ve digitoksine karşı, kolşisin
    • Çeşitli hastalıkların tedavisi için biyolojik maddeler (abciximab, ranibizumab, certolizumab dahil)
    • Tümörlerin veya iltihaplanmanın (ör. Arcitumomab, sulesomab) saptanması için görüntülemede radyoaktif immünokonjugatlar olarak kullanın
Yayım tarihi

Kolşisin

İsmin Kökeni:

    • “Kolşisin” kelimesi, sonbahar çiğdemi (Colchicum autumnale) bitkisine atıfta bulunan Latince “colchicum ” kelimesinden türemiştir.
    • Latince terimin kendisi Eski Yunanca “κολχικόν” (kolchikon), yani “Kolkhis’ten” gelmektedir.

    Kolkhis Bağlantısı:

      • Kolkhis** Karadeniz’in doğu kıyısında, günümüzde günümüz Gürcistan’ında yer alan antik bir bölgeydi.
      • Bölge, zehirler hakkındaki bilgisiyle tanınan bir büyücü ve bitki uzmanı olan Yunan mitolojik figürü Medea ile ünlüdür.
      • Zehirli bir alkaloid olan kolşisin, sembolik olarak bu mitolojik bağlantıya bağlanır; Colchicum bitkilerinin Kolkhis’in zehirlerini temsil ettiği söylenir.

      Bilimsel Adlandırma:

        • “Kolşisin” terimi resmi olarak 19. yüzyılda kimyagerler tarafından aktif bileşiğin izolasyonu ve isimlendirilmesinden sonra ortaya çıkmıştır. Son ek “-ine ” bir alkaloid olarak sınıflandırıldığını gösterir.

        Sonbahar çiğdemi (Colchicum autumnale) tohumlarından elde edilen bir alkaloid olan kolşisin, iltihap giderici ve ağrı kesici özellikleri nedeniyle gut hastalığının tedavisinde yüzyıllardır kullanılmaktadır. Etki mekanizması, mikrotübül polimerizasyonunun inhibisyonunu içerir ve böylece iltihaplı tepkilerin ayrılmaz bir parçası olan mitoz ve nötrofil hareketliliği gibi hücresel süreçleri bozar.

        Çeşitli Ülkelerde Kolşisinin Bulunabilirliği

        • İsviçre: Kolşisin içeren tıbbi ürünler şu anda İsviçre pazarında bulunmamaktadır. Ancak, belirli düzenleyici koşullar altında Almanya gibi komşu ülkelerden ithal edilebilirler.
        • Almanya: Kolşisin, tablet başına 0,5 mg kolşisine eşdeğer kuru sonbahar çiğdemi tohumu özütü içeren Colchicum-Dispert® marka adı altında mevcuttur. Bu ilaç, geçerli bir reçeteyle eczanelerden temin edilebilir.
        • Amerika Birleşik Devletleri: Kolşisin, tablet başına 0,6 mg kolşisin içeren Colcrys® olarak pazarlanmaktadır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından gut alevlenmelerinin ve ailevi Akdeniz ateşinin tedavisi ve önlenmesi için onaylanmıştır.
        Kolşisin Üreten Bitkilerin Botaniği

        Kolşisin, ağırlıklı olarak Colchicaceae familyasındaki bitkilerden elde edilen doğal olarak oluşan bir alkaloiddir. Kolşisinin temel botanik kaynakları arasında Colchicum autumnale (genellikle sonbahar çiğdemi veya çayır safranı olarak bilinir), Gloriosa superba (alev zambağı veya zafer zambağı olarak bilinir) ve Sandersonia cinsindeki türler bulunur.

        1. Colchicum autumnale (Sonbahar Çiğdemi)

        • Taksonomi:
          • Aile: Colchicaceae
          • Cins: Colchicum
          • Tür: Colchicum autumnale
        • Morfoloji:
          • Çok yıllık otsu bir bitki olan C. autumnale bir yumrudan (soğan benzeri bir depolama organı) büyür.
          • İlkbaharda beliren ve yaz ortasında ölen doğrusal, kayış şeklinde yapraklar üretir.
          • Sonbaharda çiçekler açar ve bitkiye yaygın adını verir. Çiçekler leylak veya mor renktedir ve çiğdemlere benzeyen altı tepeli bir yapıya sahiptir, ancak akraba değillerdir.
        • Dağılım:
          • Avrupa’ya özgüdür, özellikle nemli çayırlarda ve ormanlık alanlarda.
        • Kolşisin İçeriği:
          • Tohumlar, yumruları takip eden en zengin kolşisin kaynağıdır.

        2. Gloriosa superba (Alev Zambağı)

        • Taksonomi:
          • Aile: Colchicaceae
          • Cins: Gloriosa
          • Tür: Gloriosa superba
        • Morfoloji:
          • Bu tırmanıcı çok yıllık bitki, dipte sarıdan uçlarda koyu kırmızıya dönüşen dalgalı kenarlı taç yapraklarıyla çarpıcı derecede canlı çiçekleriyle bilinir.
          • Yapraklar, tırmanmaya yardımcı olan sülük benzeri uçlara sahip mızrak şeklindedir.
          • Yumrulu bir anaçtan büyür.
        • Dağılım:
          • Afrika ve Asya’nın tropikal ve subtropikal bölgelerine özgüdür, otlaklar ve orman kenarları dahil olmak üzere çeşitli yaşam alanlarında gelişir.
        • Kolşisin İçeriği:
          • Yumrularında yüksek konsantrasyonlarda kolşisin bulunur.
        • Kültürel ve Tıbbi Kullanımlar:
          • Bitki, farmasötik uygulamalarına ek olarak, oldukça toksik olmasına rağmen, iltihap giderici özellikleri nedeniyle geleneksel tıpta kullanılır.

        3. Sandersonia Türleri (Noel Çanları)

        • Taksonomi:
          • Aile: Colchicaceae
          • Cins: Sandersonia
          • Yaygın Türler: Sandersonia aurantiaca
        • Morfoloji:
          • İnce sapları ve çan şeklinde turuncu veya sarı çiçekleri olan rizomatöz çok yıllık bir bitkidir ve yaygın adını buradan alır.
          • Yapraklar dar ve mızrak şeklindedir ve sap üzerinde dönüşümlü olarak dizilmiştir.
        • Dağılım:
          • Güney Afrika’ya, özellikle de çayırlarda ve açık alanlarda yetiştiği Güney Afrika’ya özgüdür.
        • Kolşisin İçeriği:
          • Colchicum autumnale veya Gloriosa superba kadar önemli olmasa da, bu cins içindeki bazı türler, öncelikle yumrularda kolşisin içerir.

        Kolşisin Üreten Bitkilerin Genel Özellikleri

        Alkaloid Depolaması:

        • Kolşisin, otçullara ve patojenlere karşı bir savunma mekanizması olarak görev yapan tohumlarda, yumrularda veya yumrularda yoğunlaşır.

        Habitat Tercihleri:

        • Bu bitkiler, ılıman çayırlardan (C. autumnale) tropikal çayırlara (G. superba) kadar çeşitli habitatlara adapte olmuştur.
        • Genellikle orta nem seviyelerine sahip iyi drene edilmiş topraklarda bulunurlar.

        Üreme Stratejileri:

        • Kolşisin üreten bitkilerin çoğu, olumsuz koşullarda hayatta kalmalarını garanti altına almak için vejetatif üreme için soğan, yumru veya köksap kullanır.

        Ekosistemlerdeki Toksisite ve Rolü:

        • Kolşisinin toksik özellikleri otçulluğu caydırır ve doğal ortamlarının ekolojik dengesine katkıda bulunur.

        Botanikteki Önemi

        Colchicaceae familyasının bitkileri, alkaloitlerin ve bitki savunmasındaki evrimsel rollerinin incelenmesi için çok önemlidir. Kolşisin üreten bitkilerin botaniğini ve habitatını anlamak, bu hayati alkaloitin tıbbi amaçlar için kullanılabilirliğini garanti altına alarak sürdürülebilir hasat ve yetiştirme uygulamaları için önemlidir.

        Kolşisinin Kimyasal Özellikleri
        1. Moleküler Formül: C(_{22})H(_{25})NO(_6)
        2. Moleküler Ağırlık: 399,4 g/mol
        3. Kimyasal Yapı:
        • Kolşisin, tropolon grubu altında sınıflandırılan doğal bir alkaloiddir. Trisiklik benzoheptalen halka sistemine sahiptir.
        • Farmakolojik aktivitesine katkıda bulunan bir metoksil grubu ve bir tropolon halkası içerir.

        Fiziksel Özellikler:

        • Sarımsı beyaz kristal veya amorf toz halinde görünür.
        • Çözünürlük: Su, etanol ve kloroformda orta derecede çözünür.
        • Kararlılık: Işık maruziyetinde parçalanarak tozun koyulaşmasına neden olur.
        • Tat: Acı.

        Farmakodinamik

        Etki Mekanizması:

        • Kolşisin tubuline bağlanarak, sitoskeletonun temel bir bileşeni olan mikrotübüllere polimerizasyonunu engeller.
        • Bu bozulma şunları önler:
        1. Nötrofil göçü: İltihaplanma bölgelerindeki birikimlerini azaltır.
        2. Ürat kristallerinin fagositozu: Gut hastalığındaki iltihap döngüsünü durdurur.
        3. Sitokin üretimi: İnterlökin-1 beta (IL-1β) gibi proinflamatuar sitokinlerin seviyelerini azaltır.

        Terapötik Etkiler:

        • Antiinflamatuar: Akut gut, ailevi Akdeniz ateşi ve Behçet hastalığı gibi durumlarda iltihabı hafifletir.
        • Analjezik: Gut alevlenmelerinin neden olduğu eklem ağrılarını hafifletir.

        Dar Terapötik İndeks:

        • Etkili dozlar toksik seviyelere yakındır. Aşırı doz şunlara yol açabilir:
          • Şiddetli gastrointestinal semptomlar.
          • Kemik iliği baskılanması gibi hematolojik etkiler.
          • Çoklu organ yetmezliği.

        Farmakokinetik

        Emilim:

          • Oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemde hızla emilir.
          • Pik plazma konsantrasyonlarına yutulduktan yaklaşık 1–2 saat sonra ulaşılır.

          Dağılım:

            • Kolşisinin büyük hacimli dağılımı vardır, bu da geniş doku penetrasyonuna işaret eder.
            • Plasentayı geçer ve anne sütünde tespit edilebilir, bu nedenle gebelik ve emzirme döneminde dikkatli olunması gerekir.

            Metabolizma:

              • Birincil enzim: Karaciğerdeki Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). – İkincil enzim: CYP2C19 metabolizmada küçük bir rol oynar.
              • Hem aktif hem de inaktif metabolitler üretir ve terapötik etkilerine ve potansiyel toksisitesine katkıda bulunur.

              Eliminasyon:

                • Ana yol: Safra sistemi yoluyla dışkı.
                • Küçük yol: İdrarda böbrek atılımı.
                • Enterohepatik geri dönüşüm etkilerini uzatır.

                Yarı Ömür:

                  • Terminal eliminasyon yarı ömrü 20 ila 40 saat arasında değişir ve günde bir veya iki kez dozlamaya izin verir.

                  İlaç Etkileşimleri:

                    • CYP3A4 İnhibitörleri: Kolşisin plazma seviyelerini ve toksisite riskini artırır (örn. klaritromisin, itrakonazol). – P-glikoprotein (P-gp) İnhibitörleri: Kolşisin klirensini azaltır (örn. siklosporin).
                    • Statinler ve Fibratlar: Birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır.

                    Klinik Hususlar

                    • Önlemler: Özellikle karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda, birikim ve toksisiteyi önlemek için dozajın yakından izlenmesi.
                    • Yan Etkiler:
                      • Gastrointestinal: Mide bulantısı, kusma, ishal.
                      • Hematolojik: Şiddetli toksisitede kemik iliği baskılanması.
                      • Nörolojik: Uzun süreli kullanımda periferik nöropati.
                    • İzleme:
                      • Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri.
                      • Uzun süreli tedavide kan hücresi sayımları.

                    Kolşisinin kimyasal özelliklerini, farmakodinamiğini ve farmakokinetiğini anlamak, iltihaplı durumların tedavisinde etkililik ve güvenlik arasındaki güçlü ancak hassas dengeyi vurgular.

                    Kolşisin Kullanım Endikasyonları

                    Kolşisin, gut alevlenmelerinin hem akut hem de önleyici tedavisi için ve ayrıca aşağıdakiler de dahil olmak üzere diğer iltihaplı durumlar için endikedir:

                    Akut Gut Alevlenmeleri:

                      • Nötrofil aktivitesini bozarak gut ataklarıyla ilişkili iltihabı ve ağrıyı hızla hafifletir.
                      • EULAR (Avrupa Romatizmayla Mücadele Birliği) kılavuzları tarafından önerilen birinci basamak tedavilerden biridir.

                      Gutun Önleyici Tedavisi:

                        • Kronik gut hastalarında gut alevlenmelerinin sıklığını azaltır.

                        Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF):

                          • İltihabı azaltır ve amiloidoz gibi komplikasyonları önler.

                          Behçet Hastalığı:

                          • Mukokutanöz ve eklem semptomlarını yönetmek için kullanılır.

                          Tekrarlayan Perikardit:

                          • Diğer tedavilerle birleştirildiğinde perikardiyal inflamasyonun tekrarını azaltır.

                          Dozaj Kılavuzları

                          Akut Gut Alevlenmeleri

                          Standart Rejim:

                          • Başlangıç ​​dozu: 1 mg (veya belirli ürün kılavuzlarına göre 1,2 mg).
                          • Takip: 0,5 mg her 1-2 saatte bir, ta ki:
                          • Semptomlar azalana kadar.
                          • Olumsuz etkiler ortaya çıkana kadar.
                          • Maksimum Günlük Doz:
                          • Geleneksel şema: 4-6 mg (Colcrys® gibi modern kılavuzlarda günde 1,8 mg’a düşürülmüştür).
                          • EULAR Kılavuzları: Güvenlik için günde üç kez 0,5 mg gibi düşük dozlar tercih edilir.

                          Alternatif Rejim (Colcrys® Ürün Bilgilerine göre):

                          • İlk doz: 1,2 mg alevlenmenin ilk belirtisinde.
                          • Takip: 0,6 mg bir saat sonra.
                          • Toplam maksimum doz: 1,8 mg/gün.
                          • Daha sonraki tedavi: Bakım için günde bir veya iki kez 0,6 mg.

                          Gut Alevlenmelerinin Önlenmesi

                          • Tipik doz: 0,6 mg günde bir veya iki kez.
                          • Ayarlamalar:
                          • Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için daha düşük dozlar.

                          Ailesel Akdeniz Ateşi

                          • Genellikle daha yüksek dozlar gerekir, tipik olarak 1,2 ila 2,4 mg/gün, iki doza bölünür.

                          Dozaj Ayarlamaları

                          Böbrek Yetmezliği:

                          • Şiddetli bozukluk (örn. GFR <30 mL/dak): Birikme ve toksisite riski nedeniyle dozu önleyin veya önemli ölçüde azaltın.
                          • Hemodiyaliz hastaları: 2-3 günde bir tek doz önerilir.

                          Hepatik Yetmezlik:

                          • Doz azaltımı veya kesilmesi gerekebilir.

                          İlaç Etkileşimleri:

                          • CYP3A4 inhibitörleri: Önemli doz azaltımı veya kaçınma gerektirir.
                          • P-glikoprotein inhibitörleri: Toksisite riskini artırır ve ayarlamayı gerektirebilir.

                          Toksisite ve Yan Etkiler

                          Toksisite Belirtileri:

                          Erken Semptomlar:

                          • Gastrointestinal sıkıntı: Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı. – Bu semptomlar doza bağlıdır ve sıklıkla doz azaltımına ihtiyaç duyulduğunu gösterir.

                          Şiddetli Toksisite:

                          • Kemik iliği baskılanması: Lökopeni, trombositopeni veya pansitopeniye yol açar.
                          • Çoklu organ yetmezliği: Renal, hepatik ve kardiyak sistemleri içeren nadir ancak yaşamı tehdit eden bir komplikasyon.
                          • Nöromüsküler etkiler: Miyopati ve rabdomiyoliz, özellikle statin veya fibratların eş zamanlı kullanımıyla.

                          Risk Azaltma:

                          • Hastalara erken toksisite belirtilerini tanıma konusunda danışmanlık yapılmalıdır.
                          • Greyfurt suyu ve diğer CYP3A4 inhibitörlerinden kaçının.

                          Klinik İzleme

                          Laboratuvar Testi:

                          • Terapi sırasında renal ve hepatik fonksiyonun temel ve periyodik izlenmesi. – Uzun süreli kullanımda kemik iliği baskılanmasını tespit etmek için tam kan sayımları.

                          Hasta Eğitimi:

                          • Hastaları şunlar hakkında bilgilendirin:
                          • Aşırı dozdan kaçınma.
                          • Olası toksisite belirtileri.
                          • Reçeteli dozlara uymanın önemi.

                          Yönergelere Uyum:

                          • EULAR veya FDA tarafından önerilen düşük doz rejimlerini takip etmek, terapötik etkinliği korurken yan etkileri en aza indirir.

                          Kolşisinin dar terapötik indeksi, riskleri azaltırken faydalarını optimize etmek için hassas dozajlama, kişiye özel ayarlamalar ve dikkatli izleme gerektirir.

                          Kontrendikasyonlar & Yan Etkiler

                          Kontrendikasyonlar

                          Kolşisin, altta yatan koşulları kötüleştirme veya ciddi toksisiteye neden olma riski nedeniyle aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

                          Aşırı duyarlılık:

                          • Kolşisine veya yardımcı maddelerine karşı bilinen herhangi bir aşırı duyarlılık veya alerjik reaksiyon.

                          Gebelik ve Emzirme:

                          • Potansiyel teratojenik etkiler ve fetal gelişim riskleri nedeniyle gebelik sırasında kontrendikedir.
                          • Kolşisin anne sütüne geçtiğinden emziren anneler için önerilmez.

                          Böbrek Yetmezliği:

                          • Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu, kolşisin birikimi ve toksisitesi riskini önemli ölçüde artırır.

                          Karaciğer Yetmezliği:

                          • Ciddi karaciğer hastalığı, kolşisinin metabolizmasını etkileyerek toksisite riskini artırır.

                          Gastrointestinal Bozukluklar:

                          • Kolşisinin gastrointestinal epitel üzerindeki etkileri nedeniyle iltihaplı bağırsak hastalığı veya diğer gastrointestinal hastalıklar gibi durumlar şiddetlenir.

                          Kan Diskrazileri:

                          • Lökopeni veya trombositopeni gibi önceden var olan kan bozuklukları, miyelosupresif etkileri nedeniyle kolşisin tedavisiyle kötüleşebilir.

                          Kardiyovasküler Bozukluklar:

                          • Sistemik toksisite ve komplikasyon potansiyeli nedeniyle ciddi kardiyovasküler rahatsızlıkları olan hastalarda kontrendikedir.

                          İlaç Etkileşimleri

                          Kolşisin CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve P-glikoprotein (P-gp) tarafından taşınır. İlaç etkileşimleri genellikle plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olarak ciddi toksisite riskini artırır.

                          CYP3A4 İnhibitörleri:

                          • Güçlü inhibitörler:
                          • Makrolidler: Klaritromisin, eritromisin.
                          • Azol antifungal ilaçlar: İtrakonazol, ketokonazol.
                          • HIV proteaz inhibitörleri: Ritonavir.
                          • Mekanizma: Kolşisinin demetilasyonunu inhibe ederek plazma seviyelerinin yükselmesine neden olur.

                          P-gp İnhibitörleri:

                          • Siklosporin ve ranolazin gibi ilaçlar kolşisinin dışarı atılmasını inhibe ederek daha yüksek sistemik maruziyete neden olur.

                          Statinler ve Fibratlar:

                          • Eş zamanlı kullanım, özellikle böbrek fonksiyonu bozulduğunda miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır.

                          Diğer İlaçlar:

                          • Nefrotoksik ajanlar: Eş zamanlı kullanım böbrek hasarını şiddetlendirebilir. – Enterohepatik döngü: Kolşisinin yarı ömrünü uzatır, toksisite risklerini artırır.

                          Yan Etkiler

                          Kolşisinin dar bir terapötik indeksi vardır ve yan etkileri sıklıkla doza bağlıdır. Aşağıda sisteme göre kategorize edilen birincil yan etkileri bulunmaktadır:

                          1. Gastrointestinal Yan Etkiler

                          • İshal:
                          • İnce bağırsakta epitel hücre yenilenmesinin inhibisyonundan kaynaklanan en yaygın yan etki.
                          • Bulantı, Kusma ve Karın Ağrısı:
                          • Olası toksisiteyi gösterir ve doz azaltımı veya kesilmesini gerektirebilir.

                          2. Nöromüsküler Yan Etkiler

                          • Miyopati ve Nöropati:
                          • Uzun süreli kullanımda, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda veya statinler gibi eş zamanlı miyotoksik ilaçlar kullananlarda görülür. – Kas Zayıflığı:
                          • Tedavi edilmezse daha ciddi durumlara ilerleyebilir.

                          3. Hematolojik Yan Etkiler

                          • Kemik İliği Baskılanması:
                          • Lökopeni (beyaz kan hücrelerinde azalma) ve trombositopeni (düşük trombosit sayısı) içerir.
                          • Mitotik inhibisyon ciddi vakalarda pansitopeniye yol açar.
                          • Anemi:
                          • Kronik toksisiteden kaynaklanabilir.

                          4. Dermatolojik Yan Etkiler

                          • Saç Dökülmesi (Alopesi):
                          • Saç folikülü hücrelerindeki mitotik inhibisyondan kaynaklanır.
                          • Tırnak Büyüme Bozuklukları:
                          • Kronik yüksek doz tedaviyle gözlemlenir.
                          • Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları:
                          • Cilt döküntüleri, kaşıntı ve yanma hissi.

                          5. Diğer Ciddi Olumsuz Etkiler

                          • Çoklu Organ Yetmezliği:
                          • Ciddi toksisite, karaciğer ve böbrek yetmezliği dahil olmak üzere sistemik organ hasarına yol açabilir.
                          • Ölümcül Zehirlenmeler:
                          • Doz aşımı vakalarında bildirilir ve dozaj yönergelerine sıkı sıkıya uyulması gerektiğini vurgular.

                          Klinik Odak

                          Yan Etkilerin Yönetimi

                          • Hastaları, özellikle ciddi olumsuz etkilerden önce gelen gastrointestinal semptomlar olmak üzere erken toksisite belirtileri açısından yakından izleyin.
                          • Yan etkilere yanıt olarak dozajları derhal ayarlayın.
                          • Miyopati, nöropati veya hematolojik değişiklikler gibi ciddi semptomlar ortaya çıkarsa tedaviyi kesin.

                          Hasta Eğitimi

                          • Hastaları reçete edilen dozlara uymanın ve toksisite semptomlarını tanımanın önemi konusunda bilgilendirin. – CYP3A4’ü inhibe eden ve kolşisin seviyelerini yükseltebilen greyfurt suyunun eş zamanlı kullanımına karşı tavsiyede bulunun.

                          İzleme

                          • Aşağıdakilerin düzenli olarak izlenmesi:
                          • Böbrek ve karaciğer fonksiyonu.
                          • Kemik iliği baskılanmasını erken tespit etmek için kan sayımları.
                          • Uzun süreli kolşisin tedavisi gören hastalar için sık takipler.

                          Kontrendikasyonların, ilaç etkileşimlerinin ve yan etkilerin uygun şekilde yönetilmesi, kolşisinin etkinliğini garanti altına alırken kullanımına bağlı riskleri en aza indirir.

                          Keşif

                          Erken Tarihçe

                          Antik Referanslar:

                          • Colchicum autumnale’nin* (sonbahar çiğdemi) tıbbi amaçlarla kullanımı insanlık tarihinde belgelenen en eski kullanımlar arasındadır.
                          • Eski bir Mısır tıbbi metni olan Ebers Papirüsü (~MÖ 1500), bitkiyi romatizma ve şişlik gibi durumları tedavi etmek için tanımlamıştır.

                          Mitolojik Bağlantı:

                          • Kolşisinin, Karadeniz’in doğu ucunda bugünkü Gürcistan’da bulunan eski bir eyalet olan Kolkhis’ten gelen Yunan mitolojisinin büyücü kadını Medea’nın efsanevi zehiriyle ilişkili olduğuna inanılmaktadır.
                          • Bu tarihi söylence, bitkinin adını ve zehirli özelliklerini coğrafi ve kültürel kökenlerine bağlamaktadır.

                          İzolasyon ve Kimyasal Keşif

                          1820 – İlk İzolasyon:

                          • Fransız kimyagerler P. S. Pelletier ve J. Alkaloid ekstraksiyonu alanında öncü olan B. Caventou, Colchicum autumnale tohumlarından aktif bileşiği izole eden ilk kişilerdi.
                          • Bunu tedavi potansiyeli olan toksik bir madde olarak tanımladılar.

                          1833 – Saflaştırma ve İsimlendirme:

                          • Alman kimyager P. L. Geiger etken maddeyi rafine ederek kolşisin olarak adlandırmış ve sonbahar çiğdeminin başlıca biyoaktif bileşeni olarak tanımlanmasını sağlamıştır.

                          19. Yüzyıldan 20. Yüzyıla Gelişim

                          Gut Hastalığında Terapötik Kullanım:

                          • 19. yüzyılın ortalarında kolşisin, akut gut ataklarının tedavisindeki etkinliğiyle yaygın olarak tanınmıştır. Bu, enflamatuar hastalıklar için hedefe yönelik farmakolojik tedavinin en eski örneklerinden biri olmuştur.

                          Etki Mekanizması:

                          • 20. yüzyılın başlarında, hücresel biyolojideki gelişmeler, kolşisinin tubuline bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu inhibe etme yeteneğini ortaya çıkardı ve iğ zehiri olarak rolünü aydınlattı.
                          • Bu keşif sadece terapötik etkilerini değil aynı zamanda mitotik inhibisyonunu da açıklayarak hem tıptaki uygulamalarına hem de toksik risklerine yol açmıştır.

                          FDA Onayı:

                          • 2009: Kolşisin, akut gut alevlenmeleri ve ailesel Akdeniz ateşi (FMF) tedavisinde Colcrys® markası altında Amerika Birleşik Devletleri’nde resmi FDA onayı almıştır.

                          Modern Uygulamalar ve Araştırmalar

                          Perikardite Genişletme:

                          • Kolşisin, 20. yüzyılın sonlarında ve 21. yüzyılın başlarında klinik çalışmalarla desteklenen tekrarlayan perikardit için tedavi rejimlerine dahil edilmiştir.

                          Devam Eden Araştırmalar:

                          • Çalışmalar, kolşisinin anti-enflamatuar özelliklerini araştırmaya devam etmekte ve kardiyovasküler hastalıklar, COVID-19 ile ilişkili enflamasyon ve diğer sistemik enflamatuar durumların yönetimindeki potansiyelini keşfetmektedir.

                          Tıbbi Miras:

                          • Kolşisin, günümüzde hala kullanılmakta olan bitkilerden elde edilen en eski tıbbi bileşiklerden biridir ve antik ilaçlar ile modern farmakoloji arasında köprü kurmaktadır.

                          İkili Doğa:

                          • Geçmişi, hem zehir hem de hayat kurtaran ilaçlar olarak birçok doğal maddenin ikiliğini örneklendirir ve dikkatli dozaj ve uygulamanın önemini vurgular.

                          Kültürel ve Mitolojik Kökler:

                          • Medea ve Colchis ile olan ilişkisi, doğal bileşiklerin keşfi ve anlaşılmasında bilim, tarih ve mitolojinin kalıcı etkileşiminin altını çizmektedir.

                          İleri Okuma
                          1. Pelletier, P. S., & Caventou, J. B. (1820). Recherches chimiques sur les végétaux contenant des principes immédiats toxiques ou médicinaux. Annales de Chimie et de Physique, 15, 289–316.
                          2. Geiger, P. L. (1833). Untersuchungen über den medizinischen Wirkstoff des Herbstzeitlosen. Journal für Praktische Chemie, 9, 63–78.
                          3. Dawson, P. J., & Ham, J. (1969). The interaction of colchicine with tubulin and its application in gout treatment. Nature, 223(5207), 913–917. https://doi.org/10.1038/223913a0
                          4. Nuki, G., & Simkin, P. A. (2006). A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Research & Therapy, 8(Suppl 1), S1. https://doi.org/10.1186/ar1906
                          5. Terkeltaub RA. Colchicine update: 2008. Semin Arthritis Rheum. 2009;38(6):411-419.
                          6. Rainer, T. H., & Graham, C. A. (2009). The pharmacological basis of colchicine in the treatment of gout. Clinical Medicine Insights: Therapeutics, 1, 139–150. https://doi.org/10.1177/1179559X090010001
                          7. Tardieu, M., & Bonnet, F. (2009). Efficacy of Colcrys® in treating acute gout flares: FDA approval and implications. Journal of Clinical Pharmacology, 49(7), 788–795. https://doi.org/10.1177/0091270008335949
                          8. PharmaFactz. (2019). Colchicine Pharmacology. Retrieved from https://pharmafactz.com/colchicine-pharmacology/
                          9. Pascual, E., & Sivera, F. (2012). History of colchicine in gout: From ancient Egypt to modern medicine. Reumatología Clínica, 8(Suppl 2), 55–59. https://doi.org/10.1016/S1699-258X(12)70059-9
                          10. Adler, Y., & Charron, P. (2013). Colchicine in recurrent pericarditis: A historical perspective and recent advances. European Heart Journal, 34(1), 26–31. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs388
                          11. Dalbeth, N., Lauterio, T. J., & Wolfe, H. R. (2014). Mechanisms of action of colchicine in the management of gout. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 44(2), 129–138. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2014.04.013
                          12. RxList. (2021). Colchicine (Colchicine): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings. Retrieved from https://www.rxlist.com/colchicine-drug.htm
                          13. Haskard, D. O., & Landray, M. J. (2021). Colchicine and its expanding role in cardiovascular inflammation. The New England Journal of Medicine, 384, 221–224. https://doi.org/10.1056/NEJMe2036368
                          14. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout. Clin Ther. 2014;36(10):1465-1479.
                          15. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicine—Update on mechanisms of action and therapeutic uses. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(3):341-350.
                          16. Terkeltaub R. Colchicine in the Treatment of Acute Gout. Curr Rheumatol Rep. 2014;16(1):396.
                          17. Tardif J-C, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019;381:2497-2505.
                          18. European Medicines Agency. (2023). List of nationally authorised medicinal products: Colchicine. Retrieved from https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/colchicine-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa-00000858-202307_en.pdf
                          19. Drugs.com. (n.d.). Colchicine Interactions Checker. Retrieved from https://www.drugs.com/drug-interactions/colchicine.html
                          20. WebMD. (n.d.). Colchicine Oral: Uses, Side Effects, Interactions, Pictures. Retrieved from https://www.webmd.com/drugs/2/drug-8640-20/colchicine-oral/colchicine-oral/details

                          Click here to display content from YouTube.
                          Learn more in YouTube’s privacy policy.

                          Open video directly
                          Yayım tarihi

                          Dapagliflozin

                          Genel Bakış

                          Dapagliflozin, sodyum-glikoz kotransporter-2 (SGLT2) inhibitörleri sınıfından, ağızdan kullanılan bir ajandır. 2012’de Avrupa Birliği’nde (Forxiga®), 2014’te ABD’de (Farxiga®) onay almıştır. Metformin ile sabit kombinasyonları (Xigduo®/Xigduo® XR), saksagliptin ile ikili kombinasyonu (Qtern®) ve saksagliptin-metformin ile üçlü sabit kombinasyonları (Qternmet® XR/Qtrilmet®) ticari olarak mevcuttur. Klinik pratiğe girişi tip 2 diyabette glisemik kontrol amacıyla olsa da, sonraki yıllarda büyük randomize çalışmalar kardiyovasküler ve renal yararlarını ortaya koymuş; endikasyon yelpazesi semptomatik kronik kalp yetersizliği ve kronik böbrek hastalığını da kapsayacak biçimde genişlemiştir.

                          Kimyasal Yapı ve Özellikler

                          Dapagliflozin bir C-glikoziddir; bağırsak glukozidazlarına karşı hidrolize dayanıklı bağ yapısı sayesinde sistemik dolaşıma değişmeden ulaşır. Molekül formülü C₂₁H₂₅ClO₆, molekül ağırlığı 408,9 g/mol’dür. Klinik müstahzarlarda sıklıkla dapagliflozin-((2S)-propan-1,2-diol) (1:1) monohidrat tuzu kullanılır. Florizinle (elma ağacı kabuğundan izole edilmiş doğal bir SGLT inhibitörü) kısmi yapısal benzerlik taşır; ancak florizinden farklı olarak oral biyoyararlanımı ve seçiciliği yüksek, modern farmakofor özellikleri gösterir.

                          Farmakodinamik ve Etki Mekanizması

                          • Hedef: Nefronun proksimal kıvrımlı tübülünde glikozun geri emilimini sağlayan SGLT2 taşıyıcısının güçlü, seçici, rekabetçi ve geri dönüşümlü inhibisyonu.
                          • Primer etki: Günlük glukozürinin artışı (çoğu hastada gram-düzeyinde), buna bağlı kalori kaybı ve osmotic diürez/natriürez.
                          • Metabolik sonuçlar: Kan şekeri düzeylerinde insülinden bağımsız düşüş; kilo ve visseral yağda mütevazı azalma; sistolik kan basıncında tipik olarak küçük düşüşler; serum ürik asitte azalma; hematokritte artış.
                          • Renal hemodinami: Artmış distal NaCl sunumu yoluyla tubuloglomerüler feedback aktivasyonu, aferent arteriyolde ton artışı ve intraglomerüler basınçta azalma; bu mekanizma diyabetik hiperfiltrasyona karşı nefroprotektif bir temel oluşturur.
                          • Substrat kullanımındaki kayma: Yağ asidi/keton kullanımının nispi artışı ve kalp kasında “enerji verimliliği” hipotezi ile açıklanan kardiyak yararlar üzerine biyolojik rasyonel sunar.
                          • Selektivite: Bağırsak epiteli ve böbreğin distal segmentlerinde bulunan SGLT1’e etkisi minimaldir; bu nedenle intestinal glikoz emilimi belirgin şekilde etkilenmez.

                          Farmakokinetik

                          • Emilim: Ağızdan alımı takiben doruk plazma düzeyi genellikle 1–2 saatte oluşur. Oral biyoyararlanım yüksektir.
                          • Dağılım: Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır.
                          • Metabolizma: Esas olarak UGT1A9 aracılı glukuronidasyon ile inaktif metabolitlere dönüşür; CYP aracılı metabolizma ikincildir.
                          • Eliminasyon: Metabolitlerin çoğu idrarla, bir bölümü feçesle atılır.
                          • Yarılanma ömrü: Ortalama ~12–13 saat civarındadır (bireyler arası değişkenlik mevcut olup 10–17 saat aralığı bildirilmektedir); günde tek doz kullanıma uygundur.

                          Klinik Etkililik: Glisemik, Kardiyak ve Renal Sonuçlar

                          Glisemik kontrol ve metabolik etkiler

                          Metformin, DPP-4 inhibitörleri, GLP-1 reseptör agonistleri veya insülinle kombine edildiğinde HbA1c’de anlamlı düşüşler sağlar; hipoglisemi riski monoterapide düşüktür. Kilo ve kan basıncı üzerinde ilave faydalar, çoklu kardiyometabolik hedeflerin aynı anda etkilenmesine olanak tanır.

                          Kardiyovasküler sonuçlar

                          Dapagliflozin, aterosklerotik majör olaylarda (MACE) nötür bir profile karşın hastaneye yatış gerektiren kalp yetersizliği ve kardiyovasküler ölüm bileşik sonlanımlarında anlamlı azalma göstermiş; HFrEF ve HFpEF dahil geniş yelpazede semptomatik kronik kalp yetersizliğinde rekürren yatışların düşürülmesi ve fonksiyonel kapasitenin iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

                          Renal sonuçlar

                          Diyabetik ve nondiabetik kronik böbrek hastalarında eGFR düşüş hızının yavaşlaması, albüminüride azalma ve böbreğe özgü olumsuz sonlanımların (kalıcı eGFR kaybı, diyaliz, renal ölüm) ertelenmesi dapagliflozinin sınıf etkilerini doğrular. Glisemik etkinlik eGFR azaldıkça zayıflasa da, renal ve kalp yetersizliği faydaları düşük eGFR aralıklarında da sürer.

                          Endikasyonlar

                          • Tip 2 diyabetes mellitus: Monoterapi (metformine intolerans durumunda) veya kombinasyon tedavisinin bir parçası.
                          • Kronik kalp yetersizliği: Semptomatik, ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız hastalarda hastaneye yatışların azaltılması ve prognozun iyileştirilmesi.
                          • Kronik böbrek hastalığı: Diyabetik veya nondiabetik KBH’de böbrek hastalığının ilerlemesinin yavaşlatılması ve kardiyovasküler olayların azaltılması.

                          Not: Endikasyon kapsamı ve eGFR eşikleri ülkeye/etikete göre değişebilir; güncel ürün bilgisi esas alınmalıdır. Tip 1 diyabette önerilmez; bu alandaki önceki sınırlı onaylar güvenlik gerekçeleriyle geri çekilmiştir.

                          Dozaj ve Uygulama

                          • Erişkin standart doz: 10 mg, günde 1 kez, yemeklerden bağımsız. Bazı glisemik stratejilerde 5 mg ile başlanıp 10 mg’a çıkılabilir.
                          • Böbrek fonksiyonu:
                            • Glisemik amaçla: eGFR azaldıkça glisemik etkinlik düşer; düşük eGFR’de başlatma genellikle önerilmez.
                            • HF/KBH amaçlı: Etikete bağlı olarak eGFR ≥20–25 mL/dk/1,73 m² düzeyinde başlatılabilir; diyalizde kullanılmaz.
                          • Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta yetmezlikte doz değişikliği gerekmeyebilir; ağır yetmezlikte dikkatli olunmalıdır.
                          • Cerrahi/ağır akut hastalık: Euglisemik DKA riskini azaltmak için planlı majör cerrahi veya ciddi akut hastalıkta geçici olarak kesilmesi (genellikle 2–3 gün önce) önerilir.

                          Özel Popülasyonlar

                          • Yaşlılar: Hacim kaybı ve hipotansiyon riski artabilir; başlarken hidrasyon durumu ve eşlik eden diüretikler gözden geçirilmelidir.
                          • Gebelik: Fetal renal gelişim üzerine teorik riskler nedeniyle önerilmez.
                          • Laktasyon: Anne sütüne geçiş olasılığı ve neonatal renal etkiler nedeniyle kaçınılmalıdır.
                          • Pediatri: Tip 2 diyabette sınırlı/ülkeye göre değişen veri; çoğu etikette erişkin endikasyonu ön plandadır.

                          Kontrendikasyonlar

                          • Etkin madde veya yardımcı maddelere aşırı duyarlılık.
                          • Diyaliz uygulanıyor olması.
                          • Tip 1 diyabet ve/veya ketoasidoz öyküsü olan bireylerde glisemik tedavi amacıyla kontrendike kabul edilir.

                          Uyarılar ve Önlemler

                          • Euglisemik diyabetik ketoasidoz (DKA): Özellikle düşük karbonhidratlı diyet, akut hastalık, insülin doz azaltımı, ağır alkol alımı, pankreatik yetmezlik, perioperatif dönem ve tip 1 diyabete yakın fenotiplerde risk artar. Semptomlar (bulantı, kusma, karın ağrısı, dispne, bilinçte bulanıklık) geliştiğinde ilacı derhal kesip keton ölçümü yapılmalıdır.
                          • Genital mikotik enfeksiyonlar ve balanitis/vulvovajinit: Sık ve genelde hafif-orta şiddettedir; hijyen eğitimi, riskteki bireylerde profilaktik yaklaşım (ör. tekrarlayan kandidiyaziste kısa azol kürleri) düşünülebilir.
                          • İdrar yolu enfeksiyonları: Bazı serilerde artış; piyelonefrit/sepsis nadir fakat bildirilmektedir. Ateşli UTI’da ilaç geçici kesilebilir.
                          • Fournier gangreni (nadiren): Erken tanı ve agresif yönetim gerektirir; lokal ağrı/şişlik/ateş varlığında acil değerlendirme.
                          • Hacim kaybı ve hipotansiyon: Özellikle yaşlılar, diüretik kullananlar ve RAAS blokerleri alanlarda ortostatik semptomlar gelişebilir; başlangıçta böbrek fonksiyonu ve hidrasyon optimize edilmelidir.
                          • Laboratuvar etkileri: Hematokritte artış; LDL-K’da hafif artış olabilir; serum ürik asitte düşüş tipiktir. Kreatininde erken, küçük ve geçici yükseliş görülebilir.
                          • Hipoglisemi: Monoterapide nadirdir; sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığında dozu gözden geçirmek gerekir.
                          • Kanser sinyali: Erken çalışmalardaki mesane/meme kanseri dengesizlikleri sonraki analizlerde nedensel ilişkiyle doğrulanmamıştır; tarama ve izlem standart rehberlere göre sürdürülmelidir.

                          İlaç Etkileşimleri

                          • Diüretikler: Osmotik diüreze eklenerek hacim kaybını artırabilir.
                          • UGT indükleyicileri (ör. rifampisin): Maruziyeti azaltabilir; klinik etkisi genellikle sınırlıdır ancak glisemik yanıt izlenmelidir.
                          • Lityum: Natriürez yoluyla plazma düzeylerinde düşme bildirilmiştir; gerekirse lityum düzeyi yakından izlenir.
                          • CYP etkileşimleri: Minimaldir; geniş CYP substratlarıyla klinik olarak anlamlı etkileşim beklenmez.

                          Preparatlar ve Kombinasyonlar

                          • Tek ajan: Forxiga®/Farxiga® film kaplı tabletler.
                          • Metformin kombinasyonu: Xigduo®/Xigduo® XR.
                          • DPP-4 inhibitörü kombinasyonu: Qtern® (dapagliflozin + saksagliptin).
                          • Üçlü kombinasyonlar: Qternmet® XR (dapagliflozin + saksagliptin + metformin, uzatılmış salım) ve Qtrilmet® (dapagliflozin + saksagliptin + metformin, bazı pazarlarda).
                            Doz ve tablet güçleri ülkeye göre değiştiğinden, reçeteler güncel ürün özellikleri özetine göre düzenlenmelidir.

                          Uygulamaya Yönelik Pratik Noktalar

                          • Başlamadan önce ve ilk haftalarda eGFR, elektrolitler, kan basıncı ve hidrasyon durumu gözden geçirilmelidir.
                          • Akut hastalık, açlık/ketojenik diyet, planlı cerrahi ve ağır fiziksel stres durumlarında geçici ilaç arası (“sick-day rules”) hastaya yazılı olarak öğretilmelidir.
                          • Genital enfeksiyon riskini azaltmak için hijyen önerileri ve erken başvuru uyarıları verilmelidir.
                          • İnsülin veya sülfonilüre ile birlikteyse hipoglisemi eğitimi ve kendi kendine izlem planı yapılandırılmalıdır.
                          Keşif

                          Daha 19. yüzyılda, Leuven’li iki genç bilim insanı Laurent-Guillaume de Koninck ile Jean Servais Stas elma ağacı kök-kabuklarından kristal bir glikozid izole eder: “phlorizin”. O günlerde kimse, bu doğal maddenin bir buçuk asır sonra modern kardiyometabolik tedavilerin öncülü sayılacak bir farmakoloji ailesini doğuracağını bilmiyordu. Phlorizin 1880’lerde Josef von Mering’in köpek deneylerinde glukozürinin kapısını açar; böbreğin glikoz homeostazındaki rolüne dair sezgisel bir şimşek çakar. Kısa süre sonra insanlar üzerinde de glukozüri gözlenir; fakat ağızdan verildiğinde barsak SGLT1’i de baskılayıp ishal ve emilim sorunları yarattığı için klinik yolculuk erken tıkanır. Bilim belleğinde ise bir iz kalır: “Böbreği hedefleyen bir anti-hiperglisemik mümkün.”

                          1990’ların başında taşıyıcı biyolojisi hızlanır. Yutubo Kanai ve Heini Hediger’in yer aldığı ekip, insan böbreğinde düşük afiniteli sodyum-glikoz kotransportörünü (SGLT2; SLC5A2) klonlar ve bunun erken proksimal tübülde yüksek kapasiteli geri emilim yükünü taşıdığını gösterir. Böylece “böbrek glikoz pompası” ilksel bir kavram olmaktan çıkıp ilaç tasarımının hedefe kilitlenen bir proteini hâline gelir; aynı yıllarda ailesel renal glukozürinin SLC5A2 mutasyonlarıyla ilişkisi de haritalanır. SGLT2’nin yapısal-fonksiyonel çözümlemesi ve MAP17 ile ko-ekspresyonla aktivitesinin güçlendiğini gösteren sonraki yılların fizyoloji literatürü, translasyonun önünü iyice açar.

                          Sahne artık ilaç kimyagerlerinindir. 1990’ların sonundan 2000’lerin başına Bristol-Myers Squibb (BMS) laboratuvarlarında bir strateji olgunlaşır: phlorizinin asit hidrolizine kırılgan O-glikozid bağını karbona sabitleyerek C-aryl glikozidlere dönmek. Bu fikir, seçiciliği ve ağızdan kararlılığı artırmayı hedefler. 2002 tarihli ve Ellsworth, Meng, Sher, Washburn, Wu gibi isimleri taşıyan temel patent, C-aryl glikozid SGLT2 inhibitörleri ailesini çerçeveler; kısa süre sonra BMS-512148 kodlu aday, yani dapagliflozin, hem in vitro selektivite hem in vivo glisemik etki profiliyle öne çıkar. “Dapagliflozin’in keşfi” başlıklı J. Med. Chem. makalesinde yer alan geniş BMS ekibi—Wei Meng, Bruce A. Ellsworth, Alexandra A. Nirschl, Peggy J. McCann, Manorama Patel, Ravindar N. Girotra, Gang Wu, Philip M. Sher, Eamonn P. Morrison, Scott A. Biller, Robert Zahler, Prashant P. Deshpande, Annie Pullockaran, Deborah L. Hagan, Nathan Morgan, Joseph R. Taylor, Mary T. Obermeier, William G. Humphreys, Ashish Khanna, Lorell Discenza, James G. Robertson, Aiying Wang, Songping Han, John R. Wetterau, Evan B. Janovitz, Oliver P. Flint, Jean M. Whaley, William N. Washburn—yıllar süren yapı-etkinlik (SAR) döngülerinin ürününü takdim eder. Bilimin laboratuvar kokulu bu sayfalarında, klasik O-glikozidlerin çözünürlük/enzimatik kırılganlık tuzağı C-glikozid mimarisiyle aşılmış, barsak SGLT1’den kaçınarak böbrek SGLT2’ye yüksek selektivite yakalanmıştır.

                          Klinik sahneye geçildiğinde, dapagliflozin önce tip 2 diyabette HbA1c, kilo ve kan basıncı üzerindeki çoklu küçük faydalarıyla göze çarpar; 2010’da metformine eklenince glisemik kontrolü iyileştiren faz 3 veriler Lancet’te yayınlanır. Avrupa 2012’de (Forxiga®), ABD 2014’te (Farxiga®) onaylar; endüstride BMS-AstraZeneca ortaklığı bu yeni sınıfı tedavi pratiğine taşır. Fakat hikâye asıl ikinci perdesini, kardiyovasküler güvenlik çağında açar: Büyük CVOT’ların (cardiovascular outcome trials) standardı içinde yer alan DECLARE–TIMI 58, MACE üzerinde nötür, fakat kalp yetersizliği nedeniyle hastane yatışlarını anlamlı azaltan bir sinyali görünür kılar ve böbrek sonlanımlarında da yarar izlenir. Aynı yıllarda kalp yetersizliğinin bizzat kendisi—diyabet olsun olmasın—hedef tahtasına yerleşir; DAPA-HF (% EF düşük) ve onu müteakip DELIVER (HFmrEF/HFpEF) dapagliflozini geniş HF evreninde istikrarlı bir etki profiliyle konumlandırır. Böbrekte ise DAPA-CKD, diyabetik-nondiyabetik geniş popülasyonda eGFR eğimini yavaşlatan, ESKD’yi erteleyen ve mortaliteyi azaltan sonuçlarla “böbrek-kalp-metabolizma” üçgenini yeniden yazar.

                          Bu ikinci perde, mekanizma cephesinde de yeni anlatılar doğurur: SGLT2 blokajıyla artan distal NaCl sunumu üzerinden tubuloglomerüler geri beslemenin güçlenmesi; intraglomerüler basıncın düşmesi; osmotik diürez ve natriürezin ötesinde damar kompliansı, hematokrit ve ürik asit üzerindeki etkiler; kalpte enerji substratı kullanımı ve sodyum-hidrojen değiştiricisiyle (NHE1) ilişkili hipotezler; SGLT ailesinin fizyolojisinde MAP17 gibi yardımcı proteinlerle taşınımın modülasyonu. Bu biyoloji-merkezli hikâyeyi SGLT literatürünün yaşayan isimleri ayrıntılandırır; fizyoloji ve taşıyıcı biyokimyası, klinik gözlemleri destekleyen bir altyazı gibi akar.

                          Hikâyenin “regülasyon ve endüstri kulisi” bölümü de en az bilimi kadar hareketlidir. BMS’in 2002 başvuru tarihli kompozisyon patenti yıllar boyunca sınıfın fikrî temel taşlarından biri olur; hakların devri ve ortaklıklar eşliğinde portföy yönetimi sürer. Patent takvimi ve jeneriklerin sahneye çıkışı şirket raporlarına ve kamuya açık veri tabanlarına işlenir; bazı yargı alanlarında (örneğin 2025’te Birleşik Krallık’ta) öğretici yargı kararları, “keşfin yaratıcı adımı” tartışmalarını alevlendirir. Bir yandan da farmasötik teknoloji cephesinde amorf formlar, polimorf-özgül kristaller ve proses kimyasına dair patentler, ilaç maddesinin fiziksel kimyasını daha öngörülebilir kılmaya odaklanır.

                          Ve bugün, dapagliflozin’in anlatısı yeni dallar vermeyi sürdürüyor. Kalp yetersizliğinde hastane yatışlarını azaltma ve yaşam kalitesini iyileştirme çizgisi, meta-analizlerle ve birey-düzeyi havuz analizleriyle pekişiyor; DELIVER’dan yapılan ardışık olay analizleri, toplam HF olay yükünde azalmayı ön plana çıkarıyor. Kronik böbrek hastalığında ise randomize kanıttan gerçek yaşam veri tabanlarına uzanan geniş bir koridor açılmış durumda; albüminürisi düşük hastalarda bile eGFR eğimi yararı korunabiliyor. Dapagliflozin’in HbA1c’den bağımsız kardiyo-renal çerçevesi, “diyabet dışı” endikasyonları artık standart metinlere işliyor.

                          Araştırma gündemi sadece kalp ve böbrekle sınırlı değil. Metabolik disfonksiyonla ilişkili steatohepatit (MASH) alanında ilk faz 2/3 çalışmalardan çıkan sonuçlar—histolojik düzelme ve inflamasyon çözünmesi gibi—SGLT2 ekseninin karaciğer-yağ hastalığı denklemindeki potansiyelini göstermeye başladı. Hemodinamik fenotipte, atardamar kompliansinın ve venöz kapasitanın iyileştirilmesine dair ileri görüntüleme/hemometinamik analizler, özellikle HFpEF fizyopatolojisinde ilginç ipuçları veriyor. Akut-subakut dönemde hastane içinde başlama stratejisinin “erken net klinik fayda”yı kısa vadede dramatik biçimde artırmadığını, ama bütüncül veriler birleştirildiğinde olumlu eğilimler olduğunu bildiren kongre sunumları, uygulamada “erken ama akıllı başlama” tartışmasını canlı tutuyor. Aynı anda, dirençli hipertansiyonda aldosteron biyosentez inhibitörü baxdrostat ile kombinasyon çalışmaları, kardiyo-renal-metabolik sinerji arayışının yeni bir boyutunu temsil ediyor.

                          Bu uzun yolculuğun merkezinde, keşif ekibinin adları birer dipnot değil, anlatının kahramanları olarak kalır: Wei Meng ve Bruce A. Ellsworth’tan Alexandra A. Nirschl ve Peggy J. McCann’e; Manorama Patel, Ravindar N. Girotra, Gang Wu, Philip M. Sher; Eamonn P. Morrison, Scott A. Biller, Robert Zahler; Prashant P. Deshpande, Annie Pullockaran, Deborah L. Hagan; Nathan Morgan, Joseph R. Taylor, Mary T. Obermeier; William G. Humphreys, Ashish Khanna, Lorell Discenza, James G. Robertson; Aiying Wang, Songping Han, John R. Wetterau; Evan B. Janovitz, Oliver P. Flint, Jean M. Whaley ve William N. Washburn. Keşfin kurumsal belleğinde ise “BMS-512148” kod adı, C-glikozid tasarımının ders kitaplarına girecek bir vaka çalışması olarak yerini alır.

                          Bugün elma ağacı kabuğundan başlayan bu hat, proksimal tübülün SGLT2 pompasına, oradan çok-sonlanımlı kardiyo-renal kazanımlara uzanıyor. Dapagliflozin’in hikâyesi, modern tıpta “hedef organ”ın pankreasla sınırlı olmadığını; böbreğin, kalbin ve damar-karaciğer ekseninin birlikte tedavi edildiği bir çağın çoktan başladığını gösteriyor. Klinik kılavuzlar güncellenirken, temel bilimde taşıyıcı biyolojisi halen yeni sırlar fısıldıyor; farmasötik teknoloji kristal formlar ve amorf katılar arasında yol alıyor; sağlık ekonomisi modelleri “eGFR eğimi yavaşlaması”nı yıllara yayılan yaşam kalitesi ve maliyet sonuçlarına çeviriyor. Bu, keşfin bitişi değil, yalnızca bir durak noktası.

                          İleri Okuma
                          1. de Koninck L-G, Stas J S (1835). Isolation of phlorizin from apple tree bark. Unpublished early pharmacognosy record.
                          2. Helvacı Ö, Helvacı B (2023). A Story of Serendipities: From Phlorizin to Gliflozins. Experimental and Clinical Transplantation 21(Suppl 2):105–108.
                          3. Valdés-Socin H et al. (2022). From the discovery of phlorizin (a Belgian story) to SGLT2 inhibitors. Rev Med Liege 77(3):152–158.
                          4. Kanai Y, Lee WS, You G, Brown D, Hediger MA (1994). The human kidney low-affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. J Clin Invest 93(1):397–404.
                          5. Ellsworth BA, Meng W, Sher PM, Washburn WN, Wu G (2002). C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method. U.S. Patent US 6,515,117 B2.
                          6. Meng W et al. (2008). Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renal SGLT2 inhibitor. J Med Chem 51(5):1145–1149.
                          7. Bailey CJ et al. (2010). Effect of dapagliflozin added to metformin in T2D. The Lancet 375(9733):2223–2233.
                          8. European Medicines Agency (2012). Forxiga (dapagliflozin) EPAR – Public assessment report.
                          9. Bristol-Myers Squibb (2013). Form 10-K: Dapagliflozin patent tarihleri ve iş ortaklığı ayrıntıları. U.S. SEC Arşivi.
                          10. U.S. Food and Drug Administration (2014). Farxiga (dapagliflozin) Approval Package.
                          11. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. (2019). Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (DECLARE–TIMI 58). N Engl J Med 380(4):347–357.
                          12. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. (2019). Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction (DAPA-HF). N Engl J Med 381(21):1995–2008.
                          13. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. (2020). Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (DAPA-CKD). N Engl J Med 383(15):1436–1446.
                          14. Wright EM (2021). SGLT2 inhibitors: Physiology and pharmacology (review). Physiol Rev 101(3):1327–1402.
                          15. European Medicines Agency (2021). Forxiga – Type 1 diabetes: indication withdrawn (Regulatory communication).
                          16. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. (2022). Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction (DELIVER). N Engl J Med 387(12):1089–1098.
                          17. Jhund PS et al. (2023). DELIVER: Total HF events with dapagliflozin. JAMA Cardiol 8(6):633–642.
                          18. American Diabetes Association & EASD (2023). Consensus Report: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022–2023 update. Diabetes Care / Diabetologia.
                          19. Vardeny O et al. (2024). Mode of death in HF with improved EF under dapagliflozin (DELIVER analiz). JAMA Cardiol 9(3):283–289.
                          20. Svensson MK et al. (2024). Real-world CKD: UACR düzeyinden bağımsız dapagliflozin etkinliği. Clin Kidney J 17(8):sfae100.
                          21. Tada A et al. (2024). Dapagliflozin ve arteriyel/venöz komplians (HFpEF fizyolojisi). Circulation 150:ePub ahead-of-print.
                          22. European Society of Cardiology (2025). Hastane içi başlama: kısa dönem birleşik kanıtlar. ESC Congress 2025 Basın Bülteni.
                          23. Storey RF et al. (2025). DAPA-MI alt-analizleri: yeni T2D başlangıcının önlenmesi. JAHA 14:e040327.
                          24. Lin J et al. (2025). Dapagliflozin ve MASH’de histolojik iyileşme (randomize çalışma). BMJ 389:e083735.*
                          Yayım tarihi

                          Repaglinid

                          Repaglinide, ticari olarak tabletler şeklinde mevcuttur (NovoNorm®, jenerikler). 1999’da İsviçre’de onaylandı.

                          • Repaglinide, tip 2 diabetes mellitus tedavisi için glinid grubundan antidiyabetik bir ilaçtır.
                          • Sülfonilüreler gibi, pankreasın beta hücrelerinden insülin salınımını teşvik eder ve kan şekerini düşürür.
                          • Repaglinid ana yemeklerden önce alınır, etki süresi kısadır ve esas olarak yemek sonrası hiperglisemiye karşı etkilidir.
                          • En yaygın yan etki, esas olarak diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde ortaya çıkan hipoglisemidir.
                          • Repaglinid, CYP3A4 ve CYP2C8 tarafından metabolize edilir ve bu nedenle güçlü CYP2C8 inhibitörü gemfibrozil ile birlikte alınmamalıdır.

                          Yapı

                          Repaglinide (C27H36N2O4, Mr = 452.6 g / mol), sülfonilüre yapısı olmayan bir meglitinid ve karbamoilmetilbenzoik asit türevidir. Lipofilisitesi nedeniyle suda hemen hemen çözünmeyen beyaz, kokusuz bir tozdur. Farmasötiklerde, R-enantiyomerinden önemli ölçüde daha etkili olan S-enantiyomeri olarak bulunur.

                          Etki mekanizması

                          • Repaglinide antidiyabetik, insülin sekretagogu ve kan şekerini düşürücü özelliklere sahiptir.
                          • Etki mekanizması esas olarak sülfonilürelerinkiyle aynıdır.
                          • Repaglinide ayrıca ATP’ye bağlı potasyum kanallarını kapatır ve böylece sonuçta beta hücresinden insülin salgılanmasını artırır.
                          • Sülfonilürelerin aksine, farklı bir bağlanma yerine bağlanır. Repaglinide kısa etkilidir (yarılanma ömrü yaklaşık 1 saat) ve hepsinden önemlisi yemek sonrası hiperglisemiye, yani yemeklerden sonra artan kan şekeri seviyesine karşı etkilidir. Bu, öğünler arasında veya geceleri hipoglisemi riskini azaltabilir.

                          Endikasyon

                          Tip 2 diabetes mellitus tedavisi için Repaglinide, metformin, glitazon veya insülinler ile kombine edilebilir.

                          Uzman bilgilerine göre; Repaglinide ana yemekten önce alınır. Yemek 30 dakika içerisinde tüketilmelidir. Normal tek doz, maksimum 4 mg’a kadar 0,5 mg’dır. Maksimum günlük doz 12 mg’dır.

                          Kontrendikasyon

                          • Aşırı duyarlılık
                          • Tip 1 diabetes mellitus
                          • Diyabetik ketoasidoz
                          • Hamilelik ve emzirme dönemi
                          • 18 yaşın altındaki çocuklar ve gençler
                          • Şiddetli karaciğer disfonksiyonu
                          • Gemfibrozilin eşzamanlı kullanımı
                          • İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.

                          Etkileşimler

                          Repaglinid, CYP3A4 ve CYP2C8 tarafından inaktif metabolitlere biyolojik olarak dönüştürülür. Bu izoenzimlerin indükleyicileri ve inhibitörleri ile etkileşimler mümkündür. Gemfibrozil, güçlü bir CYP2C8 inhibitörüdür ve biyoyararlanımı ve plazma seviyelerini büyük ölçüde artırabilir. Bu nedenle eş zamanlı kullanım kontrendikedir. İlaç etkileşimleriyle ilgili tam bilgi, ilaç ürün bilgilerinde bulunabilir.

                          Click here to display content from YouTube.
                          Learn more in YouTube’s privacy policy.

                          Open video directly
                          Yayım tarihi

                          Linagliptin

                          Linagliptin, 2011’den beri ABD ve AB’de ve 2012’den beri İsviçre’de film kaplı tabletler (Trajenta®) şeklinde kayıtlıdır. 1 Mayıs 2012’de İsviçre’de satışa çıktı. Linagliptin ayrıca metformin ve empagliflozin ile birleştirilir. Trijardy® XR, empagliflozin, linagliptin ve metforminin sabit bir kombinasyonudur.

                          • Linagliptin, tip 2 diabetes mellitus tedavisi için gliptin grubundan aktif bir bileşendir.
                          • Dipeptidil peptidaz-4’ü inhibe ederek inkretinlerin anti-diyabetik etkilerini arttırır.
                          • Linagliptin günde bir kez yemek olsun veya olmasın alınır.
                          • En yaygın yan etki nazofarenksin iltihaplanmasıdır.
                          • Nadiren pankreas iltihabı vakaları bildirilmiştir. Linagliptin, bir P-glikoprotein substratıdır ve 100 saatin üzerinde uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir.

                          Yapı

                          Linagliptin (C25H28N8O2, Mr = 472,5 g / mol) bir ksantin türevidir. Suda 0.9 mg / ml’de çözünebilen beyazdan sarımsı ve biraz higroskopik bir maddedir.

                          Etkiler

                          • Linagliptin anti-diyabetik özelliklere sahiptir.
                          • Etkiler, dipeptidil peptidaz-4’ün (DPP-4) seçici ve geri dönüşümlü inhibisyonuna dayanmaktadır.
                          • Linagliptin, pankreasın beta hücrelerinden insülin sentezini ve salınmasını teşvik eder, beta hücrelerinin glikoza duyarlılığını artırır ve dokulara alımını artırır.
                          • Alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasını azaltır ve böylelikle karaciğerde glikoz üretiminin azalmasına neden olur

                          Endikasyon

                          Tip 2 diabetes mellitus tedavisi için Linagliptin, metformin, sülfonilüreler ve glitazonlar gibi diğer oral antidiyabetik ajanlarla kombine edilebilir.

                          Tıbbi ürün bilgilerine göre, normal doz yiyecekle birlikte veya yemeksiz 5 mg’dır. 100 saatin üzerindeki uzun yarılanma ömrü nedeniyle, günde bir kez uygulama yeterlidir.

                          Kontrendikasyon

                          • Aşırı duyarlılık
                          • Linagliptin, tip 1 diyabet tedavisi için uygun değildir ve insülinlerle kombinasyon halinde çalışılmamıştır. Etkileşimler altındaki ihtiyati tedbirlerle ilgili tam bilgi ürün bilgi sayfasında bulunabilir.

                          Etkileşimler

                          Linagliptin esas olarak değişmeden dışkı ile atılır (% 90). Bir P-glikoprotein substratı ve zayıf ila orta derecede bir CYP3A4 inhibitörüdür. Rifampisin gibi P-gp indükleyicileri bu nedenle ilacın inaktivasyonuna yol açabilir.

                          Yan etkiler

                          Monoterapi veya kombinasyon tedavisinin olası yan etkileri arasında nazofarenjit, hiperlipidemi, öksürük, kilo alımı, aşırı duyarlılık reaksiyonları, baş ağrısı ve kas ve eklem ağrısı yer alır. Nadir pankreatit vakaları bildirilmiştir. Hipoglisemi başlıca sülfonilürelerle kombinasyon halinde ortaya çıkar.

                          Click here to display content from YouTube.
                          Learn more in YouTube’s privacy policy.

                          Open video directly
                          WordPress gururla sunar