Ticari ad: Dobutrex®.
- Sentetik bir katekolamindir. Akut kalp yetmezliği veya kardiyojen şok durumlarında kullanılır.
- α1-, β1- und β2-Agonist.
Dipyridamol
Sinonim: Dipyridamolum, dipyridamole.
Ticari ad: Aggrenox®, Persantine®.
- Kan sulandıcıdır. Antitrombotika grubuna ait aktif bir maddedir.
- Sinaps boşluklarındaki bulunan adenozini uzaklaştıran protein olan Adenosin Transporter’ı engeller. Boşlukta bulunan adenozinler kasların gevşemesine neden olur.
- Uzun vadede veya kısa sürede yüksek dozlarda almaktan dlayı damar genişlemesi sorunu gelişebilir.
Flumazenil
Ticari adı; Anexate®
Kimyasal adı: Ethyl 8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
- Selektif benzodiazepin reseptörü antagonistidir.
- Enjeksiyon veya burun yoluyla vücuda alınır.
- Benzeodiazepin reseptörlerini aktifleştiren maddelerin aşırı dozlarda alınmasına karşın verilir.
1)Çalışma Mekanizması
- GABAA– reseptörlerine kompetitif antagonizma ile bağlanır.
Flumitrazepam
Ticari Marka; Rohypnol®, Fluninoc®
- Benzodiazepin grubuna ait bir aktif maddedir.
- Sıklıkla, uyku ilacı olarak yazılır.
- Oral veya kaslar ile vücuda alınır.
Piritramid
Piritramid, μ-reseptör aracılı güçlü analjezik etkisi, parenteral uygulama esnekliği ve kurumsal deneyim birikimi nedeniyle postoperatif ve akut ağrı yönetiminde önemli bir araçtır. Güvenli ve etkin kullanım, titiz hasta seçimi, dikkatli titrasyon, yan etki profilaksisi ve yakın izleme ile mümkündür.
Tanım ve sınıflandırma
Piritramid, özellikle Almanya ve Avusturya’da yaygın kullanılan, parenteral uygulamaya yönelik formülasyonlarla (enjeksiyon çözeltisi) pazarlanan güçlü bir opioid analjeziktir (ticari: Dipidolor®). Molekül, klinik etkilerini başlıca μ-opioid reseptörlerine (MOR) agonist bağlanma yoluyla gösterir ve analjezik etkisinin yanı sıra sedatif ve antitussif özellikler sergiler. Cerrahi sonrası ağrı, travma ağrısı ve yoğun bakım ünitelerinde kontrollü analjezi protokollerinde yerleşik bir seçenektir.
Etimoloji ve adlandırma ilkeleri
“Piritramid” Uluslararası Jenerik İsim (INN) sistematiği uyarınca türetilmiş bir addır. İsimlendirmede yer alan “-ramid(e)” eki, amide fonksiyonelliğine sahip ilaç sınıflarında sık görülen bir sonluktur; “piri-” öneki, molekülün azotlu halkasal iskeletine (piperidin/piridin kökenli adlandırma gelenekleriyle ilişkili) atıf olarak yorumlanır. Ticari ad “Dipidolor®”, Latincede “ağrı” anlamına gelen dolor köküne gönderme yapan ve markanın analjezik endikasyonunu vurgulayan bir yapıdadır.
Tarihçe ve evrimsel bağlam
Sentetik opioidlerin gelişim tarihi, morfin iskeletinden uzaklaşarak güçlü, hızlı etkili ve kontrol edilebilir farmakokinetik profiller arayışının ürünüdür. Piritramid, 20. yüzyılın ikinci yarısında Avrupa merkezli klinik analjezi uygulamalarının standardizasyonu sırasında, postoperatif ağrıda damar yolu üzerinden titre edilebilen ajanlara duyulan gereksinime yanıt olarak geliştirilmiştir. Bu “evrimsel” çizgide piritramid; morfin türevleri, fenilpiperidinler ve anilidopiperidinler gibi ailelerle kimi yapısal/işlevsel benzerlikler taşırken, klinik uygulamada özellikle Almanya ve Avusturya’da kalıcı bir niş edinmiştir.
Etki mekanizması
Piritramid, MOR üzerinde tam agonist davranır.
- Spinal düzey: Arka boynuz nöronlarında presinaptik kalsiyum girişini azaltarak nörotransmitter salınımını (özellikle glutamat ve nöropeptidler) baskılar; postsinaptik potasyum geçirgenliğini artırarak hiperpolarizasyon oluşturur.
- Supraspinal düzey: Periaquaductal gri (PAG) ve rostroventromedial medulladaki inen inhibitör yolları kolaylaştırır; ağrı algısının duygulanımsal bileşenini de modüle eder.
- Solunum ve öksürük: Solunum merkezinin CO₂’ye duyarlılığını azaltır; bulber öksürük merkezinde baskılama yaparak antitussif etki doğurur.
- Diğer: Miyoza eğilim, gastrointestinal motilitede azalma (opioid kaynaklı kabızlık fizyolojisi), vagal ve sempatik tonus üzerinde dolaylı etkiler.
Farmakokinetik özellikler
- Uygulama ve biyoyararlanım: Klinik olarak parenteral (IV bolus/infüzyon, IM veya SC) uygulanır. IV uygulamada etkide başlangıç genellikle dakikalar içindedir; IM/SC uygulamada emilim daha yavaştır.
- Dağılım: Yüksek lipofilisite ve belirgin doku dağılımı bildirilmiştir; plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Santral sinir sistemine geçişi hızlıdır.
- Metabolizma: Karaciğerde faz I reaksiyonları (N-dealkilasyon/hidroliz) ve takiben faz II konjugasyonlarla esasen farmakolojik olarak inaktif metabolitlere dönüştürülür.
- Eliminasyon: Metabolitlerin baskın kısmı biliyer yolakla bağırsaklara atılır ve dışkıyla uzaklaştırılır; küçük bir fraksiyon renal yolla itrah edilir.
- Eliminasyon yarı ömrü ve etki süresi: Klinik etki süresi genellikle birkaç saattir; yarı ömrü erişkinlerde orta uzunluktadır (çalışmalar arası değişkenlik rapor edilmiştir). Sürekli infüzyon veya yüksek kümülatif dozlarda bağ dokuda depolanma ve uzamış çözülme nedeniyle etkide uzama görülebilir.
Terapötik kullanım ve uygulama
- Endikasyonlar: Şiddetli akut ağrı (özellikle postoperatif), travmaya bağlı ağrı; yoğun bakımda titrasyon gerektiren durumlar.
- Uygulama yolları: IV bolus veya sürekli infüzyon; IM/SC alternatifleri mevcuttur.
- Klinik titrasyon: Ağrı şiddeti, yaş, komorbiditeler ve eş zamanlı sedatif kullanımı göz önüne alınarak düşük-başla-yavaş-ilerle ilkesine göre titre edilir. Hasta kontrollü analjezi (PCA) protokollerinde küçük bolus dozlar ve uygun kilitlenme süreleriyle güvenli analjezi sağlanır.
- Karşılaştırmalı güç ve kullanım yeri: Klinik pratikte piritramid, morfin ve fentanil arasında etki başlangıcı, süre ve hemodinamik profil açısından orta bir konumda değerlendirilir; seçimi, kurum protokolleri, operatif bağlam ve ek hastalık yüküne göre yapılır.
İstenmeyen etkiler
Opioid sınıf etkilerine paralel bir yan etki profili beklenir:
- Santral sinir sistemi: Uyuşukluk, sersemlik, baş dönmesi, sedasyon, bilişsel yavaşlama; yüksek dozlarda deliryum veya nadiren myoklonus.
- Solunum: Doz bağımlı solunum depresyonu; özellikle yaşlılar, obezite-hipoventilasyon sendromu ve eşlik eden sedatif bağımlı hastalarda klinik olarak belirgindir.
- Kardiyovasküler: Vazodilatasyona bağlı hipotansiyon; refleks taşikardi görülebilir.
- Gastrointestinal: Bulantı, kusma, kabızlık; uzun kullanımlarda opioid kaynaklı bağırsak disfonksiyonu.
- Dermatolojik: Solukluk, terleme; histamin salınımına bağlı kızarıklık/kaşıntı görülebilir.
- Üriner: Mesane tonusunda artış ve işeme güçlüğü.
- Endokrin/metabolik: Uzun süreli kullanımda hipogonadizm, hiperkalemi eğilimi nadirdir; akut kullanımlarda klinik açıdan sınırlıdır.
Kontrendikasyonlar ve dikkat gerektiren durumlar
- Kesin kontrendikasyonlar: Ciddi solunum depresyonu veya akut ağır astım/KOPD alevlenmesi, ileri derecede karbondioksit retansiyonu; paralitik ileus; ilaca veya yardımcı maddelere aşırı duyarlılık.
- Göreceli kontrendikasyonlar/dikkat: Kafa içi basınç artışı ve kafa travması (miyozis ve sedasyon nörolojik değerlendirmeyi maskeleyebilir), ciddi hipotansiyon/hipovolemi, safra yolu hastalıkları (sfinkter Oddi spazmı riski), yaşlı veya kırılgan hastalar, obstrüktif uyku apnesi, gebelik ve laktasyon.
İlaç-ilaç ve ilaç-madde etkileşimleri
- Merkezi depresanlar: Benzodiazepinler, barbitüratlar, hipnotikler, antipsikotikler, sedatif antihistaminikler ve alkol ile belirgin aditif sedasyon ve solunum depresyonu.
- Serotonerjik ajanlar: Serotonin geri alım inhibitörleri, MAO inhibitörleri veya triptanlarla birlikte kullanımda serotonerjik toksisite riski teorik olarak artabilir; klinik gözlem esastır.
- Antikolinerjik ajanlar: Paralitik ileus ve idrar retansiyonu riski artar.
- Antihipertansifler: Vazodilatasyon ve sedasyon üzerinden hipotansif etki güçlenebilir.
- Enzimatik etkileşimler: Karaciğer metabolizmasına katılan enzimlerde indüksiyon/inhibisyon yapan ilaçlarla plazma düzeylerinde değişkenlik olasılığı vardır; doz ayarlaması klinik yanıta göre yapılmalıdır.
Tolerans, bağımlılık ve kötüye kullanım
Piritramid, sınıf etkisi gereği tolerans ve fiziksel/psikolojik bağımlılık potansiyeli taşır. Uzun süreli veya yüksek doz maruziyetlerinde tolerans gelişimi, doz gereksiniminde artışa yol açabilir. Kötüye kullanım potansiyeli bulunan tüm opioidlerde olduğu gibi, piritramid de öfori ve sedasyon arayışıyla yasa dışı ya da uygunsuz kullanım riski taşır. Klinik uygulamada reçete kontrolü, risk değerlendirmesi ve kademeli kesme (tapering) protokollerine uyum esastır.
Aşırı doz ve yönetimi
- Klinik tablo: Belirgin miyozis, ileri sedasyon/komaya gidiş, solunum sayısında ve tidal volümde azalma, siyanoz, bradikardi veya hipotansiyon.
- Tedavi: Hava yolu ve ventilasyonun güvenceye alınması, oksijenasyon, gerekirse ileri yaşam desteği. Nalokson ile titrasyonlu antagonizasyon yapılır; piritramidin etki süresine kıyasla naloksonun yarı ömrü daha kısa olabileceğinden tekrarlayan doz/infüzyon gerekebilir. Eşlik eden miks intoksikasyonlar (alkol/benzodiazepinler) ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır.
Özel popülasyonlar
- Yaşlılar ve komorbid hastalar: Artmış duyarlılık ve solunum depresyonu riski nedeniyle daha düşük başlangıç dozları ve yavaş titrasyon.
- Gebelik: Plasentayı geçer; doğuma yakın kullanımda neonatal solunum depresyonu ve sedasyon riski vardır. Yarar-risk değerlendirmesiyle kısıtlı endikasyonlarda düşünülmelidir.
- Laktasyon: Anne sütüne düşük miktarda geçiş bildirilebilir; emzirilen bebekte sedasyon ve solunum baskılanması belirtileri açısından izlem gerekir.
- Karaciğer/renal yetmezlik: Metabolizma/eliminasyon dinamikleri değişebileceğinden etki süresi uzayabilir; doz aralıkları büyütülmeli ve yakın klinik izlem yapılmalıdır.
- Obezite ve OSA: Opioid kaynaklı hipoventilasyon açısından yüksek riskli gruptur; multimodal analjezi ve opioid tasarrufu hedeflenmelidir.
Uygulama güvenliği ve klinik pratikte yer
Almanya ve Avusturya’da hastane içi analjezi protokollerinin bir parçası olan piritramid, PCA şemaları ve anestezi sonrası bakım ünitelerinde sık kullanılır. Kurumsal protokoller genellikle multimodal analjezi (NSAİİ/paracetamol, lokal/raudal bloklar, gabapentinoidler vb.) ile birlikte opioid tasarrufu sağlayacak şekilde tasarlanır. Hemşirelik gözlemleri; sedasyon skoru, solunum sayısı, SpO₂, bulantı/kusma ve barsak fonksiyonlarının izlenmesini içerir. Antiemetik profilaksi (ör. setronlar, droperidol, deksametazon) ve opioid kaynaklı kabızlık için profilaktik yaklaşım (laksatifler, gerektiğinde periferik μ-antagonistler) hasta konforu ve güvenliğini artırır.
Hukuki statü
Piritramid, Almanya’da Betäubungsmittelgesetz (BtMG) kapsamındaki narkotikler arasında yer alır; Avusturya’da benzer biçimde sıkı reçete ve depolama düzenlemelerine tabidir. Bu durum, reçete yazımı, stok yönetimi ve iade/atıksızlık süreçlerinde ayrıntılı mevzuata uyumu gerektirir.
Keşif
Dipidolor® yazısı yeşil bir iz bırakır gibi kutunun üzerinde beliriyor; üç ampulün camında ışık kırılırken, Avrupa ameliyathanelerinin paslanmaz çelik parlaklığına, farmakoloji laboratuvarlarının asetondan keskin kokusuna ve bir patentin kâğıt liflerine uzanan bir yol açılıyor. Bu yol, binlerce yıllık afyon tarihinden değil, 20. yüzyılın ikinci yarısında Belçika’da küçük ama çok üretken bir araştırma laboratuvarından başlıyor: Janssen Pharmaceutica. Orada, Paul Adriaan Jan Janssen ve ekibi—4-aminopiperidin mimarisini sahneye davet eden kimyasal sezgiyle—1960’ta klinikte güçlü, hastanede yönetilebilir bir ağrı kesici ararken piritramidi sentezliyor; birkaç yıl içinde de buluş, önce Belçika ve ABD patent ailelerine, sonra da Avrupa ameliyathanelerinin standart ilaç tepsilerine yerleşiyor.
Arka plan sahnesinde, opioid biliminin baş kahramanı Sertürner’in 1803/04’te morfini kristal hâlde izole etmesi, 19. yüzyıl cerrahisinin eter ve kloroformla yeni bir çağa açılması ve 20. yüzyıl ortasında “dozlanabilir, hızlı, öngörülebilir” sentetik agonist arayışı var. Paul Janssen’in laboratuvarı bu arayışın yoğunlaştığı düğüm noktalarından biri: norpetidin çizgisinden türeyen fenoperidin, aniden yoğun bakımın dili hâline gelen fentanil ve hemen ardından klinikte kullanılan ilk “potent” 4-aminopiperidinlerden piritramid, aynı araştırma programının ardışık meyveleri. Bu çizgide piritramid, Janssen’in tipik kimyasal estetiğini taşıyor: difenilpropil omurgası, piperidin üzerinden ikinci bir piperidine bağlanan karboksamid köprü ve μ-reseptöre tam agonist yaklaşımı. Kimyasal eskiz, 1960 tarihli Belçika patentinden 1963 tarihli ABD patentine; oradan da 1964 tarihli erken dönem tıbbi-kimya literatürüne sızarak standart reçetelere dönüşüyor.
Klinik sahne 1970’lerin başında açılıyor: İngiliz Anesteziyoloji camiası, postoperatif ağrıda piritramidin morfine karşı hız ve tolerabilite dengesini not düşüyor; Almanca konuşulan ülkelerde—özellikle Almanya ve Avusturya’da—hastane içi protokoller piritramidi IV bolus, aralıklı IM/SC ve hasta kontrollü analjezi (PCA) içinde güvenli bir “çalışma atı” gibi kullanmayı öğreniyor. “Dipidolor®” adıyla raflara giren ilaç, MOR aracılı analjeziye eşlik eden sedasyon ve antitussif etkiyi, daha düşük histamin salınımı eğilimi ve öngörülebilir başlangıç-süre profiliyle birleştiriyor; bu yüzden PACU’da (post-anestezi bakım ünitesi) hemşire gözlem formlarında solunum sayısı, sedasyon skoru ve SpO₂ değerleri piritramid satırının yanına işleniyor.
Piritramidin “karakter gelişimi” mu-reseptörün biyofiziğinde okunuyor: arka boynuzda presinaptik kalsiyum girişinin kısılması ve postsinaptik hiperpolarizasyon üzerinden çıkan ağrı sinyali zayıflıyor; PAG-RVM ekseninde inen inhibitör yollar kolaylaşıyor; beyin sapının öksürük merkezinde fren, solunum merkezinde ise CO₂ duyarlılığında azalma beliriyor. Yan masada farmakokinetik tablo açılıyor: yüksek lipofilisiteyle hızlı dağılım, karaciğerde esasen inaktif metabolitlere biyotransformasyon, eliminasyonda belirgin biliyer-intestinal yolak ve küçük renal pay; tek dozda “kısa-orta” etkiden, yineleyen dozlarda genişleyen dağılım hacmine uzanan bir eğri. Klinik anekdotlar bu tabloya tutarlı: IV uygulamada dakikalar içinde başlayan analjezi, morfine kıyasla benzer solunum depresyonu eşiği ama daha belirgin sedasyon; PCA’da küçük bolus-kilitlenme ayarlarıyla iyi konfor.
Keşif dosyasına döndüğümüzde, isimlerin netleştiği sayfayı görüyoruz: Piritramid, Janssen Pharmaceutica’nın 1960 tarihli Belçika başvurusu ile (BE 606850) başlayıp 1963’te ABD patentine (US 3,080,366) açılan bir zincirin ürünü; buluş sahibi olarak Paul A. J. Janssen imzası taşıyor. O yıllarda laboratuvar, “difeni(l)-propil + piperidin” motifini türevleyerek sadece piritramidi değil, aynı eponim sınıftaki kuzeni bezitramidi de klinik literatüre kazandırıyor; daha uzakta difenoksilat ailesi ve bir üst halka olarak fentanil şeridi görünür oluyor. Böylece piritramid, Avrupa-kıtasal pratikte yerleşik, Anglo-Amerikan sahnede ise daha az bilinen bir oyuncu kimliği kazanıyor.
Hastane koridorlarında geçen yıllar boyunca piritramid, iyi eğitilmiş ellerde güven veriyor; kötü kullanıldığında ise sınıfının tüm karanlık yanlarını açık ediyor. Uyuşukluk ve sersemlikten bulantı ve kusmaya; vazodilatasyona bağlı hipotansiyondan doz-bağımlı solunum depresyonuna kadar beklenen opioid yan etkileri, protokollerin kemiklerine kazınıyor. PONV profilaksisi için setronlar/droperidol/deksametazon kombinasyonları; bağırsak disfonksiyonu için laksatif profilaksisi ve gerekirse periferik μ-antagonistler; OIRD riskli popülasyonlarda yakın solunumsal monitörizasyon… Piritramid, “güçlü ama yönetilebilir” mottosunu, bu klinik koreografiyle sürdürüyor.
Güncel araştırma cephesinde öykü, iki büyük başlıkta ilerliyor. Birincisi, ERAS zihniyetinin gerektirdiği opioid tasarruflu çok bileşenli analjezi: piritramid; parasetamol, NSAİİ/COX-2 seçiciler, ketamin-düşük doz, deksmedetomidin ve rejyonal-lokal bloklarla birlikte, toplam opioid yükünü düşürmek için “bu orkestrada” yer alıyor. İkincisi, öngörülebilirlik: popülasyon farmakokinetik-farmakodinamik modelleme ile PCA’daki bolus büyüklüğü, kilitlenme süresi ve saatlik üst sınırın PONV, sedasyon ve OIRD ile ilişkisi sayılara dökülüyor; pediatrik ve neonatal hastalarda verinin seyrek olduğu bölgeler, yeni prospektif PK/PD çalışmalarına konu oluyor; erişkinde kronik dozlamada artan dağılım hacmi ve uzayan yarı ömür, “birikim yönetimi” tartışmasının nicel temelini güçlendiriyor. Piritramidin Anglo-Amerikan pazarda onaylı olmaması kimileri için görünürlüğünü azaltsa da, kıta Avrupası veri tabanları bu boşluğu klinik seri ve gözlemsel kayıtlarla dolduruyor.
Laboratuvardan sahaya akan bu güncel akış, son yıllarda farmakogenetik merakla da birleşiyor: μ-reseptör geninde yaygın varyantların (ör. OPRM1 A118G) opioid duyarlılığı ve yan etki eşiği üzerinde oynadığı rol, piritramid için de “hasta-özel titrasyon” umudunu besleyen genel çerçeveye eklemleniyor; klinik teknolojide ise sedasyon-solunum depresyonu riskine karşı gelişmiş kapnografi ve akıllı PCA cihazları, riskli hasta gruplarında uyarı eşiklerini daha incelikli ayarlamaya imkân veriyor. Piritramid özelinde “biased agonizm” (G-protein yanlı sinyal vs. β-arrestin) gibi moleküler nüansların translasyona yansıması henüz erken aşamada; ama multimodal strateji ve dikkatli titrasyonla risk-fayda dengesinin optimize edilebildiği pratiğe her yeni veri seti bir zımba daha atıyor.
Ve bugün, o üç cam ampulün karşısında durduğumuzda, hikâyenin bütün katmanları birlikte görünür oluyor: keşif laboratuvarında Paul Janssen’in kimyasal sezgisi; patent metinlerinde difenilpropil zincirin kıvrımları; ameliyathanede hızlı başlangıcın getirdiği klinik konfor; yoğun bakımın sükûnetinde monitörlerin mavi ışığı; kılavuzların “daha az opioid, daha çok akılcı kombinasyon” çağrısı. Piritramid—kısa, berrak, enjeksiyona hazır bir çözelti—tam da bu yüzden Avrupa’nın ağrı tıbbında kalın bir parantez açıyor: kuvvetli ama özen gerektiren, tanıdık ama titiz, hızlı ama kontrollü bir parantez.
İleri Okuma
- Brayfield, A. (Ed.) (2011). Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. (Piritramid monografı, klinik kullanım ve dağıtım bilgileri).
- Boysen, P. G., et al. (2023). Brief History of Opioids in Perioperative and Periprocedural Anesthesia. Anesthesiology Research and Practice, PMC10016219. (Opioidlerin tarihsel bağlamı ve modern perioperatif kullanımı).
- Goodman, L. S., Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill Education. ISBN 9781259584732.
- Humblet, C., et al. (1977). The crystal structure of piritramide. Acta Crystallographica Section B, 33, 1615. (Molekülün kristal yapısına ilişkin erken dönem referans).
- Janssen, P. A. J. (1963). 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4-(1-piperidyl)piperidine-4-carboxamide and related compounds. US Patent 3,080,366. (Keşif/patent zinciri ve sentez örnekleri).
- Katzung, B. G., Trevor, A. J., & Kruidering-Hall, M. (2021). Basic & Clinical Pharmacology. 15th ed. New York: McGraw-Hill Education. ISBN 9781260452313.
- Kay, B. (1971). A clinical investigation of piritramide in the treatment of postoperative pain. British Journal of Anaesthesia, 43(12), 1167–1171. (Erken klinik değerlendirme).
- Martindale, W. (2014). Martindale: The Complete Drug Reference. 38th ed. London: Pharmaceutical Press. ISBN 9780857111395.
- Piramal Critical Care / Janssen-Cilag (2013). Fachinformation: Dipidolor® (Piritramid). (Etki başlangıcı, dağılım ve dozlamaya dair ürün bilgisi).
- Piramal Critical Care (son baskı). Dipidolor® (Piritramid) Fachinformation / Ürün Bilgisi. Frankfurt am Main: Üretici firma dokümantasyonu.
- Rang, H. P., Ritter, J. M., Flower, R. J., Henderson, G., & Dale, M. M. (2016). Rang & Dale’s Pharmacology. 8th ed. London: Elsevier. ISBN 9780702053627.
- Stoelting, R. K., & Hillier, S. C. (2006). Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781759782.
- Thieme-Connect (2002). F. W. Sertürner und die Entdeckung des Morphins. (Modern opioid biliminin tarihsel başlangıcı).
- European Medicines Agency (EMA) (2014). Guideline on the Development of Medicinal Products for the Treatment of Pain. London: EMA/CHMP/970057/2011.
- World Health Organization (WHO) (2019). The Use of the International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances. Geneva: WHO Press. ISBN 9789241515436.
- Wikimedia Commons (2022). Piritramide synthesis.svg. (Patent atıfları ve tarihçenin görsel özeti).
- Wikipedia / DocCheck / HMDB / DrugBank (çeşitli güncellemeler). Piritramide. (Keşif yılı, üretici ve sınıflandırma bağlamı; farmakokinetik özetler).
5-Fluorouracil
Sinonim: 5-FU, 5-Fluoruracil.
Ticari Marka: Adrucil.
DNA eşlenmesi için gereken timidin nükleosidinin sentezini engeller.
Etki mekanizması:
Antimetabolit ve Pirimidin analoğu sayılır. Bir başka pirimidin bazı olan Urasil’e benzerliğinden dolayı, RNA’da onun yerine bağlanır. Bu sayede hücre için gerekli olan proteinlerin sentezi engellenir.
https://www.researchgate.net/profile/Ninon_Very/publication/320993629/figure/fig3/AS:572862366588928@1513592439157/Schematic-representation-of-mechanisms-of-action-and-resistance-biomarkers-in.png
Tamoxifen
Kimyasal formül: (Z)-2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamin
tamoksifen kelimesi trans-, oxy ve clomiphene kelimelerinin birleşiminden oluşmaktadır. Trans- ön eki, klomifenin trans izomeri olan ilacın kimyasal yapısını ifade eder. Oxy son eki moleküldeki oksijen atomunu ifade eder. İsmin klomifen kısmı, tamoksifenin başlangıçta kısırlığı tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan klomifenin potansiyel bir ikamesi olarak geliştirilmiş olmasından kaynaklanmaktadır.
Tamoksifen film kaplı tabletler (jenerik) şeklinde mevcuttur. 1962’de sentezlenmiş ve doğum kontrol hapı (“ertesi gün hapı”) olarak test edilmiş, ancak bu amaç için uygun bulunmamıştır. 1970’lerin başında ilk kez meme kanseri ilacı olarak kullanılmıştır. 1976 yılından beri ruhsatlıdır. Orijinal Nolvadex® artık satılmamaktadır.
Ticari isimleri: Ebefen®, Mandofen®, Nolvadex®
Öncül molekül olan Tamoxifen, östrojen reseptörlerine bağlanır.
Tamoksifen, öncelikle meme kanserini tedavi etmek ve önlemek için kullanılan bir ilaçtır. İşte daha ayrıntılı bir genel bakış:
Kullanım şekli:
Tamoksifen, seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM’ler) olarak bilinen bir ilaç sınıfının parçasıdır. Genellikle hem erkeklerde hem de kadınlarda östrojen reseptörü pozitif meme kanserini tedavi etmek için kullanılır. Meme kanseri gelişme riski yüksek olan kadınlarda önleyici bir tedavi olarak da kullanılabilir.
Etki Mekanizması:
Tamoksifen, meme hücrelerindeki östrojen reseptörlerine bağlanarak çalışır ve böylece kanser hücrelerinin büyümesini teşvik edebilen bir hormon olan östrojenin etkilerini bloke eder.
Yan Etkileri:
Her ilaçta olduğu gibi, tamoksifenin de potansiyel yan etkileri vardır. Yaygın olanlar arasında sıcak basması, mide bulantısı, adet düzensizlikleri, vajinal akıntı veya kanama ve kilo kaybı yer alır. Daha az yaygın olmakla birlikte daha ciddi yan etkiler arasında görme değişiklikleri, olağandışı vajinal kanama ve göğüs ağrısı, nefes darlığı ve bir bacakta şişme veya sıcaklık gibi kan pıhtılaşması belirtileri yer alır.
Riskler:
Uzun süreli tamoksifen kullanımı endometriyal ve uterin kanserler, katarakt ve diğer sağlık sorunları riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Tamoksifen kullanan bireylerin sağlık hizmeti sağlayıcıları ile düzenli takipler yapmaları ve olağandışı semptomları derhal bildirmeleri önemlidir.
Hamilelik:
Tamoksifen doğmamış bir bebeğe zarar verebilir. Tedavi sırasında ve tamoksifen kesildikten sonraki birkaç ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılması gereklidir.
Her zaman olduğu gibi, tamoksifen almanın yararları ve riskleri bir sağlık hizmeti sağlayıcısı ile görüşülmelidir.
Tarih
Tamoksifen ilk olarak 1962 yılında İngiliz ilaç şirketi Imperial Chemical Industries’deki (ICI) bilim insanları tarafından sentezlenmiştir. İlaç başlangıçta potansiyel bir ertesi gün doğum kontrol hapı olarak geliştirildi, ancak hayvanlarda anti-östrojenik etkilere sahip olduğu bulundu. 1971 yılında tamoksifen, meme kanseri tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır.
Tamoksifen seçici bir östrojen reseptör modülatörüdür (SERM), yani hem östrojenik hem de anti-östrojenik etkileri vardır. Tamoksifen vücuttaki östrojen reseptörlerine bağlanarak çalışır. Tamoksifen meme dokusundaki östrojen reseptörlerine bağlandığında, östrojenin etkilerini bloke eder ve bu da meme kanseri hücrelerinin büyümesini önlemeye yardımcı olabilir.
Tamoksifen meme kanseri tedavisi için güvenli ve etkili bir ilaçtır. Genellikle günde bir kez hap olarak verilir. Tamoksifenin sıcak basması, vajinal kuruluk ve ruh hali değişiklikleri gibi bazı yan etkileri olabilir. Ancak bu yan etkiler genellikle hafiftir ve birkaç hafta sonra geçer.
Tamoksifenin, hastalık teşhisi konmuş kadınlarda meme kanseri nüks riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Tamoksifen ayrıca hastalık için yüksek risk altında olan kadınlarda meme kanserini önlemek için de kullanılır.
Tamoksifen milyonlarca kadının hayatını kurtaran çığır açıcı bir ilaçtır. Bilimin gücünün ve araştırmanın öneminin bir kanıtıdır.
Kaynaklar:
- National Cancer Institute. Tamoxifen. Available at: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/tamoxifen
- Medline Plus. Tamoxifen. Available at: https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a682414.html
Tranko buskas
İlaç, anksiyolitik özellikleri için kullanılan bir benzodiazepin olan Medazepam ve bulantı, kusma ve hareket hastalığını tedavi etmek için kullanılan bir antikolinerjik ajan olan Scopolamine butylbromide içerir.
- “Tranko ‘ muhtemelen Medazepam’ın sakinleştirici etkilerini yansıtan ’tranquilizer” kelimesinden gelmektedir.
- “Buskas ‘ antispazmodik özelliklerini vurgulayan skopolamin butilbromürün yaygın bir marka adı olan ’buscopan” ile ilişkili olabilir.
10 mg hiyosin-N-bütil bromür (bir antispazmodik) ve 10 mg medazepam (anksiyolitik ve kas gevşetici özelliklere sahip bir benzodiazepin türevi) içeren bir kombinasyon ürünüdür.
Endikasyonlar
- Anksiyete, düz kas spazmları veya her ikisini birden içeren durumları hedefler (örneğin, gastrointestinal, idrar veya üreme yolu bozuklukları).
- Hyosin-N-bütil bromür düz kasları gevşeterek krampları hafifletir.
- Medazepam anksiyeteyi azaltır ve kas gevşemesini sağlar.
Sıklığa Göre Yan Etkiler
Yaygın Olmayan (100’de 1 ila 1.000 hastada 1):
- Ağız kuruluğu
- Cilt kızarıklığı/döküntü (alerjik reaksiyonlar)
- Hızlı kalp atışı
Nadir (1.000’de 1 ila 10.000 hastada 1):
- Şiddetli alerjik reaksiyonlar (anafilaksi, nefes alma zorlukları)
- İdrar retansiyonu
- Ruh hali değişiklikleri (sinirlilik, huzursuzluk, intihar düşünceleri)
- Anormal kanama/morarma
Çok Nadir (10.000 hastada <1):
- Nörolojik etkiler (kafa karışıklığı, hafıza sorunları, titreme, konuşma/yürüme sorunları)
- Görme bozuklukları (bulanık/çift görme, titreyen göz bebekleri)
- Karaciğer disfonksiyonu (sarılık, koyu renkli idrar)
- Nöbetlere benzeyen kas krampları
Bilinmeyen Sıklık (yetersiz veri):
- Adet düzensizlikleri, azalmış libido
- Uyuşukluk, yorgunluk, baş ağrısı, yavaşlamış refleksler
- Gastrointestinal sorunlar (bulantı, ishal/kabızlık)
- Hafif hipotansiyon
- Azalmış terleme
Önemli Hususlar
- Antikolinerjik Etkiler: Hyoscine ağız kuruluğu, idrar retansiyonu veya bulanık görmeye neden olabilir.
- CNS Depresyonu: Medazepam uyuşukluğa, baş dönmesine veya ilgisizliğe yol açabilir; uyanıklık gerektiren aktivitelerden (örneğin araba kullanmak) kaçının.
- Yaşlı Hastalar: Daha yüksek kafa karışıklığı, düşme ve paradoksal ajitasyon riski.
- Ciddi Riskler:
- Anafilaksi: Nefes alma zorlukları/şişkinlik için acil bakım alın.
- Karaciğer Sorunları: Sarılık/koyu renkli idrar için gözlem yapın.
- Ruh Hali Değişiklikleri: İntihar düşünceleri veya şiddetli huzursuzluk bildiriniz.
Önemli Notlar
- Kontrendikasyonlar: Glokom, şiddetli karaciğer/böbrek hastalığı veya benzodiazepinlere/antikolinerjiklere karşı aşırı duyarlılık durumunda kaçının.
- İlaç Etkileşimleri: Alkol, opioidler veya diğer MSS depresanları ile artan sedasyon riski.
- Çekilme: Benzodiazepin yoksunluk semptomlarından kaçınmak için medazepamı kademeli olarak azaltın.
Kişiselleştirilmiş tavsiyeler almak ve yan etkileri bildirmek için her zaman bir sağlık uzmanına danışın. Bu kombinasyon belirli durumlar için yararlı olabilir, ancak ikili mekanizması ve ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle dikkatli izleme gerektirir.
Keşif
Lisans sahibini Levent, İstanbul’daki Actavis Pharmaceuticals Inc. ve üretim sahasını Gebze, Kocaeli’ndeki Bilim Pharmaceuticalsbelirtildi. Actavis’in şu anda Teva tarafından satın alınan ve Türkiye’de varlığı bulunan küresel bir ilaç şirkettir. Türk bir şirket olan Bilim Pharmaceuticals, ilaç üretimi ve pazarlamasıyla tanınıyor ve Türkiye pazarında en üst sıralarda yer alıyor. Hipotez, Actavis’in (veya Teva’nın) sağlanan roller göz önüne alındığında, Bilim ile belirli ürünleri üretmek için bir lisans anlaşmasına sahip olmasıydı.
Actavis Pharmaceuticals Inc. Levent-İstanbul’un Keşfi
Daha önce Watson Pharmaceuticals ve Actavis plc olarak bilinen Actavis Pharmaceuticals, çeşitli kaynaklarda belirtildiği gibi 2016 yılında Teva tarafından satın alındı.
Actavis’in ürün portföyü, CNS ve gastroenteroloji gibi terapötik alanlara odaklanan Botoks ve jenerikler gibi markalı ilaçları içerir. Küresel varlıkları ve Teva tarafından satın alınmaları göz önüne alındığında, potansiyel olarak Türkiye de dahil olmak üzere çeşitli yerlerde üretilen ürünler için lisanslara sahip olmaları muhtemeldir.
Bilim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. GOSB 41480 Gebze/ Kocaeli’nin Keşfi
1953 yılında kurulan Bilim İlaç, Bilim İlaç Web Sitesi tarafından doğrulandığı üzere, Gebze, Kocaeli’de üretim tesisleri bulunan %100 Türk sermayeli bir ilaç üretim ve pazarlama şirketidir. İngiliz Sağlık Bakanlığı (MHRA) tarafından onaylanan Gebze tesisleri, önemli üretim kapasitesini destekleyen kapalı alanıyla Türkiye ve Avrupa’nın en büyük ilaç üretim tesislerinden biridir. Yaklaşık 200’ü aktif olarak piyasada olmak üzere 480 lisanslı ilaca sahiptirler ve 50 ülkeye ihracat yaparak sağlam bir üretim operasyonuna işaret etmektedirler.
Bilim’in faaliyetleri, büyük tesisleri ve uluslararası standartlarıyla ima edildiği gibi sözleşmeli üretimi içerir, ancak belirli ortaklıklar kamu kaynaklarında ayrıntılı olarak açıklanmamıştır. 4.500 m²’lik bir laboratuvar alanına sahip Ar-Ge merkezleri, patent bekleyen ilaçların jenerik versiyonlarını geliştirmektedir ve bu da Actavis gibi uluslararası şirketler için lisans altında üretim yapabileceklerini göstermektedir.
İlişkinin Araştırılması
Bilim’in Actavis (şimdiki adıyla Teva) ile bir lisans veya sözleşmeli üretim anlaşması kapsamında ürün üretmesi muhtemeldir. Jenerik ilaçlarda küresel bir lider olan Teva’nın dünya çapında üretim tesisleri vardır, ancak özellikle Türkiye gibi bölgelerde maliyet ve düzenleyici avantajlar için sözleşmeli üreticileri de kullanır.
Bilim’in Actavis tarafından Türkiye veya bölgesel pazar için lisanslanan jenerik veya markalı ürünler üretmesi olasıdır. Bu, Küresel Sözleşmeli Üretim Şirketleri: İlaç ve Biyoteknoloji‘de belirtildiği gibi, ilaç endüstrisinin üretimi dış kaynak kullanımına yönelik eğilimiyle desteklenmektedir; burada Teva gibi şirketler genellikle üretim için yerel üreticilerle ortaklık yapmaktadır.
İleri Okuma
- Greenblatt, D. J., Shader, R. I., Franke, K., & Allen, M. D. (1978). Pharmacokinetics of alprazolam after single and multiple oral doses. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 24(5), 545–554.
- Sternbach, L. H. (1979). The benzodiazepine story. Journal of Medicinal Chemistry, 22(1), 1–7.
- Schmidt, K. (1951). Pharmacological studies on new spasmolytics of the scopolamine series. Arzneimittel-Forschung, 1, 41–46.
- Loew, D. (1979). Pharmacokinetics and metabolism of N-butylscopolammonium bromide. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 4(2), 83–89.
- Loew, D., & Schuster, O. (1980). Absorption and excretion of hyoscine-N-butylbromide. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 18(8), 381–385.
- Shader, R. I., & Greenblatt, D. J. (1981). Use of alprazolam in the treatment of anxiety. Journal of Clinical Psychiatry, 42(3), 45–50.
- Von Zerssen, D., & Petermann, F. (1981). Kombinationspräparate in der Behandlung funktioneller Störungen: Indikationen und Kritik. Pharmakopsychologie, 3(4), 233–245.
- Stacher, G., & Bergmann, H. (1982). Influence of hyoscine butylbromide on gastrointestinal motility: a double-blind placebo-controlled study using scintigraphic techniques. Gut, 23(11), 1067–1071.
- Rickels, K., Schweizer, E., Case, W. G., & Greenblatt, D. J. (1986). Long-term therapeutic use of benzodiazepines. II. Effects of gradual taper. Archives of General Psychiatry, 43(9), 871–875.
- Santos, D. B., & Clérico, M. (2004). Evaluation of the efficacy and tolerability of the combination of hyoscine butylbromide and anxiolytics in functional gastrointestinal disorders: a double-blind study. Revista Brasileira de Medicina, 61(3), 192–196.
- Bilim Pharmaceuticals (2008). Our Gebze Production Facility. Bilim Pharmaceuticals Official Website. https://www.bilimilac.com.tr/en/our-production-facilities
- U.S. Securities and Exchange Commission (SEC) (2014). Actavis plc – Annual Report (Form 10-K) for fiscal year ended December 31, 2013. U.S. Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1578845/000119312514066242/d648811d10k.htm
- Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (2016). Teva Completes Acquisition of Actavis Generics. Teva Pharmaceuticals Newsroom. https://www.tevapharm.com/news-and-media/latest-news/teva-completes-acquisition-of-actavis-generics-07-08-16/
- Maya Topluluğu (2017). Teva Pharmaceutical Industries Ltd. – Disclosure of Subsidiaries and Manufacturing Activities. Israel Securities Authority (ISA) – Maya System. https://mayafiles.tase.co.il/rpdf/1082001-1083000/P1082270-00.pdf
- Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) [Turkish Medicines and Medical Devices Agency] (Zugriff 2025). Ruhsatlı Ürünler ve Üretici Bilgileri Veritabanı. T.C. Sağlık Bakanlığı. https://www.titck.gov.tr
Farmakon
Sinonim: pharmacon.
Ana Hint-Avrupa’daki *bʰer-(“kesmek, delip geçmek, kazımak”; Şifalı bir bitkinin yaprağının kesilmesi veya kökünün toprak kazılarak alınmasını ifade eder)’dan sırasıyla türeyen φάρυγξ (phárunx, “boğaz”) ve φαρόω (pharóō, “sabanla sürmek”)’un kökü olan φαρ-, φάρμακον (phármakon)’nın da köküdür. Anlamları:
- İyileştirici veya zararlı ilaç,
- Tıbbi ilaç,
- Bir iksir, cazibe, büyü,
- Ölümcül ilaç, zehir,
- Bir boya; renk.
Kaynak: https://s-media-cache-ak0.pinimg.com/originals/f1/65/1c/f1651cb060845afaa09e527a1a19cc8d.gif
Midriyatikum
Sinonim: Mydriaticum, Mydriatikum,
(Çoğulu; Midriyatika, Mydriatica, Mydriatika)
Göz bebeğinin genişleyip büyümesini sağlayan maddeye denir.