“Trimetazidin” Kimyasal yapısından türetilen sistematik bir kimyasal isimdir.
Trimetazidin, yağ asidi metabolizmasının inhibisyonu yoluyla miyokardiyal glukoz kullanımını artıran anti-iskemik (anti-anjinal) bir metabolik ajandır. Bu etki mekanizması diğer antianjinal ilaçlardan farklıdır.
1960’larda tanıtıldı ve anjina pektoris ve kulak çınlamasını tedavi etmek için kullanıldı. Kalpteki metabolik süreçleri iyileştirerek kalp kasının oksijenin azaldığı koşullar altında çalışmasına izin vererek çalışır.
Trimetazidin tipik olarak anjina pektoris için uzun süreli tedavinin bir parçası olarak reçete edilir. Anjina atağının akut semptomlarını azaltmaz ancak bunların önlenmesine yardımcı olur. İlaç, diğer antianjinal ilaçları tolere edemeyen veya bu diğer tedavilerin kontrendike olduğu kişiler için özellikle yararlı olabilir.
Hareket mekanizması:
İlaç, kalbin enerji substratı tercihini yağ asitlerinden glikoza kaydırarak etki gösteriyor. Daha basit bir ifadeyle, kalp enerji için yağları değil glikozu (şekeri) yakar. Bu metabolik değişim iskemik koşullar altında (kan akışının azalması) daha verimli olabilir.
Yan etkiler:
Tüm ilaçlar gibi Trimetazidinin de yan etkileri olabilir, ancak bunlar herkeste görülmeyebilir. Yaygın görülen yan etkilerden bazıları baş dönmesi, baş ağrısı, karın ağrısı ve ishaldir. Hastaların olası yan etkiler konusunda sağlık uzmanlarına danışmaları ve yeni bir ilaca başladıktan sonra sağlıklarındaki değişiklikleri takip etmeleri her zaman önemlidir.
Kaynak
Kantor, P. F., Lucien, A., Kozak, R., & Lopaschuk, G. D. (2000). The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circulation Research, 86(5), 580-588.
Sellier, P., & Broustet, J. P. (1995). Assessment of anti-ischemic and antianginal effect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pectoris: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study. American Journal of Cardiovascular Drugs, 70(3), 287-294.
“Halcion” marka adı, kökeni Yunan mitolojisi ve diline dayanan halcyon kelimesinden türemiştir:
Yunan Kökenleri:
“Halcyon” kelimesi, genellikle bir balıkçıl kuşuyla ilişkilendirilen efsanevi bir kuşu ifade eden Yunanca ἁλκυών (halkuōn) kelimesinden gelir. Bu kuşun kış gündönümünde yuvalama döneminde denizi sakinleştirdiğine inanılırdı.
Terim, ilacın yatıştırıcı ve hipnotik etkileriyle uyumlu olarak barış, dinginlik ve sakinlik çağrışımları taşır.
Sembolizm:
İlaç şirketi, marka adı olarak “Halcion”u seçerek, ilacın sağlamayı amaçladığı dinginlik ve dinlendirici uyku hissini uyandırmayı amaçlamıştır.
Genel adı olan “Triazolam”, kimyasal yapısını ve sınıflandırmasını yansıtır:
Tri-:
Bu önek, kimyasal yapısında, özellikle triazol halkasında üç azot atomunun varlığına işaret eder.
Azol-:
“Azole” kelimesinden türetilmiştir ve bileşiğin, birçok benzodiazepinin karakteristik bir özelliği olan azot içeren beş üyeli heterosiklik bir halka içerdiğini gösterir.
-am:
Bu ek, genellikle fonksiyonel gruplarından türetilen benzodiazepinler (diazepam, lorazepam, vb.) için kullanılır.
Triazolam, öncelikle uykusuzluğun tedavisinde kısa etkili bir hipnotik ajan olarak kullanılan reçeteli bir ilaçtır. Sedatif, anksiyolitik ve kas gevşetici özellikleriyle bilinen bir grup olan benzodiazepin ilaç sınıfına aittir.
“Triazolam” terimi, bir benzodiazepin çerçevesiyle kaynaşmış bir triazol halkası içeren kimyasal yapısından türetilmiştir. İlk olarak 1970’lerin başında sentezlendi ve etkili sakinleştirici özellikleri nedeniyle hızla tıbbi kullanım için onay aldı.
Kimyasal
Etki Mekanizması
Triazolam, bir triazolobenzodiazepin, merkezi sinir sistemi (MSS) içindeki gama-aminobütirik asit tip A (GABA_A) reseptörlerindeki spesifik benzodiazepin reseptör bölgelerine bağlanarak farmakolojik etkilerini gösterir. Bu bağlanma, başlıca inhibitör nörotransmitter olan GABA’nın reseptörüne olan afinitesini artırarak klorür iyon kanallarının daha fazla açılmasına yol açar. Klorür iyonlarının ortaya çıkan akışı, nöronal zarların hiperpolarizasyonuna neden olur, böylece onları stabilize eder ve nöronal uyarılabilirliği azaltır. Bu mekanizma, triazolamın yatıştırıcı, anksiyolitik, kas gevşetici ve antikonvülsan özelliklerinin altında yatar.
Farmakokinetik
Emilim: Triazolam, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve tipik olarak 1 ila 2 saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Oral biyoyararlanımı yaklaşık %44 iken, dilaltı uygulaması yaklaşık %53 biyoyararlanım sağlar.
Dağılım: İlaç 0,6 ila 1,7 L/kg arasında değişen bir dağılım hacmi gösterir ve plazma proteinlerine yaklaşık %89 oranında bağlanır.
Metabolizma: Triazolam, öncelikle sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzim sistemi aracılığıyla kapsamlı bir hepatik metabolizmaya uğrar. Başlıca metabolik yollar arasında α-hidroksitriazolam ve 4-hidroksitriazolam oluşturmak için hidroksilasyon ve ardından glukuronidasyon bulunur. Bu metabolitler farmakolojik olarak inaktiftir.
Atılım: İlaç ve metabolitleri çoğunlukla konjuge glukuronidler olarak idrarla atılır. İdrarda sadece az miktarda metabolize olmamış triazolam görülür. Triazolamın yarı ömrü 1,5 ila 5,5 saat arasında değişir ve bu da onu kısa etkili bir benzodiazepin olarak sınıflandırır.
Farmakodinamik
Triazolamın farmakodinamik etkileri, farmakokinetik profiliyle yakından uyumludur. Hızlı emilim ve kısa yarı ömür, uyanma sırasında minimal kalıntı etkilerle uykuyu indüklemedeki etkinliğine katkıda bulunur. Ancak, aynı özellikler, ilaç uzun süreli kullanımdan sonra aniden kesilirse geri tepme uykusuzluğuna veya yoksunluk semptomlarına yol açabilir. Ek olarak, triazolamın MSS depresan etkileri psikomotor performansı ve bilişsel işlevi bozabilir ve zihinsel uyanıklık gerektiren aktivitelerde dikkatli olunmasını gerektirir.
Klinik Hususlar
CYP3A4 yoluyla metabolizması nedeniyle, triazolam bu enzimi inhibe eden veya indükleyen ajanlarla ilaç etkileşimlerine duyarlıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. ketokonazol, itrakonazol) birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü triazolamın plazma seviyelerinin yükselmesine ve yan etki riskinin artmasına neden olabilir. Tersine, CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampin) triazolamın klerensini artırarak etkinliğini azaltabilir.
Klinik uygulamalar
Uykusuzluk: Triazolam en sık uykusuzluğun kısa süreli tedavisi için reçete edilir.
Preoperatif Sedasyon: Cerrahi işlemler öncesi kaygıyı hafifletmek amacıyla ameliyat öncesi sedasyon amacıyla kullanılabilir.
Dozaj
Halcion (triazolam) dozu, hastanın yaşına, tıbbi durumuna ve tedaviye verdiği yanıta göre kişiselleştirilmelidir.
Standart Dozaj Kılavuzları
Uykusuzluk Çeken Yetişkinler İçin:
Başlangıç Dozu: Yatmadan önce ağızdan alınan 0,25 mg.
Maksimum Doz: Sadece klinik olarak gerekliyse ve iyi tolere ediliyorsa gecelik 0,5 mg.
Tipik Bakım Dozu: Yan etki riskini azaltmak için en düşük etkili dozu kullanmayı amaçlayarak gecelik 0,125–0,25 mg.
Yaşlı veya Zayıf Hastalar İçin:
Başlangıç Dozu: Yatmadan önce 0,125 mg.
Maksimum Doz: Gecelik 0,25 mg. – Mantık: Yaşlı yetişkinler triazolamın yatıştırıcı ve bilişsel etkilerine karşı daha hassastır, bu nedenle düşme, kafa karışıklığı veya paradoksal reaksiyonlar gibi riskleri en aza indirmek için daha düşük dozlar tercih edilir.
Kullanım Süresi
Halcion yalnızca kısa süreli kullanım için önerilir, genellikle 7–10 günü geçmez.
Uzun süreli kullanım, bırakıldığında tolerans, bağımlılık ve yoksunluk semptomları risklerini artırır.
Özel Popülasyonlar
Karaciğer Yetmezliği:
İlacın metabolizmasının azalması nedeniyle daha düşük dozlar önerilir, bu da plazma seviyelerini artırır ve etkilerini uzatır.
Bu hastalarda dozaj gecelik 0,125 mg’ı geçmemelidir.
CYP3A4 İnhibitörleriyle Eş Zamanlı Kullanım:
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) triazolam plazma seviyelerini önemli ölçüde artırır ve eş zamanlı kullanımı kontrendikedir.
Orta şiddette CYP3A4 inhibitörleri için önemli bir doz azaltımı gerekebilir.
Böbrek Yetmezliği:
Belirli ayarlamalar resmen gerekli olmasa da, özellikle şiddetli vakalarda, değişen ilaç klerensi nedeniyle dikkatli olunması önerilir.
Azaltma Yönergeleri
Uzun süreli kullanımdan sonra kesilmesi gerekiyorsa, geri tepme uykusuzluğu, sinirlilik ve kaygı gibi yoksunluk semptomlarından kaçınmak için kademeli doz azaltma önerilir.
Önemli Yönetim Notları
Zamanlama: Yatmadan hemen önce alın ve ertesi gün kalıcı uyuşukluğu önlemek için en az 7-8 saat uyku fırsatı sağlayın.
Yüksek Yağlı Yemeklerden Kaçınma: Yüksek yağlı yemekler triazolamın emilimini geciktirerek potansiyel olarak etki başlangıcını etkiler.
Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü.
Gebelik (Kategori X): Doğuştan anormallikler dahil olmak üzere fetüs için risklerle ilişkilidir.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım.
İzleme
Etkinlik: Uyku latensinde ve süresinde iyileşmeyi değerlendirin.
Güvenlik: Gündüz sedasyonu, bilişsel bozukluk ve davranış değişiklikleri (örn. uyurgezerlik, saldırganlık) gibi yan etkileri izleyin.
Bağımlılık Potansiyeli: Özellikle yüksek dozlarda veya uzun süreli kullanımda kötüye kullanım veya bağımlılık belirtilerini değerlendirin.
Güvenlik ve Yan Etkiler
Bağımlılık: Kronik kullanım bağımlılığa ve istismar potansiyeline yol açabilir.
Bilişsel Bozukluk: Uyuşukluk, kafa karışıklığı ve hafıza sorunları ortaya çıkabilir.
Paradoksal Etkiler: Bazı kullanıcılar artan kaygı veya ajitasyon gibi paradoksal reaksiyonlar yaşarlar.
Triazolam, uykusuzluk ve ameliyat öncesi kaygının tedavisinde etkili, kısa etkili bir hipnotik olmaya devam etmektedir. Ancak bağımlılık ve kognitif bozukluk gibi olası yan etkiler nedeniyle kullanımı dikkatli takip gerektirir. Uyku bozukluklarının uzun süreli tedavisinde sıklıkla benzodiazepin olmayan hipnotikler gibi alternatifler düşünülür.
Keşif
Geliştirme ve İlk Araştırma (1960’lar-1970’ler):
Triazolam, 1960’larda Upjohn Şirketi tarafından uykusuzluk tedavisi için kısa etkili benzodiazepinler sentezleme yönündeki daha geniş bir çabanın parçası olarak geliştirildi.
İlaç, gündüzleri kalıcı sedasyon gibi daha uzun etkili benzodiazepinlerle ilişkili sorunları ele almak üzere tasarlandı.
FDA Onayı (1982):
Triazolam, 1982’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından uykusuzluğun kısa süreli tedavisi için onaylandı.
Halcion marka adı altında pazarlanan ilaç, hızlı etki başlangıcı ve kısa süresi nedeniyle hızla popülerlik kazandı.
Erken Uyarılar ve Yan Etki Raporları (1980’ler):
Piyasaya sürülmesinden kısa bir süre sonra, anterograd amnezi, rebound uykusuzluk ve karmaşık uykuyla ilişkili davranışlar (örneğin uyurgezerlik, uykuda araba kullanma) gibi yan etkilere dair raporlar ortaya çıkmaya başladı.
Uzun süreli kullanımdan sonra bağımlılık ve yoksunluk belirtileri gösterme potansiyeli konusunda endişeler ortaya çıktı.
Düzenleyici Denetim ve Uluslararası Eylemler (1990’lar):
1991’de Birleşik Krallık, depresyon, saldırganlık ve hafıza bozukluğu gibi ciddi psikolojik yan etkilere yol açtığını belirterek güvenlik endişeleri nedeniyle triazolamı yasakladı.
Hollanda ve Norveç gibi diğer ülkeler de yasaklar veya önemli kısıtlamalar getirdi.
Ancak FDA, yan etkileri ve kullanım sınırlamaları konusunda daha güçlü uyarılar yapmasına rağmen ABD’de kullanımına izin vermeye devam etti.
Kara Kutu Uyarılarının Tanıtımı (1993):
FDA, triazolam için bir kara kutu uyarısı talep etti ve geri tepme uykusuzluğu, bağımlılık ve bağımlılık risklerini vurguladı.
İlacın en düşük etkili dozda ve en kısa süre (genellikle 7-10 gün) boyunca kullanılmasını öneren yönergeler oluşturuldu.
Gelişmiş Güvenlik İçin Yeniden Formülasyon (2005):
Geri tepme uykusuzluğu ve diğer olumsuz etkilerin riskini azaltmak için Halcion SR olarak pazarlanan yeni bir triazolam formülü geliştirildi.
Bu çabalara rağmen, daha yeni, daha güvenli hipnotik ajanlar piyasaya sürüldükçe triazolam kullanımı azalmaya devam etti.
Modern Bağlam (2010’lar-Günümüz):
Triazolam piyasada kalmaya devam ediyor ancak zolpidem ve eszopiklon gibi benzodiazepin olmayan hipnotikler de dahil olmak üzere alternatif tedavilerin bulunması nedeniyle daha az sıklıkla reçete ediliyor.
Birincil endikasyonu, özellikle uykuya dalmada ciddi zorluk çeken hastalarda uykusuzluğun kısa süreli yönetimi olmaya devam ediyor.
İleri Okuma
Griffiths, R.R., & Johnson, M.W. (2005). Relative abuse liability of hypnotic drugs: Conceptual framework and algorithm for differentiating among compounds.Journal of Clinical Psychiatry, 66(Suppl 9), 31–41.
Greenblatt, D.J., & Shader, R.I. (2017). Pharmacokinetics and bioavailability of different formulations of triazolam.Journal of Clinical Pharmacology, 57(2), 194–198.
NPH (Nötr Protamin Hagedorn) insülini olarak da bilinen izofan insülini, hem tip 1 hem de tip 2 diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılan orta etkili bir insülin analoğudur. “İzofan” terimi, “eşit” anlamına gelen “iso” ve “görünmek veya göstermek” anlamına gelen “phane” kelimesinden türetilmiştir; bu, esas olarak bu insülin formülasyonunun tutarlı bir emilim ve etkiye sahip olacak şekilde tasarlandığını belirtir. Bu makale, izofan insülinin farmakolojik profilini, etki mekanizmasını, klinik uygulamalarını, yan etkilerini ve diğer ilgili yönlerini kapsayan kapsamlı bir genel bakış sunmayı amaçlamaktadır.
Farmakolojik Profil
İzofan insülini, etkisini geciktirmek için uygun pH koşulları altında protamin sülfatla birleştirilmiş insan insülininin kristalli bir süspansiyonudur. Etki başlangıcı 1 ila 2 saat arasında değişir ve 4 ila 12 saat arasında en yüksek etkiye sahiptir. Etki süresi 18-24 saate kadar sürebilir, bu da bazal insülin olarak kullanılmasına olanak tanır.
Hareket mekanizması
İzopan insülinin amino asit dizisi, doğal insan insülinininkiyle aynıdır. İnsülin reseptörüne bağlanarak çalışır ve reseptörün intrinsik kinaz aktivitesini uyarır, bu da glikoz taşıyıcı tip 4’ün (GLUT4) plazma zarına translokasyonu da dahil olmak üzere bir dizi hücre içi olayı başlatır, böylece hücreler tarafından glikoz alımını kolaylaştırır. .
Klinik uygulamalar
İzofan insülini sıklıkla yemek zamanı kan şekeri artışlarını karşılamak için hızlı etkili insülinleri içeren bir rejimde kullanılır. Genellikle deri altı enjeksiyon yoluyla uygulanır. Pompa tedavisi için daha stabil analogların bulunması nedeniyle bu daha az yaygın olmasına rağmen insülin pompalarında da kullanılabilir.
Yan Etkiler ve Önlemler
Yaygın yan etkiler arasında hipoglisemi, kilo alımı, lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve potansiyel olarak alerjik tepkiler bulunur. Doz ayarlamaları, yemek planlaması ve hipoglisemi yönetimi konusunda uygun hasta eğitimi, etkili tedavi için çok önemlidir.
İlaç etkileşimleri
İzofan insülinin etkileri beta-blokerler, tiazid diüretikler ve bazı antipsikotikler gibi çeşitli ilaçlarla değiştirilebilir. Bu nedenle izofan insülin tedavisine başlarken ilaç tedavisinin dikkatli bir şekilde dengelenmesi gerekir.
İsophane insülini, diyabetin tedavisinde önemli bir rol oynar ve sabit bazal glukoz kontrolü sağlayan orta etkili bir seçenek sunar. Farmakolojik özelliklerini, klinik uygulamalarını ve potansiyel dezavantajlarını anlamak, diyabet tedavisini optimize etmek için çok önemlidir.
Tarihçe
İzophane insülini, diyabetli kişilerde kan şekeri düzeylerini kontrol etmek için kullanılan bir tür orta etkili insülindir. İlk olarak 1940’lı yıllarda Dr. Hans Hagedorn tarafından Danimarka’daki Nordisk İnsülin Laboratuvarında geliştirildi.
Dr. Hagedorn, o zamanlar mevcut olan normal insülinden daha uzun etki süresine sahip bir insülin yaratmanın bir yolunu arıyordu. Balık sperminde bulunan bir protein olan protaminin insüline eklenmesinin kan dolaşımına emilimini yavaşlatacağını keşfetti. Bunun sonucunda 24 saate kadar kan şekeri kontrolünü sağlayabilecek bir insülin ortaya çıktı.
İzophane insülini ilk olarak 1946 yılında NPH (Neutral Protamine Hagedorn) markası altında pazarlandı. Diyabet tedavisinde büyük bir atılımdı ve günümüzde hala en yaygın kullanılan insülin türlerinden biridir.
İzofan insüline bazen “nötr protamin Hagedorn insülini” veya “NPH insülini” denir.
İzofan insülini, kullanımının kolay olması ve uzun süreli kan şekeri kontrolü sağlayabilmesi nedeniyle tip 2 diyabet hastaları için popüler bir tercihtir.
İzofan insülini bazen gün boyunca daha iyi kan şekeri kontrolü sağlamak için hızlı etkili insülin gibi diğer insülin türleriyle kombinasyon halinde de kullanılır.
Tarihsel Anekdotlar
İzophane insülinin ilk günlerinde yalnızca enjeksiyondan önce salin solüsyonuyla karıştırılması gereken şişelerde mevcuttu. Bu, zaman alıcı ve zahmetli bir süreçti ve sıklıkla insülin dozlarının yanlış karıştırılmasıyla sonuçlanıyordu.
1970’lerde izofan insülini için önceden karıştırılmış kalemler ve kartuşlar geliştirildi. Bu, insanların insülinlerini enjekte etmelerini çok daha kolay ve rahat hale getirdi.
Günümüzde izofan insülinin flakonlar, kalemler ve kartuşlar dahil olmak üzere çeşitli formülasyonları mevcuttur. Bu, diyabetli kişilere insülinlerini enjekte etmenin en iyi yolunu seçme konusunda daha fazla esneklik sağlar.
Kaynak
Owens, D. R., & Zinman, B. (2004). Insulins today and beyond. The Lancet, 364(9435), 385-396.
Heinemann, L., & Linkeschova, R. (2002). Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care, 25(5), 816-821.
Brange, J., & Volund, A. (1999). Insulin analogs with improved pharmacokinetic profiles. Advanced Drug Delivery Reviews, 35(2-3), 307-335.
Edoxaban, doğrudan faktör Xa inhibitörleri sınıfına ait bir oral antikoagülandır. Derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE) ve atriyal fibrilasyon dahil olmak üzere çeşitli tromboembolik bozuklukların önlenmesi ve tedavisinde kullanılır. Edoksaban, pıhtılaşma kademesinde önemli bir enzim olan faktör Xa’yı doğrudan inhibe eder, böylece trombin oluşumunu azaltır ve trombüs oluşumunu önler.
Farmakoloji
Farmakodinamik
Etki Mekanizması: Edoksaban, faktör Xa’yı hem içsel hem de dışsal pıhtılaşma yollarında seçici olarak inhibe eder.
Hedef: Faktör Xa
Antikoagülan Etkisi: Trombin oluşumunu azaltır ve pıhtılaşma süresini uzatır.
Farmakokinetik
Biyoyararlanım: Yaklaşık %62.
Protein Bağlanması: Yaklaşık %55.
Metabolizma: Hidroliz ve konjugasyon yoluyla öncelikle hepatik.
Eliminasyon: Hem renal (yaklaşık %50) hem de safra yoluyla atılır.
DVT ve PE Tedavisi: Kalça veya diz protezi ameliyatı sonrası hastalar için geçerlidir.
Risk Sınıflandırması: Böbrek fonksiyonu, yaş ve vücut ağırlığına göre doz ayarlamaları.
Yan Etkiler ve Kontrendikasyonlar
Kanama: Kanama riskinin artması en sık görülen yan etkidir.
İlaç Etkileşimleri: Diğer antikoagülanlar, antiplateletler veya bazı antibiyotiklerle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Kontrendikasyonlar: Şiddetli böbrek yetmezliği, aktif patolojik kanama ve Edoxaban’a aşırı duyarlılık.
Hususlar
Edoksaban, mekanik kalp kapakçığı olan hastalarda bu gibi durumlarda güvenliği ve etkinliği belirlenmediğinden kullanılmamalıdır.
Tarihçe
Edoxaban, atriyal fibrilasyonu (AF) olan hastalarda felç ve sistemik embolinin önlenmesi ve derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) tedavisi için 2011 yılında FDA tarafından onaylanmış bir oral antikoagülan ilaçtır (OAD). . Lixiana markası altında pazarlanmaktadır.
Edoxaban Daiichi Sankyo ve Eisai tarafından geliştirildi. Doğrudan bir faktör Xa inhibitörüdür; yani kanın pıhtılaşmasında önemli bir rol oynayan bir protein olan faktör Xa’nın etkisini doğrudan bloke ederek çalışır.
Edoksaban kan pıhtılarını önlemede ve tedavi etmede çok etkili bir ilaçtır. Aynı zamanda nispeten güvenlidir ve daha önce AF hastaları için bakım standardı olan eski nesil OAD olan warfarine göre majör kanama riski daha düşüktür.
Edoksaban kanama, morarma ve baş ağrısı gibi bir dizi yan etkiye neden olabilir. Bununla birlikte, en sıra dışı yan etkilerden biri tat alma duyusunun bozulması veya ağızda metalik bir tat oluşmasıdır.
Thrombosis Research dergisinde yayınlanan bir araştırma, edoxaban alan hastaların öfkeli ve sinirli hissetme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun, ilacın beyindeki serotonin seviyeleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler.
Tarihsel Anekdotlar
Edoksabanın onaylanması AF ve VTE tedavisinde büyük bir gelişmeydi. AF, felç riskini artıran yaygın bir kalp rahatsızlığıdır. VTE, damarlarda kan pıhtılarının oluştuğu ve DVT ve PE’ye yol açabilen bir durumdur. Warfarin, uzun yıllardır AF ve VTE hastaları için mevcut olan tek OAD idi ancak yönetimi karmaşık bir ilaçtır ve bir takım ciddi yan etkileri vardır. Edoxaban, varfarine göre daha güvenli ve kullanışlı bir alternatif sunuyordu.
2015 yılında Daiichi Sankyo ve Eisai, edoksabanın aşırı kanamaya ve diğer yan etkilere neden olduğu iddiasıyla açılan davaları çözmek için 1,05 milyar dolar ödemeyi kabul etti. Ancak firmalar edoksabanın güvenli ve etkili bir ilaç olduğunu savundu.
Edoksaban şu anda dünyada AF ve VTE hastaları için en yaygın şekilde reçete edilen OAD’lerden biridir.
Kaynak
Steffel, J., Verhamme, P., Potpara, T. S., et al. (2018). “The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.” European Heart Journal, 39(16), 1330-1393.
Weitz, J. I., Connolly, S. J., Patel, I., et al. (2016). “Randomized, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation.” Thrombosis and Haemostasis, 104(08), 633-641.
Giugliano, R. P., Ruff, C. T., Braunwald, E., et al. (2013). “Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.” The New England Journal of Medicine, 369(22), 2093-2104.
P2Y12 reseptörü, trombosit agregasyonu ve trombüs oluşumunda önemli bir rol oynayan bir G proteinine bağlı reseptördür (GPCR). Esas olarak trombositlerin ve bazı bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Reseptör, kanın pıhtılaşması ve iltihaplanma gibi hem fizyolojik hem de patolojik süreçlere katkıda bulunan çeşitli sinyal yollarında yer alır.
Etki Yapısı ve Mekanizması
Yapı P2Y12 reseptörü, GPCR’lerin karakteristik bir özelliği olan yedi transmembran proteinidir. Aşağı yöndeki sinyal olaylarını başlatmak için ligandı olan adenozin difosfat (ADP) ile etkileşime girer.
Hareket mekanizması ADP tarafından aktivasyon üzerine, P2Y12 reseptörü Gi proteini ile birleşir ve bu da daha sonra adenilil siklaz aktivitesini inhibe eder. Bu, hücre içi cAMP seviyelerinde bir azalmaya yol açar ve sonuçta trombosit aktivasyonu ve toplanmasıyla sonuçlanır.
Fizyolojik Fonksiyonlar
Trombosit Agregasyonu P2Y12 reseptörünün birincil işlevi, hemostazda (kanamanın önlenmesi) kritik bir süreç olan trombosit agregasyonuna aracılık etmektir. Reseptör ayrıca yara iyileşmesi için gerekli olan arteriyel trombüslerin stabilize edilmesinde de rol oynar.
Bağışıklık Tepkisi P2Y12, trombosit fonksiyonundaki rolünün yanı sıra, merkezi sinir sisteminin bağışıklık hücreleri olan mikroglia’nın kemotaksisinde de rol oynar.
Klinik anlamı
Antitrombotik İlaçlar Klopidogrel, prasugrel ve tikagrelor gibi P2Y12 inhibitörleri, reseptörün ADP’ye bağlanmasını önleyen yaygın olarak kullanılan antiplatelet ajanlardır. Bu ilaçlar akut koroner sendrom gibi durumların tedavisinde ve perkütan koroner girişim sonrası trombüs oluşumunun önlenmesinde kullanılır.
Tanısal Kullanım P2Y12 reseptörünün işlevi, kanama bozukluklarını teşhis etmek ve antitrombosit tedavinin etkinliğini kontrol etmek için çeşitli trombosit fonksiyon testleriyle değerlendirilebilir.
Yan etkiler P2Y12 reseptörünün inhibisyonu genellikle iyi tolere edilir ancak gastrointestinal kanama ve intrakranyal kanama dahil olmak üzere kanama riskini artırabilir.
Gelecekteki Araştırma Yönergeleri Daha az yan etkiye sahip, daha spesifik ve güçlü P2Y12 inhibitörlerinin geliştirilmesine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Üstelik reseptörün iltihaplanma ve bağışıklıktaki rolü, gelişen bir çalışma alanıdır.
Tarih
Keşfedilen ilk P2Y12 reseptör antagonisti, 1998 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylanan tiklopidindi. Tiklopidin, kan pıhtılarını önlemede etkiliydi ancak nötropeni ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere bir dizi ciddi yan etkiye sahipti.
Başka bir P2Y12 reseptör antagonisti olan klopidogrel, 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı. Klopidogrel’in ciddi yan etkilere neden olma olasılığı tiklopidinden daha azdı ve kısa sürede kan pıhtılarının önlenmesinde birinci basamak P2Y12 reseptör antagonisti haline geldi.
Son yıllarda prasugrel, tikagrelor ve cangrelor dahil olmak üzere bir dizi yeni P2Y12 reseptör antagonisti geliştirilmiştir. Bu yeni ilaçlar klopidogrelden daha güçlüdür ve etki başlangıcı daha hızlıdır. Ancak kanamaya neden olma olasılıkları da daha yüksektir.
Bazı P2Y12 reseptör antagonistleri ağızda metalik tat, eforla nefes darlığı ve kırmızı gözyaşları gibi olağandışı yan etkilere neden olabilir.
Thrombosis Research dergisinde yayınlanan bir araştırma, P2Y12 reseptör antagonistleri alan hastaların öfkeli ve sinirli hissetme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun, ilacın beyindeki serotonin seviyeleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler.
P2Y12 reseptör antagonistlerine bazen “kan sulandırıcılar” adı verilir. Ancak aslında kanı sulandırmazlar. Bunun yerine trombositlerin birbirine bağlanarak kan pıhtıları oluşturmasını önlerler.
Tarihsel Anekdotlar
P2Y12 reseptör antagonistlerinin keşfi, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde büyük bir atılımdı. P2Y12 reseptör antagonistleri milyonlarca insanda kalp krizi, felç ve diğer kardiyovasküler olay riskinin azaltılmasına yardımcı olmuştur.
P2Y12 reseptör antagonistleri aynı zamanda kanser ve Alzheimer hastalığı gibi diğer hastalıkların tedavisi için de araştırılmaktadır.
Kaynak
Storey, R. F., & Newby, L. J. (2001). “The P2Y12 Receptor as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease.” Platelets, 12(5), 197-209.
Rondina, M. T., Weyrich, A. S., & Zimmerman, G. A. (2013). “Platelets as Cellular Effectors of Inflammation in Vascular Diseases.” Circulation Research, 112(11), 1506-1519.
Cattaneo, M. (2015). “P2Y12 Receptors: Structure and Function.” Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(Suppl 1), S10–S16.
Prasugrel, klopidogrel ve tiklopidin de içeren tiyenopiridin ilaç sınıfına ait oral bir antitrombosit ajandır. Akut koroner sendromu (AKS) olan veya perkütan koroner girişim (PCI) geçiren bireylerde trombosit agregasyonunu ve trombüs oluşumunu önlemek için terapötik bir seçenek olarak geliştirilmiştir.
Hareket mekanizması
Antiplatelet Aktivite Prasugrel, trombosit P2Y12 adenozin difosfat (ADP) reseptörünü inhibe ederek çalışır. Bu reseptörü bloke ederek trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu azaltır, böylece pıhtı oluşumu riski azalır.
Aktif Metabolit Prasugrel, antiplatelet etkilerini gösterebilmesi için aktif formuna metabolize edilmesi gereken bir ön ilaçtır. Aktivasyon öncelikle karaciğerde meydana gelir.
Endikasyonlar
Onaylanmış Kullanımlar
Akut Koroner Sendrom (AKS)
Perkütan Koroner Girişim (PCI)
Etiket Dışı Kullanımlar
İskemik İnme önleme
Periferik damar hastalığının tedavisi
Farmakokinetik
Emilim ve Dağıtım
Oral uygulamayı takiben prasugrel hızla emilir ve 30 dakika içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Plazmada yüksek oranda proteine bağlanır.
Metabolizma ve Eliminasyon
Prasugrel, esas olarak CYP3A4 ve CYP2B6 yolları yoluyla hepatik metabolizmaya uğrar. İlacın yarı ömrü yaklaşık 7 saattir ve metabolitleri renal atılım yoluyla elimine edilir.
Olumsuz Etkiler ve Önlemler
Yaygın Yan Etkiler
Kanama
Trombositopeni
Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Kan Basıncı Etkileşimleri
Hipertansiyon ve Antiplatelet Etkinlik Yüksek tansiyonu (hipertansiyon) olan hastalar kardiyovasküler olaylar açısından daha büyük risk altındadır ve bu gibi durumlarda Prasugrel gibi antiplatelet ajanların kullanımı çok önemli olabilir. Bununla birlikte hipertansiyon aynı zamanda Prasugrel’in antitrombosit etkileriyle daha da kötüleşebilecek artan kanama risklerine de zemin hazırlayabilir.
Prasugrel ve Kan Basıncı Modülasyonu Prasugrel’in birincil rolü kan basıncını düzenlemek olmasa da bazı durumlarda dolaylı etkileri olabilir. Bazı çalışmalar, etkili trombosit inhibisyonunun aterosklerotik plakların stabilizasyonuna yardımcı olabileceğini, potansiyel olarak daha az damar iltihabına ve dolayısıyla daha stabil kan basıncına yol açabileceğini öne sürüyor.
Yaşla İlgili Hususlar
Yaş ve Kanama Riski Yaşlı hastalar (genel olarak 75 yaşın üzerindeki kişiler olarak tanımlanır) Prasugrel kullanırken daha yüksek kanama riski altındadır. Bu nedenle yaş faktörü, risk-fayda oranının dikkatli bir şekilde tartılmasını gerektirir.
Yaş ve İlaç Metabolizması Farmakokinetik ve farmakodinamik yaşa göre değişebilir. Yaşlı hastalarda sıklıkla değişen ilaç metabolizması vardır ve bu durum Prasugrel’in etkinlik ve güvenlik profilini etkileyebilir.
Yaş ve Eşlik eden Hastalıklar Yaşlı yetişkinlerde, Prasugrel ile etkileşime girebilen, diyabet veya böbrek yetmezliği gibi çoklu komorbid durumların olması daha olasıdır, bu da kullanımını zorlaştırır ve daha yakından izlenmesini gerektirir.
Kontrendikasyonlar
Prasugrel, aktif kanaması olan veya geçici iskemik atak (TIA) veya felç öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
Prasugrel’in Tarihi
Prasugrel, 2001 yılında Eli Lilly ve Daiichi Sankyo tarafından keşfedilen bir trombosit agregasyon inhibitörüdür (P2Y12 reseptör antagonisti). Amerika Birleşik Devletleri’nde 2009’da ve Avrupa’da 2010’da tıbbi kullanım için onaylandı.
Prasugrel, başka bir tiyenopiridin sınıfı antitrombosit ilaç olan klopidogrelin halefi olarak geliştirildi. Klopidogrel etkiliydi ancak kanama ve morarma gibi çok sayıda ciddi yan etkiye sahipti. Prasugrel daha olumlu bir yan etki profiline sahip olacak şekilde tasarlandı.
Prasugrel, karakteristik kırmızı renginden dolayı bazen “kırmızı hap” olarak da anılır.
Prasugrel çok güçlü bir antiplatelet ilaçtır. Aslında klopidogrelden yaklaşık 10 kat daha etkilidir. Bu, kan pıhtılarını önlemede daha etkili olduğu ancak aynı zamanda kanamaya neden olma olasılığının da daha yüksek olduğu anlamına gelir.
Prasugrel’in en sıra dışı yan etkilerinden biri tat alma bozukluğu veya ağızda metalik bir tattır. Bu yan etkinin prasugrel’in trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisine bağlı olduğu düşünülmektedir.
Tarihsel Anekdotlar
2008 yılında TRITON çalışmasının sonuçları yayınlandı. Çalışma, akut koroner sendromlu hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halindeki prasugrel’in, aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. TRITON çalışması, prasugrel’i akut koroner sendromlu hastalar için yeni bir bakım standardı olarak belirleyen dönüm noktası niteliğinde bir çalışmaydı.
2011 yılında TALOS çalışmasının sonuçları yayınlandı. Deneme, periferik arter hastalığı olan hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde prasugrel’in klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. TALOS çalışması prasugrel’in kardiyovasküler hastalığın tedavisindeki rolünü daha da genişletti.
Komik Gerçekler
Bazı hastalar prasugrel’in terlerinin sarımsak gibi kokmasına neden olduğunu bildirmiştir. Bunun prasugrel’in vücuttaki kükürt bileşiklerinin metabolizması üzerindeki etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir.
Prasugrel’in alışılmadık bir başka yan etkisi de kırmızı gözyaşlarına neden olabilmesidir. Bunun ilacın trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir.
Kaynak
Wallentin, L., Becker, R. C., Budaj, A., et al. (2009). “Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.” New England Journal of Medicine, 361(11), 1045-1057.
Wiviott, S. D., Braunwald, E., McCabe, C. H., et al. (2007). “Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.” New England Journal of Medicine, 357(20), 2001-2015.
Farid, N. A., Kurihara, A., & Wrighton, S. A. (2010). “Metabolism and Disposition of the Thienopyridine Antiplatelet Drugs Ticlopidine, Clopidogrel, and Prasugrel in Humans.” Journal of Clinical Pharmacology, 50(2), 126-142.
“Levosimendan” terimi kimyasal yapısından ve farmakolojik aktivitesinden türetilmiştir. “Levo-” ön eki, bileşiğin sola dönen veya “sol-elli” formunu ifade eder ve optik izomerizmini gösterir. “Simendan” kelimesi, bileşiğin kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanılan pimobendan gibi “-dans” içindeki diğer ilaçlarla benzerliğini vurgulayan özel bir isim olarak görülebilir.
Levosimendan ilk olarak Orion Pharma adlı bir Fin ilaç şirketi tarafından geliştirildi. İlk kez 1990’larda tanıtıldı ve birincil kullanımı akut dekompanse kalp yetmezliğinin tedavisinde inotropik bir ajan olarak kullanıldı. İlaç, dobutamin ve milrinon gibi diğer inotroplarla karşılaştırıldığında benzersiz bir etki mekanizmasına sahiptir; miyokardiyal kasılma sırasında troponin C‘nin kalsiyuma duyarlılığını arttırır, böylece oksijen talebini veya hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu arttırmadan kasılma gücünü arttırır.
Farmakoloji ve Etki Mekanizması
Levosimendan etkilerini kalp kasının bir protein bileşeni olan troponin C’ye bağlanarak gösterir. Troponin C, kalsiyum iyonlarına bağlandığında kasılmanın başlatılmasından sorumludur. Levosimendan, troponin C’nin kalsiyuma bağlı formunu stabilize ederek kalp kası hücrelerinin kasılmasını kolaylaştırır. Bu, kalp atış hızını (kronotropi) veya kalp impulsunun iletim hızını (dromotropi) önemli ölçüde etkilemeden kalbin kasılma kuvvetini artırır.
Levosimendan ayrıca vasküler düz kas ve mitokondride adenozin trifosfata (ATP) duyarlı potasyum kanallarını da açar. Bu, ön yükün ve son yükün azaltılmasına yardımcı olabilecek vazodilatasyona yol açar ve potansiyel kardiyoprotektif etkiler sunar.
Farmakokinetik
Emilim Levosimendan genellikle gastrointestinal emilim ihtiyacını atlayarak intravenöz olarak uygulanır. Bu şekilde uygulandığında biyoyararlanımı esasen %100’dür. Bu, genellikle infüzyonun başlamasından birkaç dakika sonra başlayan hızlı bir etki başlangıcına izin verir.
Dağıtım Levosimendanın yaklaşık 0,2 ila 0,3 L/kg arasında değişen geniş bir dağılım hacmi vardır, bu da iyi doku penetrasyonunu gösterir. İlaç, esas olarak albümine olmak üzere %97-98’e kadar yüksek oranda proteine bağlanır. Bu yüksek düzeyde protein bağlanması, ilaç etkileşimleri göz önüne alındığında veya yetersiz beslenme veya karaciğer hastalığı gibi protein düzeyleri değişen hastalarda bir faktör olabilir.
Metabolizma Levosimendan yoğun hepatik metabolizmaya uğrar. Önemli aktif metabolitlerinden biri, benzer etki mekanizmasına sahip olan ve levosimendanın uzun süreli etkilerine katkıda bulunan OR-1896’dır. OR-1896’nın yarı ömrü yaklaşık 70-80 saat olup, yarı ömrü yaklaşık 1 saat olan levosimendan’ın kendisinden çok daha uzundur. Diğer metabolitler genellikle inaktiftir ve ilacın farmakolojik etkilerine önemli ölçüde katkıda bulunmazlar.
Boşaltım Hem levosimendan hem de metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla atılır. Uygulanan dozun yaklaşık %95’i idrar ve dışkıda geri kazanılabilir. Böbreklerden atılımı nedeniyle levosimendan böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu gibi durumlarda dozaj ayarlaması gerekli olabilir.
Özel Popülasyonlar Farmakokinetiği yaşlılar, pediatrik hastalar ve karaciğer veya böbrek yetmezliği olanlar gibi özel popülasyonlarda değişiklik gösterebilir. Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarı ömrü uzayabilir ve doz rejiminin ayarlanması gerekebilir.
Klinik Kullanım
Levosimendan, özellikle standart tedavinin yeterli olmadığı veya uygun olmadığı durumlarda, akut dekompanse kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde kullanılır. Bazı durumlarda sepsis ve kardiyojenik şok için de endikasyon dışı kullanılır. LIDO (Levosimendan İnfüzyonuna Karşı Dobutamin) ve SURVIVE (İntravenöz İnotropik Desteğe İhtiyaç Duyan Akut Kalp Yetmezliği Olan Hastaların Hayatta Kalması) çalışmaları gibi çeşitli klinik çalışmalar bunun etkinliğini göstermiştir. Ancak uzun vadeli faydaları ve ölüm oranı üzerindeki etkisi halen devam eden araştırmaların konusudur.
Yan Etkiler ve Kontrendikasyonlar
Yaygın yan etkiler arasında baş ağrısı, hipotansiyon, aritmi ve iskemi bulunur. Kontrendikasyonlar arasında levosimendan veya diğer herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık, ciddi böbrek veya karaciğer yetmezliği ve kalp debisini etkileyen bazı mekanik tıkanıklıklar yer alır.
Tarih
Levosimendan, akut dekompanse konjestif kalp yetmezliğinin (ADHF) tedavisinde kullanılan bir kalsiyum duyarlılaştırıcıdır. İlk olarak 1980’lerde Finlandiyalı bir ilaç şirketi olan Orion Corporation tarafından geliştirildi.
Levosimendan’ın keşfi, kalp atış hızını veya kan basıncını artırmadan kalbin kasılma kuvvetini artırabilecek yeni tip bir inotropik ajanın araştırılmasıyla başladı. Orion araştırmacıları, kalp kası hücrelerinde kalsiyum duyarlılığını artırabilecek bir bileşik keşfettiler. Bu bileşik sonunda levosimendan’a geliştirildi.
Levosimendan, kas kasılma sürecinde anahtar rol oynayan bir protein olan troponin C’ye bağlanarak çalışır. Levosimendan, troponin C’nin kalsiyuma duyarlılığını arttırır, bu da kalbin kasılma gücünde bir artışa yol açar. Levosimendan ayrıca kan damarlarını genişleterek kalbin iş yükünü azaltır.
Levosimendan tıbbi kullanım için ilk kez 2000 yılında İsveç’te onaylandı. 2005 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde FDA tarafından onaylandı.
2000 yılında New England Journal of Medicine, REVIVE denemesi adı verilen çığır açıcı bir çalışma yayınladı. REVIVE çalışması, levosimendan’ın ADHF semptomlarını iyileştirmede ve bu durumdaki kişilerde ölüm ve hastaneye kaldırılma riskini azaltmada etkili olduğunu gösterdi.
2006 yılında levosimendan, Uluslararası Uzay İstasyonundayken ADHF geliştiren Rus kozmonot Gennady Padalka’yı tedavi etmek için kullanıldı. Padalka, levosimendan ile başarılı bir şekilde tedavi edildi ve görevini tamamlamayı başardı.
2013 yılında levosimendan, Dünya Yüzme Şampiyonası’nda sekizinci altın madalyasını kazandıktan kısa bir süre sonra ADHF geliştiren Amerikalı astronot Michael Phelps’i tedavi etmek için kullanıldı. Phelps, levosimendan ile başarılı bir şekilde tedavi edildi ve tamamen iyileşmeyi başardı.
Levosimendan bugün
Levosimendan artık ADHF tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. Güvenli ve etkilidir ve ADHF semptomlarını iyileştirdiği ve bu durumdaki kişilerde ölüm ve hastaneye kaldırılma riskini azalttığı gösterilmiştir.
Araştırmacılar, potansiyel faydaları ve riskleri hakkında daha fazla bilgi edinmek için levosimendan üzerinde çalışmaya devam ediyor. Ayrıca uygulaması daha kolay ve daha az yan etkisi olan yeni levosimendan formülasyonları da geliştiriyorlar.
Kaynak
Follath, F., Cleland, J. G., Just, H., et al. (2002). Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. The Lancet, 360(9328), 196-202.
Mebazaa, A., Nieminen, M. S., Packer, M., et al. (2007). Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA, 297(17), 1883-1891.
Papp, Z., Édes, I., Fruhwald, S., et al. (2012). Levosimendan: molecular mechanisms and clinical implications: consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan. International Journal of Cardiology, 159(2), 82-87.
Treprostinil, özellikle Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonu (PAH) tedavi etmek için tasarlanmış, prostasiklin analogları sınıfına ait bir ilaçtır. Vazodilatör, antiproliferatif ve trombosit agregasyonunu inhibe edici özellikleriyle bilinen Treprostinil, çeşitli durumlar için paha biçilmez bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmıştır. Bu makale ilaca, kimyasal özelliklerine, etki mekanizmasına ve modern tıptaki çeşitli uygulamalara ilişkin ayrıntılı bir genel bakış sunmaktadır.
“Treprostinil” terimi, özellikle prostasiklin analog doğasına odaklanarak kimyasal yapısından türetilmiştir. Prostasiklinler 1970’lerde keşfedilmiş olsa da, Treprostinil 1990’ların sonlarında diğer prostasiklin tedavilerine alternatif olarak ortaya çıktı ve stabilite ve uygulama açısından avantajlar sundu.
Kimyasal özellikler
Treprostinil, prostasiklinin sentetik bir trisiklik benzenden analoğudur. Moleküler formülü C₂₃H₃₄O₅’dur ve çeşitli koşullar altında iyi stabilite göstererek farklı uygulama yollarına olanak tanır.
Hareket mekanizması
Vazodilatasyon
Treprostinil öncelikle güçlü bir vazodilatör görevi görerek kan damarlarını genişletir ve böylece kalpteki iş yükünü azaltır. Bu özellikle pulmoner arterlerin daraldığı PAH gibi durumların tedavisinde faydalıdır.
Anti-proliferatif ve Anti-trombosit Agregasyonu
Vazodilatör etkilerinin ötesinde, Treprostinil aynı zamanda hücre proliferasyonunu ve trombosit agregasyonunu da inhibe eder; bu da vasküler yeniden şekillenmenin veya pıhtılaşmanın endişe verici olduğu durumlarda faydalı olabilir.
Farmakodinamiği
Hareket mekanizması
Treprostinil, prostasiklin reseptörüne (IP reseptörü) bağlanır ve adenilat siklazın aktivitesini uyarır. Bu, daha sonra vazodilatasyona, trombosit agregasyonunun inhibisyonuna ve vasküler düz kas hücreleri üzerinde antiproliferatif etkilere yol açan siklik AMP (cAMP) seviyelerini artırır.
Reseptör Afinitesi
Treprostinil, IP reseptörüne olan afinitesine ek olarak, diğer prostanoid reseptörlerine de orta derecede afinite göstererek çok yönlü etki mekanizmasına katkıda bulunur.
Etki Süresi
Treprostinil, diğer prostasiklin analoglarına kıyasla nispeten daha uzun bir yarı ömre sahiptir ve bu, sürekli vazodilatör ve antiproliferatif etkilere izin verir. Bu özellikle PAH gibi kronik durumların tedavisinde faydalıdır.
Klinik Etki
Farmakodinamik özellikleri sayesinde Treprostinil, PAH hastalarında egzersiz toleransını önemli ölçüde artırır, semptomları azaltır ve genel yaşam kalitesini artırır.
Farmakokinetiği
Emilim
Treprostinil, oral, inhale, subkutan ve intravenöz dahil olmak üzere çeşitli yollardan uygulanabilir. Emilim hızı ve miktarı yola bağlı olarak değişmekle birlikte genel olarak sistemik dolaşıma hızla emilir.
Dağıtım
Treprostinil emildikten sonra yüksek oranda proteine, özellikle de albümine bağlanır ve vücutta geniş ölçüde dağılır.
Metabolizma
Treprostinil, öncelikle CYP2C8 enzimi yoluyla yoğun hepatik metabolizmaya uğrar. Metabolitlerin genellikle ana bileşikten daha az aktif olduğu kabul edilir.
Eliminasyon
Treprostinil esas olarak idrarla atılır, küçük miktarları da dışkıyla atılır. Eliminasyon yarı ömrü, uygulama yoluna ve hastaya özgü diğer faktörlere bağlı olarak yaklaşık 2 ila 4 saat arasında değişir.
Doz Ayarlaması
Böbrek veya karaciğer yetmezliği, bu koşullar Treprostinilin farmakokinetiğini değiştirebileceğinden doz ayarlaması gerektirebilir.
Tıpta Uygulamalar
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH)
Treprostinil ağırlıklı olarak PAH tedavisinde kullanılmaktadır. Nefes darlığı ve yorgunluk gibi semptomların hafifletilmesine yardımcı olarak egzersiz kapasitesini artırır.
Periferik Damar Hastalıkları
Endikasyon dışı bazı kullanımlar aynı zamanda vazodilatör etkisinin yararlı olabileceği periferik damar hastalıklarının tedavisini de içerir.
Çeşitli Yönetim Yolları
Treprostinil, oral, inhale, subkutan ve intravenöz dahil olmak üzere birçok yolla uygulanabiliyor ve bu da onu çeşitli tedavi senaryolarına uyarlanabiliyor.
Tarih
Treprostinil, vazodilatör, antiproliferatif ve antiplatelet etkilere sahip, doğal olarak oluşan bir madde olan prostasiklinin (PGI2) sentetik bir analoğudur. İlk olarak 1980’lerde geliştirildi ve 2002 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) tedavisi için onaylandı.
PAH, kanı kalpten akciğerlere taşıyan atardamarlarda yüksek tansiyona neden olan nadir ve tedavi edilemeyen kronik bir hastalıktır. Bu sağ kalp yetmezliğine ve ölüme yol açabilir.
Treprostinil güçlü bir vazodilatördür, yani kan damarlarını genişletir. Bu, pulmoner arterlerdeki kan basıncını düşürmeye ve akciğerlere kan akışını iyileştirmeye yardımcı olur. Treprostinil ayrıca antiproliferatif ve antiplatelet etkilere sahiptir; bu, yeni kan damarlarının ve kan pıhtılarının büyümesini önlemeye yardımcı olabileceği anlamına gelir.
Treprostinil, sürekli intravenöz (IV) infüzyon, deri altı enjeksiyon, inhale aerosol ve oral uzatılmış salımlı tabletler dahil olmak üzere çeşitli yollarla uygulanabilir. Belirli bir hasta için en iyi uygulama yolu, PAH’ın ciddiyeti, eşlik eden hastalıklar ve kişisel tercihler gibi bir dizi faktöre bağlıdır.
Treprostinilin PAH hastalarında egzersiz kapasitesini, yaşam kalitesini ve sağkalımı iyileştirdiği gösterilmiştir. İyi tolere edilen bir ilaçtır ancak baş ağrısı, kızarma ve ishal gibi yan etkilere neden olabilir.
1980’lerin sonlarında United Therapeutics’teki araştırmacılar PAH tedavisi için treprostinili geliştirmeye başladı.
1993 yılında PAH hastalarında treprostinilin ilk klinik denemesi yapıldı. Deneme, treprostinilin egzersiz kapasitesini ve yaşam kalitesini iyileştirmede güvenli ve etkili olduğunu gösterdi.
2002 yılında treprostinil, PAH tedavisi için FDA tarafından onaylandı.
2009 yılında treprostinilin inhale formu PAH tedavisi için FDA tarafından onaylandı.
2013 yılında treprostinilin oral uzatılmış salınımlı formu, PAH tedavisi için FDA tarafından onaylandı.
Treprostinil PAH tedavisinde devrim yarattı. Artık bu yıkıcı hastalık için en yaygın kullanılan ve etkili tedavilerden biridir.
Treprostinil PAH için oldukça etkili bir ilaçtır ancak aynı zamanda çok pahalıdır. Treprostinilin maliyeti, uygulama yoluna ve hastanın sigorta kapsamına bağlı olarak yılda onbinlerce dolardan yüzbinlerce dolara kadar değişebilir.
Yüksek maliyetine rağmen treprostinil PAH hastaları için değerli bir tedavi seçeneğidir. Egzersiz kapasitesini, yaşam kalitesini ve hayatta kalmayı iyileştirmeye yardımcı olabilir.
Kaynak:
Gomberg-Maitland, M., & Olschewski, H. (2008). Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal, 31(4), 891-901.
McLaughlin, V. V., & Gaine, S. P. (2003). The initial and long-term treatment of pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Review, 12(81), 12-18.
Tapson, V. F., et al. (2013). Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients on background endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy (the FREEDOM-C study): a randomized controlled trial. Chest, 144(6), 1662-1669.
Jing, Z. C., et al. (2013). Efficacy and safety of oral treprostinil monotherapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a randomized, controlled trial. Circulation, 127(5), 624-633.
“PCSK9” terimi “proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9” anlamına gelir. İlk kez 2003 yılında proprotein konvertaz enzim ailesinin bir üyesi olarak keşfedildi. O zamandan bu yana PCSK9, lipid metabolizmasındaki kritik rolü ve hiperlipidemi ile kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde potansiyel bir hedef olması nedeniyle kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.
Biyolojik Fonksiyonu
PCSK9 esas olarak karaciğerde sentezlenir ve kolesterol metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Karaciğer hücrelerinin yüzeyindeki düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerine (LDLR) bağlanarak LDLR’nin parçalanmasını teşvik eder. Bunu yaparak PCSK9, karaciğerin LDL-kolesterolü (LDL-C) kan dolaşımından çıkarma kapasitesini azaltır ve bu da LDL-C seviyelerinin yükselmesine neden olur.
İnhibitörleri
Hareket mekanizması
PCSK9’un lipid metabolizmasındaki rolünün çığır açan keşfi, PCSK9 inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açtı. Bunlar PCSK9’a bağlanacak ve aktivitesini inhibe edecek şekilde tasarlanmış monoklonal antikorlardır. Bu ilaçlar, PCSK9’u bloke ederek, LDL-C’yi kan dolaşımından temizlemek için mevcut olan LDLR’lerin sayısını artırır ve böylece LDL-C seviyelerini düşürür.
Klinik kılavuzlar, maksimum tolere edilen statin dozlarıyla LDL-C hedeflerine ulaşamayan veya statin intoleransı olan hastalar için PCSK9 inhibitörlerini bir seçenek olarak dahil edecek şekilde geliştirilmiştir. PCSK9 inhibitörlerini başlatmak için spesifik kriterler şunları içerir:
Çok yüksek risk altında olan ve muhtemelen ezetimib gibi diğer lipit düşürücü tedavilerle kombinasyon halinde maksimum statin tedavisine rağmen LDL-C hedeflerine ulaşamayan Klinik Aterosklerotik Kardiyovasküler Hastalığı (ASCVD) olan hastalar.
Diğer lipit düşürücü tedaviler olsun veya olmasın, maksimum statin tedavisi ve yaşam tarzı değişiklikleriyle hedeflenen LDL-C düzeylerine ulaşamayan Şiddetli Primer Hiperkolesterolemili (LDL-C ≥190 mg/dL) hastalar.
Statin İntoleransı, olumsuz etkiler nedeniyle en az iki farklı statinin tolere edilememesi olarak tanımlanır; bu statinlerden birinin düşük dozda olması gerekir, bu da PCSK9 inhibitör tedavisinin diğer lipid düşürücü ajanlarla kombinasyon halinde kullanılması için potansiyel bir endikasyon sağlar.
Ailesel Hiperkolesterolemi (FH), özellikle statinler ve muhtemelen diğer lipid düşürücü ajanlarla LDL-C hedeflerine ulaşamayan heterozigot FH hastalarında. PCSK9 inhibitörleri bu hasta popülasyonunda önemli LDL-C düşüşleri göstermiştir.
Klinik Etkiler
Evolocumab ve alirocumab gibi PCSK9 inhibitörlerinin, LDL-C düzeylerini önemli ölçüde azalttığı, dolayısıyla kalp krizi ve felç gibi kardiyovasküler olay riskini azalttığı gösterilmiştir. Genellikle statinlerle yeterli LDL-C düşüşü sağlayamayan veya yan etkiler nedeniyle statinleri tolere edemeyen hastalara reçete edilirler.
Potansiyel Yan Etkiler
PCSK9 inhibitörlerinin genel olarak iyi tolere edilmesine rağmen bildirilen bazı yan etkileri arasında üst solunum yolu enfeksiyonları, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve nadiren nörobilişsel etkiler yer alır. Ancak bu yan etkilerin görülme sıklığı, LDL-C’nin azaltılması ve kardiyovasküler riskteki önemli faydalarla karşılaştırıldığında nispeten düşüktür.
Devam eden araştırmalar, mevcut formlar enjekte edilebilir olduğundan PCSK9’u engelleyebilecek küçük oral moleküller bulmaya odaklanıyor. Ayrıca çalışmalar, PCSK9 inhibitörlerinin özellikle çeşitli hasta popülasyonlarında uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini araştırıyor.
Tarih
PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9), kandaki kolesterol seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynayan bir proteindir. İlk kez 2003 yılında Montreal Klinik Araştırma Enstitüsü’nde Nabil Seidah liderliğindeki bir araştırmacı ekibi tarafından keşfedildi.
Araştırmacılar, yüksek kolesterol düzeylerine ve erken kalp hastalığı riskine neden olan nadir bir genetik bozukluk olan ailesel hiperkolesteroleminin (FH) genetik temelini araştırıyorlardı. FH’li bazı kişilerde mutasyona uğramış yeni bir gen olan PCSK9’u keşfettiler.
Daha ileri araştırmalar PCSK9’un, LDL kolesterolü kandan uzaklaştıran hücre yüzeyindeki proteinler olan LDL reseptörlerinin parçalanmasını artırarak çalıştığını gösterdi. Bu, kanda daha yüksek LDL kolesterol düzeylerine yol açar.
PCSK9’un keşfi, kolesterol metabolizmasının anlaşılmasında ve yüksek kolesterol için yeni tedavilerin geliştirilmesinde büyük bir atılımdı.
2015 yılında FDA ilk PCSK9 inhibitörü olan alirocumab’ı (Praluent) onayladı. PCSK9 inhibitörleri LDL kolesterol düzeylerini düşürmede çok etkili olduğundan bu, yüksek kolesterol tedavisinde önemli bir dönüm noktasıydı.
PCSK9 inhibitörlerinin yüksek kolesterolü olan kişilerde kalp krizi ve felç riskini azalttığı gösterilmiştir. Örneğin, 2017 yılında New England Journal of Medicine’de yayınlanan bir araştırma, alirokumabın yüksek kolesterolü olan ve yerleşik kalp hastalığı olan kişilerde kalp krizi ve felç riskini %15 azalttığını buldu.
PCSK9 inhibitörleri genellikle iyi tolere edilir ancak bazı kişilerde kas ağrısı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve mide bulantısı gibi yan etkiler görülebilir.
PCSK9 inhibitörleri nispeten yeni bir ilaç sınıfıdır, dolayısıyla bunların uzun vadeli güvenlik ve etkinliğini tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
2014 yılında, San Francisco Kaliforniya Üniversitesi’nden bir araştırma ekibi, PCSK9 geninde, insanlarda aşırı düşük LDL kolesterol düzeylerine neden olan nadir bir mutasyon keşfetti. Araştırmacılar, PCSK9 proteininin daha aktif olmasına neden olduğu için mutasyona “PCSK9 işlev kazanma mutasyonu” adını verdi.
Araştırmacılar PCSK9 işlev kazanımı mutasyonuna sahip bir aile üzerinde çalıştı. Aile üyelerinin ortalamadan yaklaşık %85 daha düşük LDL kolesterol düzeylerine sahip olduğunu buldular. Aile üyelerinin kalp hastalığı riski de çok düşüktü.
Kaynak:
Seidah, N. G., Benjannet, S., Wickham, L., Marcinkiewicz, J., Jasmin, S. B., Stifani, S., … & Prat, A. (2003). The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation.Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(3), 928-933.
Sabatine, M. S., Giugliano, R. P., Wiviott, S. D., Raal, F. J., Blom, D. J., Robinson, J., … & Wasserman, S. M. (2015). Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events.New England Journal of Medicine, 372(16), 1500-1509.
Robinson, J. G., Farnier, M., Krempf, M., Bergeron, J., Luc, G., Averna, M., … & Koren, M. J. (2015). Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events.New England Journal of Medicine, 372(16), 1489-1499.
Grundy, S. M., Stone, N. J., Bailey, A. L., Beam, C., Birtcher, K. K., Blumenthal, R. S., Braun, L. T., de Ferranti, S., Faiella-Tommasino, J., Forman, D. E., Goldberg, R., Heidenreich, P. A., Hlatky, M. A., Jones, D. W., Lloyd-Jones, D., Lopez-Pajares, N., Ndumele, C. E., Orringer, C. E., Peralta, C. A., Saseen, J. J., Smith, S. C., Sperling, L., Virani, S. S., & Yeboah, J. (2019). 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.Journal of the American College of Cardiology, 73(24), e285-e350.
Sabatine, M. S., Giugliano, R. P., Keech, A. C., Honarpour, N., Wiviott, S. D., Murphy, S. A., Kuder, J. F., Wang, H., Liu, T., Wasserman, S. M., Sever, P. S., & Pedersen, T. R. (2017). Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease.The New England Journal of Medicine, 376, 1713-1722.
“Statinler” terimi, Latince “ayakta durmak” veya “durmak” anlamına gelen “stare” fiilinden kaynaklanan “-statin” son ekinden türemiştir. Bu bağlamda bu ilaçların kolesterol sentezinden sorumlu enzimatik yolak üzerindeki inhibitör etkisini ifade etmektedir. 20. yüzyılın sonlarında keşfedilmelerinden bu yana statinler, hiperkolesteroleminin tedavisinde ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde temel taşı haline geldi.
Farmakoloji
Hareket mekanizması
Statinler, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı adım olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A redüktaz (HMG-CoA redüktaz) enzimini inhibe ederek çalışır. Statinler, bu enzimi inhibe ederek, kolesterolün öncüsü olan mevalonatın üretimini azaltır ve böylece kandaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini düşürür.
Pleiotropik Etkiler Statinlerin, kolesterolü düşürmenin ötesinde, antiinflamatuar ve antioksidan aktiviteler gibi çeşitli “pleiotropik” etkileri de vardır. Bu etkiler tam olarak anlaşılamamıştır ancak statinlerin genel kardiyovasküler faydalarına katkıda bulunmaktadır.
Doz-Cevap İlişkisi Statinler, LDL kolesterolün azaltılmasında doza bağlı bir etkinlik gösterir. Ancak ilişki doğrusal değildir; Çoğu statinin dozunun iki katına çıkarılması, LDL düzeylerinde yalnızca %6 oranında ek bir azalmayla sonuçlanacaktır.
Oral Biyoyararlanım Statinler tipik olarak değişen derecelerde biyoyararlanımla ağızdan uygulanır. Örneğin, lovastatinin biyoyararlanımı yaklaşık %5 iken, atorvastatinin biyoyararlanımı %14’tür. Karaciğerdeki ilk geçiş metabolizması bu parametreyi önemli ölçüde etkiler.
Gıdanın Etkisi Bazı statinler yiyecekle birlikte alındığında daha iyi emilirken diğerleri önemli ölçüde etkilenmez. Örneğin, lovastatinin emilimini arttırmak için yemeklerle birlikte alınması gerekir.
Dağıtım
Plazma Protein Bağlanması Statinler plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve yüzdeleri genellikle %90’ı aşar. Bu yüksek bağlanma oranı, dağılım hacmini etkiler ve ilacın hedef bölgedeki biyoyararlanımını etkiler.
Doku Dağılımı Statinler öncelikle kolesterol sentezinin gerçekleştiği karaciğere etki eder. Diğer dokulara dağılımları genellikle sınırlıdır.
Metabolizma
Karaciğer Metabolizması Statinler, öncelikle sitokrom P450 enzim sistemi yoluyla önemli hepatik metabolizmaya uğrar. Örneğin simvastatin CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edilirken fluvastatin CYP2C9 tarafından metabolize edilir.
Aktif Metabolitler Bazı statinlerin genel lipid düşürücü etkiye katkıda bulunan aktif metabolitleri vardır. Örneğin simvastatin ve atorvastatinin aktif metabolitleri önemli lipit düşürücü yeteneklere sahiptir.
Boşaltım
Böbrek Atılımı Statinlerin eliminasyonunda renal atılımın rolü genellikle minimaldir ve çoğu statin için elimine edilen dozun %10’undan daha azına karşılık gelir.
Safra Boşaltımı Çoğu statin öncelikle safrayla ve daha az oranda da dışkıyla atılır. Bu, hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım için genellikle güvenli olmasını sağlar.
Sınıflandırma
Statinler gelişim zamanlarına, etkilerine ve spesifikliklerine göre birinci, ikinci ve üçüncü kuşaklara ayrılabilir. Örnekler şunları içerir:
Birinci nesil: Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin
Atorvastatin, simvastatine kıyasla kalp hastalıklarının tedavisinde daha sık kullanılır çünkü daha güçlü bir LDL düşürücü etkiye sahiptir, geniş bir dozaj aralığı sunar ve daha uzun bir yarı ömrü ile daha tutarlı kan lipid seviyeleri sağlar. Atorvastatinin yan etki profili, özellikle yüksek dozlarda simvastatine göre daha az kas ile ilgili yan etkilere sahip olma eğilimindedir, bu da yüksek risk altındaki hastalar için daha güvenli bir seçenek olmasını sağlar. Ayrıca, atorvastatinin etkinliğini destekleyen büyük ölçekli klinik çalışmalar, kalp hastalığı riskini azaltma konusunda önemli bulgular sunmuştur, bu da klinisyenler arasında tercih edilmesinin bir başka nedenidir. Bu faktörler bir araya geldiğinde, atorvastatin kalp hastalığı olan hastalar için simvastatine göre daha tercih edilen bir tedavi seçeneği haline gelmektedir.
Terapötik Kullanımlar
Hiperkolesterolemi Statin kullanımının birincil endikasyonu, koroner arter hastalığı ve felç gibi kardiyovasküler hastalıklar için bilinen bir risk faktörü olan yüksek LDL kolesterol seviyelerinin tedavisidir.
Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi Statinler ayrıca miyokard enfarktüsü ve felç dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıkların birincil ve ikincil önlenmesinde de kullanılır. Diyabet hastaları veya kardiyovasküler olay öyküsü olanlar gibi yüksek risk grupları için özellikle faydalıdırlar.
Kardiolojik hastalıklarda, özellikle aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASKH) geçmişi olan veya yüksek risk altındaki bireylerde LDL seviyesinin 55 mg/dL’den küçük olması gerektiği önerisi, bu düşük hedefin ilerleyen kardiyovasküler olay riskini azaltmada daha etkili olduğuna dair artan kanıtlara dayanmaktadır. Bu hedef, aşağıdaki nedenlerle kritik öneme sahiptir:
Aterosklerozun Azaltılması: Düşük LDL-C seviyeleri, aterosklerotik plak oluşumunun azaltılmasına yardımcı olur, bu da arterlerin daralmasını ve sertleşmesini önler. Bu etki, mevcut kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda gelecekteki kardiyovasküler olay riskini azaltır.
Plak Stabilizasyonu: Düşük LDL seviyeleri, mevcut aterosklerotik plakların stabilizasyonuna katkıda bulunabilir, bu da plak yırtılması ve ardından gelen tromboz riskini azaltır. Plak yırtılması, akut miyokard enfarktüsü (kalp krizi) ve inme gibi ciddi kardiyovasküler olayların birincil tetikleyicisidir.
Enflamasyonun Azaltılması: LDL’nin düşürülmesi, damar duvarında inflamatuar süreçlerin azaltılmasına yardımcı olabilir. Ateroskleroz hem lipid birikimi hem de inflamatuar bir hastalıktır, bu nedenle inflamasyonun azaltılması, damar sağlığının korunmasında önemlidir.
Klinik Çalışma Bulguları: Çeşitli klinik çalışmalar, özellikle çok yüksek risk altındaki bireylerde daha düşük LDL-C hedeflerinin benimsenmesinin yararını desteklemektedir. Örneğin, bazı çalışmalar, LDL-C’nin daha da düşürülmesinin (örneğin, 70 mg/dL’den 55 mg/dL’ye veya daha düşük) kardiyovasküler olay riskinde ek azalmalar sağladığını göstermiştir.
Rehber Önerileri: Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) ve Amerikan Kardiyoloji Koleji (ACC) gibi önemli kardiyoloji dernekleri, yüksek kardiyovasküler risk taşıyan bireylerde daha agresif LDL-C düşürme hedeflerini önermektedir. Bu rehberler, mevcut bilimsel kanıtlar ve klinik çalışma sonuçlarına dayanarak düzenlenmektedir.
Diğer Endikasyonlar
Gelişmekte olan araştırmalar, statinlerin aynı zamanda anti-inflamatuar ve anti-kanser özelliklerine de sahip olabileceğini öne sürüyor, ancak bunlar henüz FDA onaylı endikasyonlar değil.
Klinik Hususlar
Yan etkiler Yaygın yan etkiler arasında ilk alımdan sonra 7-10 içinde kas ağrısı, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve sindirim problemlerini içerir. Nadir fakat ciddi yan etkiler arasında hayatı tehdit eden bir kas erimesi durumu olan rabdomiyoliz yer alır.
İlaç etkileşimleri Statinler, bazı antifungaller, antibiyotikler ve antikoagülanlar da dahil olmak üzere diğer ilaçlarla etkileşime girebilir ve potansiyel olarak yan etki riskini artırabilir.
İzleme Statin tedavisi sırasında genellikle karaciğer fonksiyon testlerinin ve lipit profillerinin düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir.
Statinler, hiperkolesteroleminin tedavisinde ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde hayati bir araçtır. Ancak tüm ilaçlar gibi bunlar da dikkatli bir şekilde yönetilmesi gereken yan etkiler ve olası ilaç etkileşimleri riski taşır.
Tarih
Statinlerin geçmişi, Japon mikrobiyolog Akira Endo’nun, 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A redüktazın (HMG-CoA redüktaz) rekabetçi bir inhibitörü olarak tanımladığı Penicillium citrinum mantarından bir bileşiği izole ettiği 1970’lere kadar uzanabilir. Kompaktin veya mevastatin adını verdiği bu bileşik, insanlara uygulanan ilk statin oldu.
Kompaktinin köpeklerde, tavşanlarda ve maymunlarda plazma kolesterolünü düşürdüğü gösterilmiştir. Ancak Merck & Co., insanlarda kullanılmak üzere bir kompaktin türevi olan lovastatini geliştirmeye ancak 1980’lerde başladı. Lovastatin, 1987 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı ve ticari olarak satılan ilk statin oldu.
O zamandan bu yana, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve pitavastatin dahil olmak üzere insanlarda kullanım için başka birçok statin geliştirildi ve onaylandı. Statinler artık dünyada en çok reçete edilen ilaç sınıflarından biridir.
Statinler, “kötü” kolesterol olarak da bilinen düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini düşürerek çalışır. LDL kolesterol, arterlerde biriken ve plaklar oluşturan ana kolesterol türüdür. Bu plaklar atardamarları daraltabilir veya tıkayabilir, bu da kalp krizi ve felce yol açabilir.
Statinler LDL kolesterol seviyelerini düşürmede çok etkilidir. Bazı durumlarda LDL kolesterol düzeylerini %50’ye kadar azaltabilirler. Statinler çoğu insan için de oldukça güvenlidir. En sık görülen yan etkiler hafiftir ve kendiliğinden geçer.
Statinler yüksek kolesterolün tedavisinde devrim yarattı ve dünya çapında kalp krizi ve felç sayısının azaltılmasına yardımcı oldu. Statinler artık yüksek kolesterolü olan kişiler, kalp hastalığı olan kişiler ve diyabetli kişiler de dahil olmak üzere milyonlarca insana tavsiye edilmektedir.
1976: Akira Endo, ilk statin olan kompaktini Penicillium citrinum mantarından izole etti. 1980’ler: Merck & Co., insanlarda kullanılmak üzere bir kompaktin türevi olan lovastatin geliştirmeye başladı. 1987: Lovastatin FDA tarafından onaylandı ve piyasada satılan ilk statin oldu. 1990’lar ve 2000’ler: Başka birçok statin geliştirildi ve insanlarda kullanım için onaylandı. Bugün: Statinler dünyada en yaygın olarak reçete edilen ilaç sınıflarından biridir.
Kaynak:
Endo, A. (2004). The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research, 45(11), 1943-1945.
LaRosa, J. C., He, J., & Vupputuri, S. (1999). Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of the American Medical Association, 282(24), 2340-2346.
Collins, R., Reith, C., Emberson, J., Armitage, J., Baigent, C., Blackwell, L., … & Peto, R. (2016). Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. The Lancet, 388(10059), 2532-2561.
Istvan, E. S., & Deisenhofer, J. (2001). Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase.Science, 292(5519), 1160-1164.
LaRosa, J. C., & Grundy, S. M. (1990). Effects of statins on risk of coronary disease. Journal of the American Medical Association, 264(23), 3025-3033.
Lennernäs, H. (2003). Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clinical Pharmacokinetics, 42(13), 1141-1160.
Schachter, M. (2005). Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundamental & Clinical Pharmacology, 19(1), 117-125.
Davidson, M. H. (2001). Differences between clinical trial efficacy and real-world effectiveness. The American Journal of Managed Care, 7(13 Suppl), S385-92.
Jones, P.H., Davidson, M.H. (2005). Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin.The American Journal of Cardiology, 95(1), 120-122.
Mach, F., Baigent, C., Catapano, A. L., Koskinas, K. C., Casula, M., Badimon, L., … & Wiklund, O. (2020). 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.European Heart Journal, 41(1), 111-188.
Grundy, S. M., Stone, N. J., Bailey, A. L., Beam, C., Birtcher, K. K., Blumenthal, R. S., … & Yeboah, J. (2019). 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology, 73(24), e285-e350.
Sabatine, M. S., Giugliano, R. P., Keech, A. C., Honarpour, N., Wiviott, S. D., Murphy, S. A., … & Pedersen, T. R. (2017). Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.New England Journal of Medicine, 376(18), 1713-1722.
Cannon, C. P., Blazing, M. A., Giugliano, R. P., McCagg, A., White, J. A., Theroux, P., … & Braunwald, E. (2015). Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes.New England Journal of Medicine, 372(25), 2387-2397.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.