Bakteri hücresi tarafından alınan isoniazid, isonikotin asidine çevrilir. Hücre içindeki NAD enziminin parçası olan nikotin asidinin yerine geçer. NAD enziminin madde döngüsü içindeki önemli görevleri artık yerine getirilemez. Nüklein asitlerinin ve mikol asitlerinin sentezi artık normal biçimde gerçekleşemez. Hücre duvarının direnci için mikol asidine ihtiyaç duyan bakteri saldıraya açık hale gelir. Buna karşın bir çok bakteri isoniazid’e karşı direnç kazanmıştır.
Ticari adlar: Cordarex®, Amiohexal® ve Sedacoron, Amiogamma®
Kalp ritim bozukluklarının tedavisinde kullanılan ilaçtır.
3. Sınıf bir antiaritmikumdur, fakat 1.sınıfın etkilerini gösterir.
1968’den beri İsviçre’de onaylanmıştır.
Kaynak: https://www.guetsel.de/pics_content/6159.jpg
Kimya
Amiodaron (C25H29I2N03, Mr = 645.3 g / mol), Khellin’den türetilen iyotlu bir benzofuran türevidir. Tıbbi ürünlerde suda çözünmesi çok zor olan beyaz, ince, kristal bir toz olan amiodaron hidroklorür olarak bulunur.
Çalışma mekanizması
Kalp kasının aksiyon potensiyelini ve yenilenme süresini uzatır.
Potasyum kanalını engeller,
Alfa ve beta reseptörlerine antagonist olarak bağlanır,
Muskarin reseptörlerine antagonist olarak bağlanır,
Sodyum kanalını engeller,
Kalsiyum kanalını bloke eder.
Amiodaron antiaritmik özelliklere sahiptir. Etkiler miyokardiyal dokuda aksiyon potansiyelinin faz III potasyum çıkışının inhibisyonuna dayanmaktadır. Bu, eylem potansiyelinin repolarizasyon süresini ve refrakter süresini uzatır. Amiodaron ayrıca sempatolitik özelliklere sahiptir. 20 ila 100 güne kadar çok uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir.
Çeşitli kardiyak aritmiler için ikinci seçenek bir tedavi olarak.
Dozajlama
Uzman bilgilerine göre. Tabletler başlangıçta günlük olarak daha yüksek bir doygunluk dozunda ve idame tedavisi için genellikle iki günde bir veya haftada beş gün alınır. İlaç yemek sırasında veya hemen sonrasında verilmelidir. Tedavi sırasında güçlü UV radyasyonundan kaçınılmalıdır çünkü cilt güneşe daha duyarlıdır.
Reanimasyon esnasında 300 mg bir defa i.v. olarak verilir.
İnteraksiyon
Amiodaron CYP3A4 ve CYP2C8 tarafından metabolize edilir ve CYP inhibitörleri ve CYP indükleyicileri ile karşılık gelen ilaç etkileşimleri mümkündür. Amiodaron ayrıca bir CYP ve P-gp inhibitörünün kendisidir. Çok sayıda ilaçla ilaç etkileşimi için yüksek bir potansiyele sahiptir.
Yan etkileri
Olası en yaygın istenmeyen etkiler korneada mikro birikintiler, hazımsızlık, metalik bir tat, transaminazda bir artış, fotosensitizasyon ve güneş yanığıdır.
Amiodaron QT aralığını uzatır ve hatta kardiyak aritmiye neden olabilir. Diğerleri arasında akciğerleri, tiroid ve sinir sistemini etkileyen çok sayıda başka yan etki mümkündür.
Panto-: Bu önek muhtemelen ilacın uygulamasının geniş veya evrensel doğasıyla ilgilidir, çünkü “panto-” genellikle “her yer”anlamına gelir.
-prazol: Bu ek, proton pompası inhibitörlerinde yaygın bir yapısal özellik olan benzimidazol türevi olarak sınıflandırıldığını gösterir.
Sınıflandırma: Proton Pompası İnhibitörü (PPI)
Etki Mekanizması: Gastrik parietal hücrelerdeki H+/K+ ATPaz’ı (proton pompası) geri dönüşümsüz olarak inhibe ederek mide asidi salgısını azaltır. Etkileri yeni pompalar sentezlenene kadar sürer ve günde bir kez dozlamaya olanak tanır.
Peptik Ülserler: Gastrik ve duodenum ülserlerini tedavi eder, genellikle H. pylori eradikasyonu için antibiyotiklerle (örn. klaritromisin, amoksisilin) birlikte kullanılır.
Zollinger-Ellison Sendromu: Asit hipersekresyonunu yönetir.
Uygulama:
Oral: Tipik olarak günde bir kez 20–40 mg, yemekten 30 dakika önce.
IV: Hastanede yatan hastalarda kullanılır (örn. günlük 40 mg).
Süre: Değişir (örn. özofajit için 8 hafta, ülser için 2–4 hafta).
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Yan Etkiler:
Yaygın: Baş ağrısı, ishal, mide bulantısı, karın ağrısı.
Uzun Vadeli Riskler: Hipomagnezemi, B12 vitamini eksikliği, artmış kırık riski, C. difficile enfeksiyonları.
İlaç Etkileşimleri:
pH’a bağlı ilaçların (örn. ketokonazol, demir) emilimini azaltır.
Digoksin gibi ilaçların serum seviyelerini artırabilir.
Kontrendikasyonlar/Dikkat Edilmesi Gerekenler:
PPI’lara karşı aşırı duyarlılık.
Şiddetli karaciğer yetmezliğinde dikkatli kullanın.
Gebelik: Kategori B (faydaları risklerden fazlaysa kullanın).
Özel Hususlar:
Anında Rahatlama İçin Değildir: Tam etki için günler gerekir; antiasitler ek olarak kullanılabilir.
Geri Tepme Asit Salgılanması: Uzun süreli kullanımdan sonra doz azaltılması gerekebilir.
Yaşam Tarzı Değişiklikleri: Tetikleyicilerden kaçınarak kilo yönetimini teşvik edin (örn. baharatlı yiyecekler, alkol).
Uzun süreli kullanımda magnezyum/B12 seviyelerini kontrol edin.
Marka İsimleri: Protonix®, jenerik formülasyonlar mevcuttur.
Önemli Çıkarım: Pantoprazol mide asidini etkili bir şekilde azaltır, iyileşmeye ve semptom yönetimine yardımcı olur. Etkinliği uzun vadeli riskler için izleme ile dengeleyin. Kapsamlı bir tedavi için her zaman altta yatan nedenleri (örneğin H. pylori) göz önünde bulundurun.
Keşif
Pantoprazol, bir proton pompası inhibitörü (PPI), gastroözofageal reflü hastalığı (GERD) ve mide ülseri gibi aşırı mide asidi içeren durumları ele almak için geliştirilmiştir.
Erken Araştırma ve Sentez
Keşif süreci, Altana’nın bir yan kuruluşu olan Byk Gulden’in yeni PPI’ler geliştirmeyi amaçlayan bir ilaç keşif programı başlattığı 1980 yılında başladı. Bu, omeprazol gibi daha önceki başarılara dayanarak asitle ilgili rahatsızlıklar için tedavileri iyileştirmeye yönelik daha geniş bir çabanın parçasıydı. 1984’te Byk Gulden, ilerlemeyi hızlandırmak için farmasötik geliştirmede ortak bir strateji olan araştırma yeteneklerini geliştirmek ve kaynakları paylaşmak için Smith Kline & French ile ortaklık kurdu.
Nisan 1985’te, Pantoprazol ilk kez küçük bir ölçek büyütme kimyagerleri ekibi tarafından sentezlendiğinde önemli bir dönüm noktası yaşandı. Bu, yaklaşık yedi yıllık araştırmanın ardından bileşiğin tanımlanmasını işaret etti; bu süre zarfında 650’den fazla PPI sentezlendi ve etkinlik ve güvenlik açısından değerlendirildi. Süreç, daha yüksek pKa değerleri elde etmek, parietal hücrelerde birikimi kolaylaştırmak ve asit baskılanmasını artırmak için ikame edilmiş benzimidazolleri optimize etmeyi içeriyordu.
Formülasyon ve Geliştirme
1986’da araştırmacılar, ilk bileşiğe kıyasla daha iyi çözünürlüğü ve kararlılığı nedeniyle seçilen bir form olan pantoprazol sodyum seskihidratı yarattılar. 1987’ye gelindiğinde, geliştirme, ilaç formülasyonlarında kullanılan yardımcı maddelerle daha uyumlu olduğu düşünülen ve daha iyi üretim ve raf ömrü sağlayan bu sodyum tuzu formuna kaydı. Bu adım, üretimi ölçeklendirmek ve klinik deneylere hazırlanmak için çok önemliydi.
Geliştirme süreci, ilacın güvenliğini ve etkinliğini sağlamak için kapsamlı testler içeren titiz bir süreçti. Pantoprazolün mekanizması, diğer PPI’lar gibi, mide astarındaki H+/K+-ATPase enzimini inhibe ederek asit salgısını azaltmayı içeriyordu; bu keşif, daha önceki PPI araştırmalarına dayanıyordu.
Pazar Girişi ve Düzenleyici Onay
Pantoprazol, klinik kullanım için kayıt altına alınmasının ardından 1994 yılında Almanya’daki ilk pazarına ulaştı. Bu, ilacın asitle ilgili rahatsızlıkları olan hastalar için kullanılabilirliğini belirleyen önemli bir andı. Almanya’daki başarılı lansmanı, 2000 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nden (FDA) Protonix ticari adı altında pazarlama onayı aldığında önemli bir dönüm noktası olan küresel genişleme izledi. Bu onay, özellikle GERD ve eroziv özofajit için önde gelen bir tedavi haline geldiği Kuzey Amerika’da erişimini genişletti.
Ticari ve Kurumsal Gelişmeler
Pantoprazolün ticari başarısı dikkat çekiciydi; dünya çapındaki satışları 2004 yılında 3,65 milyar dolara ulaştı ve bunun yaklaşık yarısı ABD’de gerçekleşti. Bu başarı, etkinliğini ve yaygın benimsenmesini yansıtıyordu. Ancak, kurumsal manzara, yörüngesini etkileyen değişiklikler gördü. 2007’de Altana’nın ilaç işletmesi, daha sonra 2011’de Takeda tarafından satın alınan Nycomed tarafından satın alındı. Ayrıca, Altana’dan ABD patentini lisanslayan Wyeth, 2009’da Pfizer tarafından satın alınarak ilacın pazarlaması ve dağıtımı üzerindeki kontrol sağlamlaştırıldı.
Jenerik Rekabeti ve Hukuki Mücadeleler
Pantoprazol’ün patent yaşam döngüsü, 2000’den sonra önemli gelişmeler gördü. 2007’de Teva Pharmaceuticals, patent süresinin dolmasına yaklaştığını işaret eden jenerik bir versiyon için Kısaltılmış Yeni İlaç Başvurusu (ANDA) yaptı. 2008’de Wyeth, pazar payını korumak için bir strateji olan potansiyel jeneriklerle rekabet etmek için yetkili bir jenerik piyasaya sürdü. Patent ayrıcalığı 2010’da sona erdi ve bu da maliyetleri düşüren ve hastalar için erişilebilirliği artıran tam jenerik rekabete yol açtı.
Hukuki anlaşmazlıklar takip etti ve 2013’te Teva’nın Pfizer/Takeda ile 2,15 milyar dolar tazminat ödeyerek davayı çözmesiyle dikkat çeken bir olay yaşandı. Bu anlaşma, patent ihlali iddialarını çözerek ilaç endüstrisinde jenerik girişinin tartışmalı doğasını vurguladı. Ek olarak, pediatrik kullanım için idari münhasırlık Ocak 2011’de sona erdi ve bu da pazarı jeneriklere daha da açtı.
İleri Okuma
Bryson, H. M., & Wilde, M. I. (1996). Pantoprazole: A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use in Acid-Related Disorders. Drugs, 51(3), 460–482. https://doi.org/10.2165/00003495-199651030-00008
Simon, B., & Pröls, G. (1996). Pantoprazole: Structure and properties of a new substituted benzimidazole. Arzneimittel-Forschung, 46(10), 1048–1056.
Simon, B. (1998). Pantoprazole: Pharmacology and clinical experience. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 33(228 Suppl), 1–7. https://doi.org/10.1080/00365529850172457
Böhm, M., Lühmann, R., & Simon, B. (1999). Pantoprazole—A clinical overview of the newest proton pump inhibitor. Digestive Diseases and Sciences, 44(2), 409–416. https://doi.org/10.1023/A:1026622207165
Robinson, M. (2003). Proton pump inhibitors: Update on their role in acid-related gastrointestinal diseases. International Journal of Clinical Practice, 57(6), 521–527.
Sachs, G., Shin, J. M., & Howden, C. W. (2006). Review article: The clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 23(Suppl 2), 2–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02887.x
Omeprazol, mide asidi salgılanmasını engelleyen proton pompası inhibitörleri grubundan bir aktif maddedir. Diğer durumların yanı sıra reflü hastalığını ve mide ve bağırsak ülserlerini tedavi etmek için doktorlar tarafından reçete ile kullanılır. Mart 2010’un sonunda omeprazol 10 mg, mide yanması ve asit yetersizliği gibi reflü semptomlarının kısa süreli tedavisi için kendi kendine ilaç olarak İsviçre’de piyasaya sürülmüştür. Daha sonra 20 mg’lık başka OTC ilaçları onaylanmıştır. Omeprazol, CYP2C19’u inhibe ettiği için klopidogrel gibi diğer ilaçlarla etkileşim potansiyeline sahiptir. En sık gözlenen yan etkiler gastrointestinal rahatsızlık ve baş ağrısıdır.
Ürünler
Omeprazol tablet, kapsül ve enjeksiyon/infüzyon preparatı şeklinde ticari olarak mevcuttur ve 1988’den beri ruhsatlıdır. Piyasada orijinal Antramups®’un yanı sıra jenerikler ve S-enantiomer esomeprazol (Nexium®) de bulunmaktadır.
Mart 2010 sonunda Pantoprazol’den sonra Omeprazol de kendi kendine tedavi için piyasaya sürülmüştür. ABD’de omeprazol 2003 yılından beri reçetesiz satılmaktadır.
Kimyasal
Yapısı ve özellikleri
Omeprazol (C17H19N3O3S, Mr = 345,4 g/mol) suda çok az çözünen beyaz bir tozdur. Tıbbi ürünlerde suda daha fazla çözünen sodyum veya magnezyum tuzları şeklinde de bulunur. Bir benzimidazol türevi ve rasematıdır.
S-enantiyomer esomeprazol de başarıyla pazarlanmaktadır.
İki yapısal unsur özellikle önemlidir. Birincisi, protonasyon yoluyla meslek hücrelerinin salgı tübüllerinin (kanaliküller) asidik ortamında birikime yol açan piridin azotudur. İkincisi ise, sülfenamide yeniden düzenlenerek aktive edilen ve proton pompasının sisteinlerine bağlanarak onu inaktive eden sülfoksittir (S=O).
Etkileri
Omeprazol (ATC A02BC01 dış bağlantı) mide adacık hücrelerindeki proton pompasını (H+/K+-ATPaz) geri dönüşümsüz (rekabetçi olmayan) bir şekilde inhibe ederek mide asidi salgılanmasını azaltır.
Mide lümeninde lokal olarak etki göstermez, ancak bağırsakta emilir ve sistemik dolaşım yoluyla mide hücrelerine ulaşır. Bir ön ilaçtır ve sadece gastroözofageal hücrelerin kanaliküllerinde asitten aktif formuna dönüştürülür, bu da proton pompasına kovalent olarak bağlanır ve böylece onu inhibe eder.
Omeprazol aside dayanıklıdır ve enterik kaplı dozaj formlarında uygulanmalıdır. Gastrik asit sekresyonunun inhibisyonu doza bağımlıdır ve tüm proton pompası inhibitörlerinde olduğu gibi tam etki yaklaşık 4 günlük bir gecikmeyle ortaya çıkar.
Kovalent bağlanma nedeniyle omeprazol, bir saatten kısa yarılanma ömrünün gösterdiğinden çok daha uzun süre etkilidir ve bu nedenle çoğu hasta için günde bir kez uygulama yeterlidir.
Endikasyonlar
Omeprazol, doktor reçetesi olmadan, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde reflü semptomlarının (örn. mide yanması, asit yetersizliği) kısa süreli tedavisi için 2 hafta süreyle onaylanmıştır.
Doktor tarafından reçete edilirse, mide ülseri, reflü özofajit, Zollinger-Ellison sendromu tedavisinde ve antibiyotiklerle birlikte Helicobacter pylori’yi yok etmek için de kullanılır.
Dozaj
Kendi kendine ilaç tedavisinde dozaj, maksimum 2 hafta boyunca günde bir kez 10 mg veya 20 mg’dır. Semptomlar devam ederse doktora başvurulmalıdır.
Tıbbi tedavide günlük doz günde 120 mg’a kadar artırılabilir. Yetişkinler için normal günlük dozlar 20 veya 40 mg’dır. Sadece özel galenik (örn. MUPS veya MUT) dozaj formları bölünebilir.
Kontrendikasyonlar
Aşırı Duyarlılık
Kendi kendine ilaç tedavisi mide veya bağırsak ülseri, kanama veya mide kanseri gibi kötü huylu hastalıklar gibi ciddi durumları maskeleyebilir. Bu nedenle, önlemler dikkatle takip edilmelidir.
Kilo kaybı, yutma güçlüğü, tekrarlayan kusma veya kan kusma veya mide ülseri öyküsü gibi belirtiler ortaya çıkarsa, tıbbi açıklama istenmelidir.
Tam ve kapsamlı önlemler ilaç bilgi formunda bulunabilir.
Etkileşimler
Omeprazol CYP2C19 tarafından metabolize edilir ve izoenzimi rekabetçi bir şekilde inhibe eder. Bu nedenle, ön ilaç klopidogrel CYP2C19 aracılığıyla aktif metabolite biyotransformasyona uğradığından, klopidogrel ile birlikte uygulanmamalıdır. Omeprazol ile birlikte klopidogrelin etkinliği azalabilir.
Omeprazol, antiepileptik ilaçlar diazepam ve fenitoin gibi CYP2C19 substratlarının eliminasyonunu uzatabilir, böylece yan etkilerini artırabilir.
Mide asidi bazı ilaçların emilimi için önemlidir, örneğin antifungal ketokonazol, itrakonazol ve HIV proteaz inhibitörü atazanavir.
Omeprazol mide asidini azalttığı için bu ilaçların emilimini de azaltabilir. Etkileşimlerin tüm detayları KÜB’de bulunabilir.
Yan etkiler
En sık gözlenen advers etkiler arasında ishal, kabızlık, karın ağrısı, bulantı, kusma ve gaz gibi gastrointestinal semptomlar yer almaktadır. Baş ağrısı da yaygındır.
Etken maddeleri: Butylscopolaminiumbromid, Paracetamol, Acetaminophen (iran ve Kuzey Amerikada)
Asetaminofen ve parasetamol kelimelerinin her ikisi de bileşikte kullanılan kimyasalların isimlerinden gelmektedir: N-asetil-para-aminofenol ve para-asetil-amino-fenol. Bazen, N-asetil-para-aminofenol için APAP olarak kısaltılır. Harmon Northrop Morse, 1878 yılında Parasetamol’ü üreten ilk kişidir.
Ticari adlar: BUSCOPAN®, Perfalgan.
Parasetamol, tabletler, film kaplı tabletler, ağızda dağılan tabletler, efervesan tabletler, granüller, damlalar, şurup, fitiller, yumuşak kapsüller ve infüzyon çözeltileri (örn., Acetalgin®, Dafalgan®, Panadol® ve Tylenol®) şeklinde mevcuttur.
Parasetamol, 19. yüzyılda geliştirilmiş olmasına rağmen 1950’lere kadar (Panadol®, Tylenol®) onaylanmadı. 1959’dan beri kayıtlıdır (Panadol®).
Parasetamol, kodein, kafein, C vitamini, soğuk algınlığına karşı aktif maddeler ve tramadol gibi diğer aktif bileşenlerle birleştirilir. Anglosakson konuşulan bölgede, aktif bileşenin farklı bir adı vardır – genellikle asetaminofen olarak adlandırılır.
Parasetamol, antipiretik ve analjezik özelliklere sahip analjezik grubundan aktif bir bileşendir.
Ateş ve hafif ila orta şiddette ağrının semptomatik tedavisi için verilir.
Yetişkinlerde olağan doz günde üç ila dört kez 500 ila 1000 mg’dır (24 saatte maksimum 4000 mg). Çocuklarda doz vücut ağırlığına bağlıdır.
Olumsuz etkiler genellikle nadirdir. Bunlar arasında karaciğer enzimlerinde artış, kan sayısında değişiklikler, aşırı duyarlılık reaksiyonları, cilt reaksiyonları ve gastrointestinal bozukluklar yer alır.
Parasetamolün bir dezavantajı, özellikle aşırı doz durumunda ve risk faktörleri ile ortaya çıkan ve karaciğer hücre tahribatına ve ölümüne yol açabilen karaciğer toksisitesidir.
Endikasyon:
Mide
Barsaklar,
İdrar kesesi ve idrar yolları,
Safra kanalları
Üreme organları
Ateş ve hafif ila orta şiddette ağrının semptomatik tedavisi için. Olası göstergeler arasında örneğin (seçim) yer alır:
Grip veya soğuk algınlığı ile ilişkili ateş ve ağrı
Ürün bilgi broşürüne göre dozajlanır. Yetişkinler günde en fazla 4 kez olmak üzere ağızdan 500 mg ila 1000 mg alırlar. Bireysel dozlar arasında 4 ila 8 saatlik (genellikle 6 saat) bir aralık gözlenmelidir.
Bu bilgiler yetişkinlere yöneliktir. Çocuklar için dozaj vücut ağırlığına göre belirlenir. Doz aralığı daha uzundur, 6 ila 8 saat.
İlacın yemeklerden sonra alınması etki başlangıcını geciktirebilir. Öte yandan, domperidon veya metoklopramid gibi prokinetiklerin uygulanmasından sonra etki başlangıcı daha erken elde edilebilir. Efervesan tabletler ayrıca daha hızlı bir etki başlangıcına sahiptir.
1 g’lık tabletler büyüktür ve yutulması zor olabilir. İkiye bölünebilir ve birbirlerinden kısa bir süre sonra alınabilirler. Diğer dozaj formları da mevcuttur.
Kontrendikasyonlar
20-30 gr’da hepatotoksiktir.
Kimya
Parasetamol (C8H9NO2, Mr = 151,2 g / mol), suda idareli çözünür olan beyaz, kristal bir tozdur. Hafif acı tadı vardır ve kokusuzdur. Tadı yutulduktan sonra fark edilebilir
Parasetamol bir asetamiddir. 1880’lerde ateşe karşı ilk sentetik aktif maddelerden biri (Antifebrin®) olarak piyasaya sürülen bir asetanilid türevidir. Asetanilit, yan etkilerinden dolayı artık piyasada değil. Parasetamol ayrıca artık satılmayan fenasetinin bir metabolitidir.
Asetaminofen ve parasetamol kelimelerinin her ikisi de bileşikte kullanılan kimyasalların isimlerinden gelmektedir: N-asetil-para-aminofenol ve para-asetil-amino-fenol. Bazen, N-asetil-para-aminofenol için APAP olarak kısaltılır. Harmon Northrop Morse, 1878 yılında Parasetamol’ü üreten ilk kişidir.
Farmakokinetik
Parasetamol analjezik ve antipiretik özelliklere sahiptir. NSAID’lerin aksine, anti-enflamatuar etkisi yoktur ve trombosit agregasyonunu inhibe etmez.
Etki mekanizması henüz kesin olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Prostaglandin sentezinin merkezi bir inhibisyonu söz konusudur. Yarı ömür 2 ila 3 saatte kısadır. Etki süresi sadece yaklaşık 4 ila 6 saattir.
Biyotransformasyon
Parasetamol karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olur. Esas olarak glukuronik asit ve sülfürik asit ile konjuge edilir ve esas olarak idrarla atılır.
Özellikle yüksek dozlarda, konjugasyon doymuş olduğu için toksik metabolit N-asetil-p-benzokinonimin (NAPQI) CYP2E1 tarafından oluşturulur. Bununla birlikte, terapötik dozlar uygulandığında, NAPQI endojen glutatyon ile detoksifiye edilebilir. Konsantrasyonlar çok fazla artarsa, parasetamol NAPQI oluşumu nedeniyle karaciğer toksiktir.
Yanlış kullanım
Parasetamol, karaciğeri zehirleyici özelliği nedeniyle intihar amacıyla yüksek dozlarda kötüye kullanılmaktadır. Bu sadece ölümün acı verici olması ve günlerce sürmesi nedeniyle kesinlikle tavsiye edilmemektedir.
Aktif madde ayrıca, sarhoş edici olarak kullanılan opioidlerle birlikte sabit kombinasyonlarda da bulunur. Bu tür preparatların aşırı dozda alınması risk oluşturur.
Kontrendikasyonlar
Aşırı Duyarlılık
Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu, akut hepatit, dekompanse aktif karaciğer hastalığı
Meulengracht hastalığı
Tüm önlemler için ürün bilgi broşürüne bakın.
Etkileşimler
Aşırı doz riskini azaltmak için parasetamol içeren diğer ilaçlar aynı anda verilmemelidir. Özellikle soğuk algınlığı ilaçları “gizli” parasetamol içerir.
Çeşitli etkileşimler bilinmektedir. Bunlar arasında (seçim) bulunmaktadır:
Karaciğer toksik ilaçlar, enzim indükleyicileri ve alkol karaciğer toksisitesini artırabilir.
Yan etkiler genellikle nadirdir. Bunlar arasında karaciğer enzimlerinde artış, kan sayımında değişiklikler, aşırı duyarlılık reaksiyonları, cilt reaksiyonları ve gastrointestinal rahatsızlıklar yer almaktadır. Cilt reaksiyonları şiddetli ve hayatı tehdit edici olabilir. Parasetamol genellikle non-steroid anti-enflamatuar ilaçlardan (NSAID’ler) daha iyi tolere edilir.
Doz aşımı ve karaciğer toksisitesi
Tek doz olarak 5 ila 10 g parasetamol alınması ciddi karaciğer ve böbrek hasarına ve ölüme neden olabilir. Çocuklarda doz daha düşüktür. Risk faktörleri şunlardır:
Yaş: çocuklar, yaşlılar
Karaciğer hastalığı
Kronik alkol kullanımı
Kronik yetersiz beslenme, yeme bozuklukları (boş glutatyon depoları)
Enzim indükleyici ilaçlar
Zehirlenmeler düzenli olarak rapor edilmektedir. Aktif kömür ve N-asetilsistein antidot olarak kullanılır.
Morfin, tabletler, kapsüller, oral süspansiyon, şurup, morfin damlaları, fitiller ve bir enjeksiyon preparatı şeklinde olmak üzere çeşitli dozaj formlarında mevcuttur. Ayrıca eczanelerde majistral bir tarif olarak hazırlanmaktadır.
Ticari isimleri; Substitol®, Morfia®, sevredol, Vendal®.
Morfin, afyonun (Papaver somniferum) süt özsuyunda doğal olarak oluşan opioid grubundan aktif bir bileşendir.
Yarı sentetik, güçlü ve uzun süre etkili olan bir opiadtır.
Analjezik, antitüsif ve psikotropik özelliklere sahiptir ve esas olarak ağrıyı tedavi etmek için kullanılır.
Diğer bir tıbbi uygulama alanı, opioid bağımlılığı için oral ikame tedavisidir.
En yaygın olası yan etkiler arasında kabızlık, mide bulantısı, kusma, ağız kuruluğu, iştahsızlık, karın ağrısı, terleme, kızarıklık, kaşıntı, baş dönmesi, baş ağrısı, depresyon ve yorgunluk yer alır.
Morfin ayrıca bir sarhoş edici olarak kötüye kullanılır ve fiziksel ve psikolojik olarak bağımlı olabilir. Aşırı doz hayatı tehdit eder.
Kimyasal
yapı
Morfin (C17H19NO3, Mr = 285,3 g / mol) esas olarak tıbbi ürünlerde morfin hidroklorür ve morfin sülfat pentahidrat olarak bulunur. Bunlar suda çözünebilen beyaz, kristal tozlardır. Morfin, haşhaşın (Papaver somniferum L.) sütlü özünde bulunan bir bitkisel alkaloiddir. Kurutulmuş süt suyu afyon olarak bilinir.
etki
Morfin analjezik, öksürük giderici, psikotropik, depresan ve sakinleştirici özelliklere sahiptir. Etkiler esas olarak μ-opioid reseptörlerine bağlanmaya dayanmaktadır.
Endikasyon
Orta ila şiddetli akut ve kalıcı ağrı veya opioid olmayan analjeziklerin (WHO düzeyi şeması) ve / veya zayıf opioidlerin yetersiz etkinliği durumunda.
Tıbbi, sosyal ve psikolojik tedavinin bir parçası olarak opioid bağımlılığı için oral ikame tedavisi (örneğin eroin). Tüm ilaçlar bu endikasyon için onaylanmamıştır.
Uzman bilgilerine göre dozajlanır. Dozaj, dozaj formuna bağlıdır.
Kötüye kullanım
Morfin, öforik bir sarhoş edici olarak kötüye kullanılabilir. Bu nedenle satış sıkı bir şekilde düzenlenir ve ilaçlar narkotik mevzuatına tabidir.
İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
Etkileşim
Morfin, esas olarak UGT2B7’nin karaciğerinde morfin-3-glukuronide (M3G) ve morfin-6-glukuronide (M6G) konjuge edilir ve normorfine demetile edilir. Morfin-6-glukuronid aktif bir metabolittir. Merkezi depresan ilaçlar, alkol, diğer opioidler, opioid antagonistleri, antikolinerjikler, simetidin, diüretikler, P-gp inhibitörleri ve kas gevşetici maddeler ile etkileşimler mümkündür. Morfin, MAO inhibitörleri ile birleştirilmemelidir.
Yan etkileri
En yaygın olası istenmeyen etkiler arasında kabızlık, mide bulantısı, kusma, ağız kuruluğu, iştahsızlık, karın ağrısı, terleme, kızarıklık, kaşıntı, baş dönmesi, baş ağrısı, depresyon ve yorgunluk yer alır.
Aşırı dozda morfin, solunum felci (solunum depresyonu), düşük tansiyon, dolaşım yetmezliği ve komaya neden olabilir. Opioid antagonistleri, bir panzehir olarak uygulanır.
Morfin fiziksel ve psikolojik olarak bağımlı olabilir ve hızlı bir şekilde durdurulursa yoksunluk semptomlarına neden olabilir.
Benfluorex, zayıflama ve antidiyabetik ajanlar grubuna ait bir ilaçtır ve diabetes mellitus ve obezite için yardımcı bir tedavi olarak kullanılmıştır. Ayrıca, kolesterol seviyelerini iyileştirme ve vücuttaki yağ birikimini azaltma potansiyeli nedeniyle lipid düşürücü ajan olarak reçete edilmiştir. Başlangıçta metabolik bozukluklar için faydalı bir tedavi olarak selamlanırken, Benfluorex’in artık ciddi, yaşamı tehdit eden yan etkilere neden olduğu ve nihayetinde piyasadan çekilmesine yol açtığı kabul edilmektedir.
Tarihçesi ve Piyasadan Çekilmesi
Benfluorex, bir ilaç şirketi olan Servier tarafından Mediaxal® (150 mg) ve Mediator® dahil olmak üzere çeşitli ticari isimler altında pazarlanmıştır. İlaç öncelikle Fransa’da ama aynı zamanda diğer Avrupa ülkelerinde de mevcuttu. Özellikle Mediator®, on yılı aşkın bir süredir güvenliği konusunda dile getirilen endişelere rağmen 2009 yılına kadar piyasada kalmıştır.
Geri çekildiğinde, özellikle valvüler kalp hastalığı ve pulmoner arteriyel hipertansiyon nedeniyle birkaç bin ölüm ve hastaneye yatışla ilişkilendirilmişti. İlacın piyasadan kaldırılmasındaki bu gecikme, benzer kimyasal yapıya ve yan etki profiline sahip fenfluramin gibi benzer ilaçların çok daha önce yasaklanmış olması nedeniyle Fransa’da bir halk sağlığı skandalına yol açmıştır. Bir başka iştah kesici olan fenfluramin, 1990’ların sonunda kardiyak komplikasyonlarla ilişkisi nedeniyle piyasadan kaldırılmıştı ve Benfluorex’in neden bu kadar uzun süre piyasada kaldığı konusunda soru işaretleri yaratmıştı.
Kimyasal Yapısı ve Özellikleri
Benfluorex (kimyasal formül C19H20F3NO2, molekül ağırlığı 351,4 g/mol), bilinen bir anorektik ajan olan fenfluraminin bir türevidir. Bir racemate (iki enantiyomerin karışımı) olarak ve suda az çözünen beyaz bir toz olan benfluorex hidroklorür formunda tedarik edilir. Benfluorex yutulduktan sonra karaciğerde biyotransformasyona uğrar ve burada fenfluramin ile görülen kardiyak sorunlardan sorumlu bileşikle kimyasal olarak ilişkili olan aktif metaboliti norfenfluramine metabolize olur.
Farmakolojik Etkiler
Benfluorex’in, tip 2 diyabet, obezite ve yüksek kolesterol için bir tedavi olarak cazip kılan çeşitli yararlı etkileri olduğuna inanılıyordu. Birincil etki mekanizmaları şunları içerir:
Anti-diyabetik etki: Hücrelerin insüline olan duyarlılığını artırarak kan şekeri seviyelerini düşürmeye yardımcı olur.
Lipid düşürücü etki: İlaç, hiperlipidemi gibi durumların yönetilmesine yardımcı olabilecek kandaki lipit seviyelerini düşürmek için kullanılmıştır.
İştah bastırma ve obezite karşıtı özellikler: Diğer zayıflama ilaçlarına benzer şekilde, özellikle obezite ile ilişkili metabolik bozuklukları olanlarda iştahı kontrol etmeye ve kiloyu yönetmeye yardımcı olmak için hastalara reçete edildi.
Artan glikojen oluşumu: Glikozun glikojen şeklinde depolanmasına yardımcı olduğu ve bunun da kan şekeri seviyelerinin daha iyi düzenlenmesine katkıda bulunabileceği düşünülüyordu.
Endikasyonlar ve Etiket Dışı Kullanım
Benfluorex öncelikle aşağıdakiler için yardımcı tedavi olarak endikedir:
Aynı zamanda obezite hastası olan hastalarda Diabetes mellitus.
Dislipidemisi olan hastaların kolesterol ve trigliserit seviyelerini kontrol etmelerine yardımcı olan bir lipid düşürücü ajan olarak.
Onaylanmış endikasyonlarına ek olarak, Benfluorex diyabetik olmayan hastalarda zayıflama ajanı olarak etiket dışı da kullanılmıştır. İştahı bastırma yeteneği, bu popülasyonlarda uzun vadeli güvenlik profili tam olarak belirlenmemiş olsa da, kilo verme amacıyla cazip hale getirmiştir.
Ciddi Yan Etkiler ve Riskler
Benfluorex’in en ciddi ve yaşamı tehdit eden yan etkileri şunlardır:
Kalp kapak hastalığı: İlaç, valvüler yetmezlik (sızdıran kapakçıklar) ve stenoz (kapakçıkların daralması) gibi durumlara yol açan kalp kapakçıklarına verilen hasarla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Altta yatan mekanizmanın, Benfluorex’in aktif metaboliti olan ve fenfluramin ile gözlemlenen mekanizmaya benzer şekilde kalp kapakçığı dokusundaki serotonin reseptörleri üzerinde etkili olan norfenfluramin etkilerine bağlı olduğuna inanılmaktadır.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH): Bu, akciğerleri besleyen arterlerdeki kan basıncının tehlikeli seviyelere yükseldiği, tedavi edilmezse kalp yetmezliğine ve ölüme yol açan ciddi bir durumdur. Norfenfluraminin de serotonin yolları üzerindeki etkisi yoluyla bu olumsuz etkiye neden olduğu düşünülmektedir.
Diğer kardiyak sorunlar: Benfluorex’i uzun süre kullanan hastalarda kardiyomiyopati ve kalple ilgili diğer komplikasyonlar da bildirilmiştir.
Halk Sağlığına Etkisi ve Yasal Konular
Benfluorex’in piyasadan çekilmesindeki gecikme Fransa’da bir halk sağlığı skandalına dönüşmüş ve hem ilaç şirketi Servier hem de düzenleyici makamlar daha erken harekete geçmedikleri için yaygın bir şekilde eleştirilmiştir. İlaç nihayet 2009 yılında geri çekildiğinde, kalp kapakçığı hastalığı ve pulmoner hipertansiyon dahil olmak üzere ciddi yan etkilerden birkaç bin kişinin muzdarip olduğu ve bu vakaların çoğunun ölümle sonuçlandığı tahmin ediliyordu. Servier’e karşı yasal işlemler başlatılmış ve şirket ilaçla ilişkili riskleri gizlemekten sorumlu tutulmuştur.
Keşif
1970’lerde tanıtılan Benfluorex, hem diyabet hem de obezite için bir çözüm olarak pazarlandı ve başlangıçta umut verici bir atılım olarak görüldü. Fransız ilaç şirketi Servier tarafından Mediaxal® ve daha sonra Mediator® markaları altında geliştirilmiştir. İlaç, kan şekerini düşürme ve kilo kaybına yardımcı olma kabiliyeti nedeniyle lanse edildi ve özellikle obezite ile uğraşan tip 2 diyabet hastaları arasında popüler hale geldi. Bununla birlikte, daha en başından itibaren, ciddi yan etkileri olduğu bilinen bir ilaç olan fenfluramine ile kimyasal benzerliği nedeniyle bazı endişeler ortaya çıktı.
2. Kardiyotoksisite Hakkında İlk Endişeler (1980’lerin Sonu)
1980’lerin sonlarında**, Benfluorex gibi ilaçların potansiyel *kardiyotoksik etkileri* hakkında, özellikle de kalp kapağı hasarı ve pulmoner arteriyel hipertansiyon ile bağlantılı olan fenfluramin ile ilişkisi nedeniyle endişeler artmaya başladı. Bu erken uyarılara rağmen, Benfluorex özellikle Fransa’da yaygın olarak reçete edilmeye devam etti, çünkü doktorlar hala risklerinin tam kapsamının farkında değildi.
3. Fenfluraminin Geri Çekilmesi (1997)
1997 yılında, fenfluramin ve kombinasyon ilacı fen-phen kalp kapakçığı hastalığıyla kesin olarak ilişkilendirildikten sonra piyasadan çekildi. Bu olay, düzenleyiciler benzer ilaçların potansiyel kardiyak yan etkileri konusunda daha temkinli hale geldikçe, iştah kesiciler için bir dönüm noktası oldu. Ancak bu gelişmelere rağmen Benfluorex piyasada kalmaya devam etti. Servier, farklı bir güvenlik profiline sahip olduğunu iddia ederek Benfluorex’i metabolik sorunların tedavisinde güvenli bir alternatif olarak tanıtmaya devam etti.
4. Artan Zarar Kanıtları (2000’lerin Başı)
2000’li yılların başlarında Benfluorex’in zararlı yan etkilerine dair kanıtlar birikmeye başladı. Uzun süre Benfluorex kullanan hastalarda valvüler kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyon raporları ortaya çıkmaya başladı ve tıp camiasında alarm verildi. Birkaç çalışma, fenfluramin gibi Benfluorex’in de, kalp kapakçıklarındaki serotonin reseptörleri üzerinde etkili olan ve işlev bozukluğuna yol açan metaboliti norfenfluramin nedeniyle önemli kalp hasarına yol açabileceğini doğruladı.
5. Piyasadan Çekilme (2009)
Artan kanıtlara rağmen Benfluorex, benzer ilaçların kaldırılmasından çok sonra, 2009 yılına kadar piyasada kalmıştır. Eylemdeki bu gecikme kısmen Servier’in ilacı savunmasından ve düzenleyici ataletten kaynaklanıyordu. Fransa nihayet Benfluorex’i piyasadan çektiğinde, ilacın büyük zarara yol açtığı anlaşıldı. Araştırmalar, birkaç bin ölümün ve çok sayıda hastaneye yatışın ilacın uzun süreli kullanımına atfedilebileceğini tahmin ediyordu.
6. Halk Sağlığı Skandalı ve Yasal Eylemler (2010’lar)
Benfluorex’in geri çekilmesi Fransa’nın en önemli halk sağlığı skandallarından birine yol açtı. Servier’in** potansiyel risklerin yıllardır farkında olduğu ancak harekete geçmediği ortaya çıktı. Bu ifşaat yaygın bir öfkeye yol açmış, şirket aleyhine davalar açılmış ve düzenleyicilerin neden daha önce harekete geçmediğine dair bir dizi soruşturma başlatılmıştır. Fransa Ulusal İlaç ve Sağlık Ürünleri Güvenliği Ajansı (ANSM)**, açık tehlike işaretlerine rağmen ilacı daha önce kaldırmadığı için eleştirildi. Skandal nihayetinde Fransız sağlık düzenleme sisteminin yeniden yapılandırılmasına yol açarak daha iyi gözetim ve ortaya çıkan ilaç risklerine daha hızlı yanıt verilmesini sağlamayı amaçladı.
7. Sonrası ve Düzenleyici Değişiklikler (2010’lar-2020’ler)
Skandalın ardından Servier çok sayıda hukuki mücadeleyle karşı karşıya kalmış ve binlerce mağdur tazminat talebinde bulunmuştur. Fransız hükümeti de ilaç güvenliğinin izlenmesine ilişkin daha sıkı düzenlemeleri yürürlüğe koydu. Skandal, ilaçlar için piyasa sonrası gözetimin önemini ve ilaç şirketleri ile düzenleyiciler arasındaki şeffaflık ihtiyacını vurguladı. Takip eden yıllarda, birçok ülke ilaç onay süreçlerini yeniden gözden geçirerek, ciddi yan etkilerle potansiyel bağlantıları olan ilaçları onaylarken bile daha temkinli bir yaklaşım benimsedi.
İleri Okuma
Weill, A., Païta, M., Tuppin, P., Fagot, J. P., Neumann, A., Simon, D., & Ricordeau, P. (2010). Benfluorex and valvular heart disease: A cohort study of a million people with diabetes mellitus.Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 19(12), 1256-1262. https://doi.org/10.1002/pds.2025
Boutet, K., Frachon, I., & Le Gal, G. (2010). Benfluorex (Mediator®) and valvular heart disease: Evidence of a direct relationship.Journal of Heart Valve Disease, 19(6), 741-745.
Oury, C., & Gaspard, U. (2010). The Mediator® (benfluorex) controversy in France: Legal and medical perspectives.Archives of Public Health, 68(1), 7-10. https://doi.org/10.1186/0778-7367-68-1-7
Kessler, M. (2011). The “Mediator” scandal: Ethical concerns and regulatory failures.Clinical Pharmacology & Therapeutics, 90(1), 7-8. https://doi.org/10.1038/clpt.2011.105
Cohen, D. (2011). How a fake drug scandal rocked France and caused thousands of deaths.BMJ, 342, d3780. https://doi.org/10.1136/bmj.d3780
Rouveix, B. (2011). The Mediator® scandal: A public health nightmare.The Lancet, 377(9769), 890-891. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60353-5
Lora-Tamayo, C., & Marin-López, C. (2011). Benfluorex and heart valve disease: What we have learned from the Mediator® case?Revista Española de Cardiología, 64(7), 555-558. https://doi.org/10.1016/j.recesp.2011.02.019
Hill, C., & Zylberman, P. (2012). The Mediator® affair: The pharmaceutical industry facing the challenge of transparency.Public Health Reviews, 34(1), 1-10. https://doi.org/10.1007/BF03391671
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.