Kadim Sorular ve İlk İpuçları

İnsanlık yüzyıllardır kalp yetmezliğinin gizemini çözmeye çalıştı. Eski hekimler “damla hastalığı” dedikleri ödemli kalp yetmezliğiyle karşılaşıyor, çareyi bitkisel ilaçlarda arıyorlardı. 1890’ların sonunda, İsveçli fizyolog Robert Tigerstedt ve öğrencisi Per Bergman, böbrek özütlerinin kan basıncını artırdığını keşfederek vücuttaki renin adında bir maddeden şüphelendiler. Bu buluş, kan basıncının düzenlenmesinde böbreğin rolüne dair ilk ipucunu verdi. Takip eden on yıllarda bilim insanları, reninin kanda bir zincirleme reaksiyonu başlattığını, bunun da güçlü bir damarı daraltıcı hormon olan anjiyotensin-II’ye yol açtığını ortaya çıkardılar. Kalp-damar fizyolojisinin bu dönemde anlaşılmasıyla “renin–anjiyotensin–aldosteron sistemi (RAAS)” adı verilen karmaşık hormonal ağın varlığı kabul gördü. Ancak o yıllarda kalbin kendisinin hormon salgılayabileceği fikri kimsenin aklına gelmiyordu; kalp, sadece kanı pompalayan bir kastan ibaret sanılıyordu.

Renin–Anjiyotensin Sisteminin Doğuşu

20. yüzyılın ortaları, tansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde çığır açan gelişmelere sahne oldu. 1930’larda Amerikalı ve Arjantinli araştırmacılar, reninin etkisiyle kanda oluşan anjiyotensin adlı güçlü bir basınç yükseltici hormon keşfettiler. Kısa süre sonra, Cleveland’lı biyokimyacı Leonard Skeggs, kanda anjiyotensin-I denen daha etkisiz bir molekülün, bir enzim yardımıyla aktif anjiyotensin-II’ye dönüştüğünü gösterdi. Bu enzime anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) adı verildi. Böylece RAAS’ın ana bileşenleri tek tek aydınlatılmıştı. Bilimsel merak, bu sistemi kontrol ederek yüksek tansiyon ve kalp yetmezliğini tedavi etme umudunu doğurdu.

Bu arada farklı bir keşif hattı daha filizleniyordu. 1940’larda, Brezilyalı farmakolog Maurício Rocha e Silva, yılan zehiri üzerine çalışırken kanda damarları genişletip tansiyonu düşüren gizemli bir madde izole etti. Bu maddeye bradikinin adı verildi. Bradikinin, vücutta iltihap ve tansiyon düşüşüyle ilgili bir peptitti ve sonradan anlaşıldı ki ACE enzimi tarafından hızla parçalanıyordu. Yani ACE, yalnızca anjiyotensin-II üretmekle kalmıyor, aynı zamanda bradikinini de yok ediyordu. 1960’larda bir başka Brezilyalı bilim insanı, Sérgio Ferreira, Bothrops jararaca engerek yılanının zehrinde bradikinini parçalanmaktan koruyan küçük peptitler olduğunu keşfetti. Bu “bradikinin artırıcı faktör” aslında ACE’nin doğal bir blokörüydü. Bu bilgi, ilaç geliştiren kimyagerler için hazine değerindeydi: Yılan zehrindeki bu ipucu, ACE’yi durdurarak hem anjiyotensin-II üretimini engelleyecek hem de bradikinini koruyacak bir ilacın mümkün olabileceğini gösteriyordu.

Yılan Zehrinden İlaca: ACE İnhibitörlerinin Doğuşu

1970’lerin başında, Amerikan ilaç firması Bristol Myers-Squibb’de çalışan kimyager Miguel Ondetti ve meslektaşı David Cushman, yılan zehrindeki peptitlerin yapısından esinlenerek ilk sentetik ACE inhibitörünü sentezledi. 1975’te sentezlenen bu molekül, ileride kaptopril adıyla tanınacak ve bir devrim başlatacaktı. Kaptopril, 1981’de onaylanıp klinikte kullanıma girdiğinde, kalp yetmezliği ve yüksek tansiyon tedavisini kökten değiştirdi. Bu ilaç, böbrek kaynaklı ölümcül hormonal zinciri (RAAS’ı) dizginleyerek hastaların daha uzun yaşamasını sağladı. Doktorlar ilk kez kalp yetmezliğini sadece semptomları hafifleterek değil, altta yatan zararlı süreçleri durdurarak tedavi edebileceklerini gördüler. RAAS’ın dizginlenmesi kalp hastalarına nefes aldırmıştı, ancak bu hikâyede henüz keşfedilmeyi bekleyen başka bir kahraman daha vardı: Kalbin kendi ürettiği bir “ilaç”.

Kalbin Endokrin Sırrı: ANP’nin Doğuşu

1956 yılında, Alman bilim insanı Bernhard Kisch, elektron mikroskobuyla kalp kulakçığı (atriyum) kas hücrelerini incelerken ilginç bir ayrıntı fark etti. Hücrelerin içinde, tıpkı hormon salgılayan bezlerde görülen küçük granüller vardı. O dönemde kimse bu granüllerin anlamını çözemedi; kalbin hormon salgılayabileceği fikri uzak bir hayaldi. Bu gizemli granüller yıllarca bilimsel merak konusu olarak kaldı, ta ki bir genç araştırmacı bu sırrın peşine düşene dek.

Adolfo J. de Bold isimli Arjantin doğumlu bir bilim insanı, 1970’lerde Kanada’da bu granüllerin işlevini araştırmaya koyuldu. De Bold, “acaba kalp bir hormon salgılıyor olabilir mi?” sorusunu takıntı haline getirmişti. Yıllarca süren sabırlı laboratuvar çalışmalarının ardından, 1981 yılında dönüm noktası deneyini gerçekleştirdi. De Bold, laboratuvar sıçanlarının atriyum kaslarından hazırladığı özütü başka bir sıçana damar yoluyla enjekte etti. Ortaya çıkan sonuç nefes kesiciydi: Hayvan birkaç dakika içinde bol miktarda idrar üretmeye başladı ve kan basıncı düştü. Bu, kalp kulakçıklarından salgılanan güçlü bir natriüretik (sodyum attırıcı) faktörün varlığına işaret ediyordu. De Bold, bu maddeye Atriyal Natriüretik Faktör (ANF) adını verdi (sonraları Atriyal Natriüretik Peptid, ANP olarak anılacaktır).

1981’de de Bold ve ekibinin yayımladığı bu keşif, tıp dünyasında bir dönüm noktasıydı. Kalp artık sadece mekanik bir pompa değil, aynı zamanda endokrin bir organ olarak görülmeye başlandı. Küçücük atriyal granüllerin, vücudun tuz ve su dengesini, kan basıncını ve damar genişliğini ayarlayan bir hormon içerdiği ortaya çıkmıştı. ANP’in etkileri, tam da kalp yetmezliğinde vücudun ihtiyaç duyduğu türdendi: Damarları gevşetiyor, idrar ve sodyum atılımını artırıyor, kalbe binen yükü hafifletiyordu. Yani kalp, kendi zorlandığında vücuda yardım çağrısı olarak bu hormonu salıyordu. Bu keşif, bilim insanlarında büyük bir merak uyandırdı: Kalbin başka sırları da olabilir miydi?

Natriüretik Peptit Ailesinin Genişlemesi: BNP ve CNP

ANP’nin keşfinden sonra dünyanın dört bir yanındaki laboratuvarlar kalbin salgıladığı bu yeni hormon üzerinde çalışmaya başladılar. Sadece birkaç yıl içinde, 1980’lerin sonunda, bu alanda ardı ardına yeni buluşlar geldi. 1988 yılında, Japonya’daki bir araştırma ekibi (Tetsuo Sudoh ve arkadaşları), domuz beyninden elde ettikleri özütlerde, ANP’ye çok benzeyen ama yapısal olarak farklı bir peptit tespit ettiler. Başlangıçta beynin içinde bulunmuş olduğu için buna Beyin Natriüretik Peptid (BNP) adı verildi. Ancak çok geçmeden anlaşıldı ki insanlarda BNP esasen kalbin karıncık (ventrikül) kasından salgılanıyordu. Üstelik kalp yetmezliği olan hastalarda BNP düzeyleri kanda dramatik biçimde yükseliyordu. BNP, aslında kalbin fazla yük altındayken devreye soktuğu ikinci bir kurtarıcı hormondu.

Bundan hemen sonra, 1990’da, yine Japon araştırmacılar üçüncü bir natriüretik peptiti daha tanımladılar. C-tipi Natriüretik Peptid (CNP) adı verilen bu hormon daha çok beyin dokusunda ve damarlarda üretiliyordu. CNP, ilk iki kardeşi kadar sodyum atılımı sağlamasa da damar genişletici ve kalp dokusunda anti-fibrotik (yani zararlı doku sertleşmesini önleyici) etkiler gösteriyordu. Böylece natriüretik peptitler adı verilen yeni bir hormon ailesi ortaya çıkarılmış oldu: ANP, BNP ve CNP. Bu kalp kaynaklı hormonlar, vücutta tam da RAAS’ın zıt yönde yaptığı şeyleri yapıyor, yani kan basıncını düşürüp tuz-su atılımını artırarak kalbin işini kolaylaştırıyordu.

Bu keşifler, bilimsel merakı daha da körükledi. ANP ve BNP’nin kalp yetmezliğinde çok yükseldiği ve bedenin adeta kendi kendini tedavi etmeye çalıştığı anlaşıldığında, şu soru doğdu: “Madem bu hormonlar kalbe iyi geliyor, neden biz de onları ilaç olarak vermiyoruz?” İşte bu noktada bilim dünyası, natriüretik peptitleri terapötik amaçla kullanma fikrine yoğunlaştı.

Kalbin Kendi İlacını Kullanmak: Natriüretik Peptit Tedavileri

1990’larda ve 2000’lerin başında araştırmacılar, kalbin bu kurtarıcı hormonlarını doğrudan hastalara vermenin yollarını denediler. Japonya’da karperitid adında bir ANP ilacı, akut kalp yetmezliği sırasında damar yolundan verilmeye başlandı. ANP infüzyonu, hastaların idrar sökmesini ve nefes darlığının hafiflemesini sağlayabiliyordu. Benzer şekilde ABD’de nesiritid adında sentetik bir BNP, hastane acillerinde akut kalp yetmezliği hastalarına uygulanmaya başlandı. Nesiritid, 2001’de FDA onayı aldığında umutlar yüksekti: Bu hormon infüzyonlarının kalp yetmezliği ataklarını iyileştirip hastaneye yatışları azaltacağı umuluyordu.

Ne var ki, bu girişimler beklenen devrimi yaratmadı. Natriüretik peptitlerin vücuttaki ömrü çok kısaydı; dakikalar içinde yıkılıyorlar ve etkileri hızla sönüyordu. Nesiritid alan hastalarda kısa süreli nefes darlığı rahatlaması olsa da, büyük klinik çalışmalarda bu tedavinin uzun vadeli sonuçları hayal kırıklığı yarattı. Örneğin, binlerce hastada yapılan ASCEND-HF çalışması, nesiritidin ölüm oranlarını ya da uzun dönem iyileşmeyi anlamlı düzeyde artırmadığını, aksine bazı hastalarda tansiyonun tehlikeli biçimde çok düşmesine yol açtığını gösterdi. Sonuçta, kalbin bu “iyileştirici” hormonlarını doğrudan vermek pratik ve etkili bir çözüm olmadı. Doğal hormonlar, vücudun kendi koruyucu refleksleri olsa da ilaç olarak sürdürülebilir değildi; vücut onları hızla temizliyor, sürekli damar yolundan verme zorunluluğu da kullanımını kısıtlıyordu.

Bilim insanları pes etmedi. Madem bu hormonların ömrü kısaydı, o halde vücuttaki yıkımlarını yavaşlatmanın bir yolu olmalıydı. İşte gözler, natriüretik peptitleri parçalayan enzimlere çevrildi. Bu enzimlerin başlıcası, daha önce başka bağlamlarda bilinen bir proteindi: Neprilizin.

Neprilizin Enziminin Sahnede Belirişi

Natriüretik peptitlerin keşfi sırasında, vücutta bu hormonları hangi mekanizmaların etkisiz hale getirdiği de araştırıldı. Neprilizin, ya da teknik adıyla nötral endopeptidaz (NEP, EC 3.4.24.11), bu süreçte öne çıktı. Aslında neprilizin, 1970’lerden beri bilinen bir enzimdi; ilk keşfedildiğinde, beyinde ağrı kesici görevi olan enkefalin adlı maddeleri parçaladığı için enkefalinaz olarak adlandırılmıştı. Böbrekler, akciğerler ve damarlarda bolca bulunan bu enzim, geniş bir yelpazede hormon ve peptiti kesip biçiyordu. ANP ve CNP’nin en büyük düşmanı da neprilizin enzimiydi: Kalbin salgıladığı bu faydalı hormonlar, kan dolaşımına geçtikten hemen sonra neprilizin tarafından parçalanarak etkisiz hale getiriliyordu. Örneğin ANP’nin kanda yarı ömrü sadece 2-5 dakika kadardı; yani bir kez salgılandıktan birkaç dakika sonra önemli bir kısmı yok oluyordu.

Bilim dünyası için bu açık bir davetti: “Öyleyse neprilizini durdur, kalbin hormonlarını daha uzun yaşat!” Bu fikir son derece çekiciydi çünkü teorik olarak neprilizin engellenirse ANP ve BNP daha uzun süre dolaşımda kalacak, damarları genişletip tuz atılımını artırarak kalp yetmezliğini hafifletecekti. Ayrıca neprilizin yalnızca natriüretik peptitleri değil, aynı zamanda adrenomedüllin ve bradikinin gibi diğer bazı damar genişleticileri de parçaladığı biliniyordu; bunların da korunması ayrı bir avantaj olabilirdi.

Elbette işin bir de ters tarafı vardı: Neprilizin, sadece “iyi” hormonları değil, anjiyotensin-II ve endotelin-1 gibi güçlü damar daraltıcı ve tuz tutucu maddeleri de parçalıyordu. Yani bu enzimi durdurmak, bir yandan faydalı hormonları artırırken diğer yandan zararlı hormonları da biriktirebilirdi. Bu ikilem henüz tam anlaşılmamış olsa da, 1980’lerin başında bilim insanları öncelikle neprilizin inhibitörleri geliştirmeye odaklandılar.

İlk Denemeler: Neprilizin İnhibitörlerinin Doğuşu

1980 yılında, Fransız bilim insanı Bernard Roques liderliğinde bir kimya ekibi, ilk etkili neprilizin bloke edici molekülü sentezledi. Bu bileşiğe Tiörfan (Thiorphan) adı verildi. Tiörfan, deney hayvanlarında nörolojik amaçlarla denenirken, aynı zamanda vücuttaki ANP düzeylerini de artırdığı fark edildi. Bu ilk adım, konseptin mümkün olduğunu gösteriyordu: Bir ilacı verip vücudun kendi ANP’sini yükseltebilmiştik. Tiörfan’ın başarısı cesaret vericiydi ama kendisi klinik kullanıma uygun değildi (çoğunlukla araştırma aracı olarak kaldı). Bunun üzerine ilaç firmaları, ağızdan alınabilecek ve vücutta dolaşıma karışabilecek güçlü neprilizin inhibitörleri geliştirmeye girişti.

1990’ların başında, bu alanda iki aday öne çıktı: Kandoksatril (Candoxatril) ve Ecadotril. Kandoksatril, tiörfan’ın ağızdan alınabilir bir türevi olarak tasarlandı. Ecadotril ise benzer biçimde neprilizini hedefleyen başka bir moleküldü. İlk küçük çaplı klinik denemelerde, intravenöz (damar içi) kandoksatrilat (kandoksatril’in aktif formu) kalp yetmezliği hastalarında ümit verici etkiler gösterdi: Hastaların kanında ANP düzeyi yükseldi, idrar çıkışı arttı, kalbin dolum basınçları azaldı. Bu sonuçlar, kalp yetmezliğinde vücudun yükünü azaltacak yeni bir ilaç sınıfının habercisi gibiydi.

Ne var ki, oral (ağızdan) kullanılan kandoksatril ve ecadotril ile yapılan daha kapsamlı takip çalışmaları hayal kırıklığıyla sonuçlandı. Kronik kalp yetmezliği hastalarında kandoksatril beklenen iyileşmeyi sağlamadı; tansiyon yüksekliği olan hastalarda da ecadotril belirgin bir üstünlük gösteremedi. Araştırmacılar bir süre anlam veremediler: Neprilizini engellemek ANP’yi artırıyor, laboratuvar verileri olumlu görünüyordu ama gerçek hastalarda klinik tablo neden düzelmiyordu? Cevap, vücudun zeki ama istenmeyen bir karşı hamlesinde gizliydi.

Tek Cepheli Savaşın Yetersizliği: RAAS’ın Misillemesi

Yalnızca neprilizini bloke etmek, bedenin tüm dengelerini altüst eden RAAS’ı tek başına bıraktı. Neprilizin inhibisyonu sonucu ANP ve bradikinin gibi yararlı faktörler artsa da, bu enzim aynı zamanda anjiyotensin-II’yi de parçalamayı bıraktığı için, anjiyotensin-II seviyeleri yükselmeye başladı. Yani beden, natriüretik peptitlerin fazla gelmesini bir anlamda RAAS’ı daha da aktif hale getirerek dengelemeye çalışıyordu. Özellikle böbrek, sodyum atılımı arttığında renin salınımını artırarak daha çok anjiyotensin-II üretimine yol açıyordu. Bu da damarları daraltıp böbrekten tuz tutulumunu teşvik ederek natriüretik peptitlerin iyi etkilerini gölgeliyordu.

Bilimsel açıdan bu hayal kırıklığı verici bir durumdu: “Tek başına neprilizin blokajı işe yaramıyor, çünkü vücut karşı saldırıya geçiyor.” Bu sonucun anlaşılmasıyla, 1990’ların ortalarında, ilaç araştırmalarında yeni bir strateji şekillendi. Eğer tek cephede savaş kazanılamıyorsa, çift cepheli bir saldırı planı gerekiyordu. Hem natriüretik peptit sistemini güçlendirip hem de RAAS’ı aynı anda baskılamak… İşte bu fikrin tohumları, sonraki büyük serüvenin başlangıcı olacaktı.

Çifte Atak Fikri: Vasopeptidaz İnhibitörleri

Bilim insanları, “ya hem neprilizini hem de ACE’yi aynı anda engellersek?” sorusunu sormaya başladı. Böylece RAAS’ın misillemesini de önlemiş, vücudu iki koldan desteklemiş olacaktık. Teoride bu yaklaşım mükemmel görünüyordu: Bir yandan anjiyotensin-II oluşmayacak (ACE inhibisyonu sayesinde), diğer yandan ANP ve benzeri hormonlar yıkılmayacak (neprilizin inhibisyonu sayesinde). Üstelik ACE de bloke olacağından, bradikinin gibi faydalı vasodilatörlerin birikmesi de ek katkı sağlayabilirdi.

Laboratuvarda ilk denemeler hemen başladı. Hayvan modellerinde, klasik bir ACE inhibitörü olan kaptopril ile bir neprilizin inhibitörü kombine edildiğinde, tek başına her birinden daha güçlü kan basıncı düşüşü ve kalp yükünde azalma gözlendi. Bu cesaret verici sonuçlar, farmasötik şirketleri harekete geçirdi. 1990’ların ortasında, Bristol-Myers Squibb şirketinin araştırmacıları, tek molekülde iki işi birden yapacak bir ilaç tasarlamaya giriştiler. 1994 yılında, laboratuvarda ilk prototip sentezlendi: Bu molekül hem ACE’yi hem de neprilizini aynı anda engelleyebiliyordu. Bilim literatüründe bu yeni sınıfa “vasopeptidaz inhibitörleri” adı verildi (çünkü hem bir vazokonstriktör enzimi, hem de bir peptid parçalayıcı enzimi bloke ediyordu).

İlk jenerasyon vasopeptidaz inhibitörü olan omapatrilat, hızla klinik denemelere alındı. Bu “iki ucu keskin kılıç”tan beklentiler büyüktü; birçok araştırmacı bunun kalp yetmezliği tedavisinde devrimsel bir yenilik olabileceğini düşünüyordu. 1990’ların sonunda ve 2000’lerin başında omapatrilat arka arkaya önemli çalışmalarda test edildi. Küçük ölçekli ilk çalışmalarda omapatrilat’ın kalp performansını iyileştirdiği, idrar söktürücü etkilerinin olduğu görüldü. Ardından IMPRESS adlı orta ölçekli bir deneme, omapatrilat’ı mevcut bir ACE inhibitörüyle (lisinopril) karşılaştırdı ve benzer güvenlikte olduğunu, belki hafif üstün gelebileceğini ima etti. Asıl büyük sınav ise OVERTURE adlı geniş kapsamlı çalışma ile geldi. Bu çalışmada 5.700’den fazla kalp yetmezliği hastası bir buçuk yıl süreyle ya omapatrilat ya da klasik ACE inhibitörü enalapril aldı. Sonuçlar, bilim dünyasında merakla bekleniyordu.

OVERTURE’ın sonunda ortaya çıkan tablo karmaşıktı: Omapatrilat, birincil hedef olarak belirlenen “ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış” birleşik sonucunu, enalaprile kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azaltamamıştı. Yani iki tedavi kabaca benzer görünüyordu. Ancak veriler dikkatle incelendiğinde, omapatrilat kolunda kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışlarda hafif bir azalma ve bazı ikincil ölçütlerde (kalp krizi veya kalp yetmezliği ilerlemesi gibi) avantajlar göze çarpıyordu. Bu, “ucu ucuna kaçan bir başarı” gibiydi; biraz daha fazla hasta çalışmaya dahil edilse belki fark anlamlı çıkabilirdi. Bilim insanları tam bu sonuçları tartışırken, omapatrilat’ın gölgesinden beklenmedik bir tehlike belirdi.

Omapatrilat’ın Düşüşü: Kılıcın İki Ucu

Omapatrilat’ın her iki enzimi birden durdurma özelliği, teoride çok güçlü bir silahken, pratikte bir “Truva atı” misali istenmeyen bir yan etkiyi de beraberinde getirdi: Anjiyoödem. Anjiyoödem, yüzde ve boğazda şişlik yapabilen, havayolunu tıkayarak hayati risk doğurabilen ciddi bir alerjik reaksiyona benzer tabloydu. Aslında ACE inhibitörleri tek başına verildiğinde de nadiren anjiyoödem yapabilirler; bu, bradikinin birikimine bağlanır. Fakat omapatrilat ile, ACE yanında neprilizin ve hatta bradikinini parçalayan bir diğer küçük enzim olan aminopeptidaz P de engellenmiş oluyordu. Yani vücutta bradikinin yok edilmesinden sorumlu ne kadar yol varsa, hepsi kapanmıştı. Bunun sonucunda bazı hastalarda bradikinin öylesine birikti ki, yüzde belirgin şişlikler ve dil-dudak ödemi gelişti.

OVERTURE çalışmasında anjiyoödem vakaları enderdi ama omapatrilat alan grupta enalapril alanlara göre biraz daha fazlaydı (%0,8’e karşı %0,5). Ancak asıl uyarı, tansiyon yüksekliği (hipertansiyon) hastalarında yapılan OCTAVE adlı devasa bir güvenlik çalışmasından geldi. 25 binden fazla hipertansiyon hastasının katıldığı bu denemede, omapatrilat düşük doz enalaprille kıyaslandı. Kısa sürede anlaşıldı ki omapatrilat alan hastalarda anjiyoödem görülme sıklığı yaklaşık 3 kat daha fazlaydı (%2’nin üzerinde) ve özellikle de Afrikan kökenli hastalarda bu risk bariz yüksekti. Çalışma sırasında neyse ki ölümcül bir vaka olmamıştı, ancak regülatör kurumlar (FDA gibi) böylesi bir risk profiline sahip ilacı onaylamaya yanaşmadılar.

Böylece omapatrilat ve benzeri vasopeptidaz inhibitörleri, tam doğmak üzereyken karanlığa gömüldü. 2003 yılına gelindiğinde, Bristol-Myers Squibb omapatrilat’ın gelişimini durdurduğunu açıkladı; bilimsel merak yerini hüsrana bırakmış gibiydi. “Mükemmel” görünen çift yönlü saldırı fikri, pratikte ciddi bir yan etki duvarına çarpmıştı. Pek çok araştırmacı, “buraya kadar” diyerek projeyi rafa kaldırdı ve tekrar klasik tedavilere odaklandı. Ancak bazıları pes etmedi. Tarih boyunca büyük keşifler çoğu zaman engellerle dans ederek gelirdi ve birkaç zeki zihin, omapatrilat fiyaskosundan önemli dersler çıkarmıştı.

Yeni Bir Strateji: ARB + Neprilizin İnhibisyonu

Omapatrilat’ın akıbetini analiz eden araştırmacılar kritik bir tespitte bulundular: Anjiyoödem sorununa yol açan asıl etken, ACE’nin de baskılanmasıydı. Yani eğer RAAS’ı engellerken ACE’ye dokunmazsak, bradikinin yıkımı tamamen durmayacak, böylece tehlikeli birikim yaşanmayacaktı. Bu fikir, başka bir deyişle, **“ACE inhibitörü yerine bir anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) kullanırsak sorun çözülür mü?” sorusuydu. ARB’ler (örn. losartan, valsartan gibi), RAAS’ı bloklamanın farklı bir yoluydu: ACE’yi değil, anjiyotensin-II’nin kalp ve damarlardaki reseptörlerini bloke ederek etki gösterirlerdi. Böylece anjiyotensin-II üretimi devam etse bile hedefe bağlanamaz ve RAAS etkileri baskılanırdı. ARB’lerin güzel yanı, bradikinin mekanizmasına hiç karışmamalarıydı; dolayısıyla anjiyoödem tetiklemezlerdi.

2000’lerin ortalarında, bu stratejiyi test etmek üzere laboratuvar çalışmaları başladı. Hayvan deneylerinde, güçlü bir ARB ile bir neprilizin inhibitörünü birlikte vermenin, omapatrilat benzeri faydalar sağladığı fakat bradikinin birikmesine bağlı damar reaksiyonlarına yol açmadığı gösterildi. Artık sırada bu teoriyi gerçeğe dönüştürecek uygun bir ilaç kombinasyonu geliştirmek vardı.

Bu noktada sahneye, İsviçre merkezli ilaç firması Novartis çıktı. Novartis, halihazırda yaygın kullanılan bir ARB olan valsartan’ı üretmekteydi. Şimdi valsartanı, yeni ve etkili bir neprilizin inhibitörüyle tek bir hapta buluşturma hedefi koydular. Firmanın araştırmacıları, Japonya’daki ortaklarıyla birlikte çalışarak AHU-377 kod adlı bir molekül keşfettiler. Bu molekül, vücuda alındığında hızla aktif bir neprilizin engelleyicisine dönüşen bir ön ilaç (prodrug) idi. AHU-377, aktif formu olan LBQ657ye dönüştüğünde neprilizini güçlü şekilde durdurabiliyordu. Kritik olan, AHU-377’nin kimyasal olarak valsartan ile uyumlu biçimde formüle edilmesiydi. Uzun denemeler sonunda, 1:1 oranında valsartan ve AHU-377 içeren tek bir kristal yapıda ilaç geliştirildi. Bu bileşik kompleksine LCZ696 kod adı verildi.

Artık elde, teorik olarak “omapatrilat’ın kusursuz hali” diyebileceğimiz bir aday vardı: Sakubitril/valsartan (daha resmi adıyla anjiyotensin reseptör–neprilizin inhibitörü (ARNİ)). Sakubitril, AHU-377’nin ileride verilen ticari isim olacaktı; valsartan ile eşleştiğinde ise yeni kombinasyonun gücünü temsil ediyordu. Şimdi sırada, bunun insanlar üzerinde gerçekten işe yarayıp yaramayacağını kanıtlama görevi vardı.

Sakubitril/Valsartan’ın Doğuşu ve Erken Çalışmalar

2008-2012 yılları arasında, LCZ696 (sakubitril/valsartan) üzerinde ilk insan çalışmalarına başlandı. İlk etapta, ilacın güvenliği ve vücutta nasıl davrandığı incelendi. Sağlıklı gönüllüler ve hafif hipertansiyonlu hastalarda yapılan Faz I ve Faz II denemeleri, umut verici sonuçlar verdi: Tek bir hap şeklinde alınan sakubitril/valsartan hızla kana karışıyor, sakubitril kısmı aktif metaboliti sayesinde neprilizini etkili biçimde durduruyor, aynı anda valsartan kısmı ise anjiyotensin reseptörlerini bloke ediyordu. Deneklerin kanında ANP ve cGMP düzeyleri yükseldi, bu da natriüretik peptit sisteminin canlandığını gösteriyordu. Kan basınçlarında belirgin düşüş gözlendi, idrarla tuz atılımı arttı – ilacın istenen farmakolojik etkileri teyit edilmişti. En önemlisi, ciddi bir anjiyoödem bulgusuna rastlanmadı ve ilacın tolere edilebilir olduğu anlaşıldı. Küçük çaplı bu çalışmalarda, sakubitril/valsartan alan kişilerde beklenebilecek başlıca yan etkinin bir miktar tansiyon düşüklüğü (hipotansiyon) olabileceği görüldü, ancak öngörülen doz aralığında bu durum yönetilebilir düzeydeydi.

Yüksek tansiyon hastalarında yapılan bir karşılaştırmalı çalışmada, LCZ696’nın tek başına valsartan’dan daha güçlü kan basıncı kontrolü sağladığı bile gösterildi. Bu sonuç, ARB ile neprilizin inhibitörünün sinerjisini doğrular nitelikteydi. Elde edilen güvenlik ve etkililik verileri ışığında, Novartis ilacı asıl hedefi olan kalp yetmezliği alanında büyük bir sınava sokmaya hazırlanıyordu. Bu noktaya kadar gelen yol, onlarca yıllık birikimin sonucuydu ve şimdi her şey, dev bir klinik araştırmanın ellerine bakıyordu.

PARADIGM-HF: Çığır Açan Çalışma (2014)

Kalp yetmezliği camiası yıllardır yeni bir ilaç sınıfı görmemişti. Beta blokerler, ACE inhibitörleri, spironolakton gibi ilaçlar ömrü uzatmış olsa da, hâlâ kalp yetmezliği ölümcül seyreden, milyonlarca insanı etkileyen bir hastalıktı. Sakubitril/valsartan kombinasyonunun başarılı olma ihtimali, bu nedenle büyük heyecan yaratmıştı. Novartis, PARADIGM-HF adı verilen kapsamlı bir Faz III denemesini duyurduğunda yıl 2012 idi ve çalışmaya dünya genelinde yüzlerce merkez dahil oluyordu. PARADIGM-HF’ın protokolü de yenilikçiydi: Çalışmaya 8.442 kalp yetmezliği hastası alındı, ancak rastgele olarak sakubitril/valsartan ya da enalapril grubuna atanmadan önce, tüm hastalar her iki ilacı da tolere edebildiklerini göstermek zorundaydılar. Bunun için önce herkes 2 hafta enalapril kullandı, ardından birkaç hafta tek kollu sakubitril/valsartan kullanıldı; bu “çift koşullu giriş” sayesinde çalışmaya ancak ilaçları kaldırabilen hastalar dahil edildi. Böylelikle, henüz araştırma başlangıcında oluşabilecek ani yan etkiler engellendi ve ilaçların hedef doza çıkılabildiği bir nüfus yaratıldı.

2014 yılı yazında, PARADIGM-HF çalışmasının erken sonlandırıldığı haberi yayıldı. Bunun anlamı şuydu: Sakubitril/valsartan alan hastalarda, enalapril alanlara kıyasla o kadar belirgin fayda görülmüştü ki, istatistiksel değerlendirme için hedeflenen sürenin dolması beklenmeden, etik kurallar gereği çalışmayı durdurup ilacın etkinliğini ilan etmek gerekiyordu. Sonuçlar tıp dünyasını adeta salladı: Sakubitril/valsartan, kalp yetmezliği nedeniyle ölüm veya hastaneye yatış riskini %20 oranında azaltmıştı. Bu, son on yıllarda tek bir ilaçla elde edilen en büyük gelişmeydi. Daha da çarpıcı olan, kalp yetmezliğine bağlı ölüm oranında belirgin azalma sağlanmasıydı. İlaç alan hastalar kendilerini klinik olarak daha iyi hissediyor, günlük yaşamlarında daha iyi performans gösteriyorlardı. Tüm bu faydalar, klasik tedavinin yıllardır “altın standardı” kabul edilen enalapril ile kıyaslandığında ortaya çıkmıştı. Bu durum, kalp yetmezliği tedavisinde yeni bir çağın başladığına işaret ediyordu.

Yan etki profili de incelendi: Beklendiği üzere sakubitril/valsartan grubunda daha fazla tansiyon düşüklüğü (hipotansiyon) görülmüştü (yaklaşık %14’e karşı %9). Buna karşın, kuru öksürük gibi ACE inhibitörlerine özgü can sıkıcı yan etkiler, ARB içerdiği için sakubitril/valsartan grubunda daha azdı (%11’e karşı %14). En önemlisi, anjiyoödem vakaları çok düşük oranlarda ve iki grup arasında ciddi fark olmaksızın seyretmişti (ilaç grubunda %0,2, enalaprilde %0,1; fark istatistiksel olarak anlamlı değildi). Yani omapatrilat’ın kabusu geri dönmemişti. Bu sonuç, ARB+neprilizin inhibitörü stratejisinin gerçekten de işe yaradığını ve güvenlik engelini aştığını kanıtladı.

Küresel Kabul ve Yeni Ufuklar

PARADIGM-HF’in yayınlanmasıyla (Eylül 2014), sakubitril/valsartan bir anda kalp yetmezliği literatürünün yıldızı haline geldi. 2015 yılı içerisinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ilaca hızlandırılmış onay verdi; yeni kombinasyonun ticari adı “Entresto” olarak duyuruldu. Aynı yıl Avrupa İlaç Ajansı da onayı takip etti. Uluslararası tedavi kılavuzları, hızlıca güncellenerek HFrEF (düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği) hastalarında ARNİ tedavisinin, uygun hastalarda ACE inhibitörlerinin yerine tercih edilmesi gerektiğini belirttiler. Kalp yetmezliğiyle uğraşan hekimler için bu sonuçlar hem heyecan verici hem de düşündürücüydü: Onlarca yıldır ilk kez ellerine yepyeni bir mekanizma gelmişti ve bu, hastaların yaşam süresini ve kalitesini anlamlı ölçüde iyileştiriyordu. Bilimsel merakın meyvesi, artık klinikte canlar kurtarmaya başlamıştı.

Elbette her büyük keşif gibi, bu başarı da yeni sorular ve araştırma alanları doğurdu. Araştırmacılar hemen şu soruya yöneldi: “Sakubitril/valsartan, kalp yetmezliğinin diğer türlerinde de faydalı olabilir mi?” Özellikle korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF) denilen ve kalp kasının pompa gücünün normal göründüğü, fakat gevşeme işlevinin bozuk olduğu hasta grubunda, eldeki tedaviler pek başarılı değildi. ARB+neprilizin inhibitörü kombinasyonu, belki bu alanda da çare olabilirdi. Bu amaçla Novartis, PARAGON-HF adlı büyük bir çalışmayı 2010’ların ortasında başlattı. 2019 yılında sonuçları açıklanan PARAGON-HF’da, sakubitril/valsartan bu kez korunmuş fonksiyonlu kalp yetmezliği hastalarında tek başına valsartan ile karşılaştırıldı. Sonuçlar bir parça hayal kırıklığı yarattı: Birincil birleşik sonuç (kalp yetmezliğinden ölüm veya hastaneye yatış) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalmamıştı. Ancak verilerin detayına bakıldığında ilginç eğilimler görüldü; örneğin, ejeksiyon fraksiyonu %45-50 aralığında olan “sınırda” hastalarda ve kadın hastalarda sakubitril/valsartan belirgin fayda sağlıyor gibiydi. Bu durum, HFpEF gibi heterojen bir hasta grubunda ilacın belli alt gruplara iyi gelebileceğini düşündürdü. Nitekim bu bulgular ışığında ABD FDA, 2021 yılında Entresto’nun kullanım alanını genişleterek, ejeksiyon fraksiyonu hafifçe azalmış veya orta düzeyde olan (kalp yetmezliği sınırında diyebileceğimiz) hastalarda da ilacın kullanılabileceğini onayladı. Kılavuzlar da benzer şekilde güncellendi; ARNI’lerin potansiyel olarak kalp yetmezliği spektrumunun geniş bir bölümünde yararlı olabileceği vurgulandı.

Diğer yandan, ARNI tedavisinin olası diğer etkileri de araştırmalara konu oldu. 2020’lerde, sakubitril/valsartan alan hastalarda böbrek fonksiyonlarının gidişatı, ritim bozukluğu gelişimi, yaşam kalitesi ve bilişsel fonksiyonlar gibi farklı uç noktalar incelendi. Örneğin bazı çalışmalar, ARNİ kullanan hastalarda böbrek fonksiyon kaybının yavaşladığını, bunun da ayrı bir fayda alanı olabileceğini öne sürdü. Farklı bir merak konusu da neprilizin inhibisyonunun beyindeki amyloid beta düzeyine etkisiydi (çünkü neprilizin, Alzheimer hastalığında rol oynayan amyloid peptitlerini parçalayan enzimlerden biridir). Fare modellerinde neprilizin engellenmesinin beyinde amyloid birikimini artırabileceği görülse de, insanlarda sakubitril/valsartan kullanan kalp hastalarında şimdiye kadar bir bellek veya demans problemi saptanmadı. Yine de, bilim insanları bu konuyu dikkatle izleyip uzun vadeli verileri toplamaya devam ediyorlar.

Bir başka büyük çalışma, PARADISE-MI, sakubitril/valsartan’ın kalp krizi geçiren hastalarda, kalp yetmezliği gelişimini önleyip önleyemeyeceğini sınadı. 2021’de yayınlanan sonuçlarda, ARNI kullanan hastalarda kalp yetmezliği gelişimi veya ölüm oranları, geleneksel ACE inhibitörü kullananlarla benzer bulundu; yani primer hedefte belirgin bir fark yaratmadı. Bununla birlikte, bazı ikincil analizler ARNI’nin ileri dönem kalp yetmezliği bulgularını geciktirebileceğini düşündürdü. Bu alanda kesin bir sonuca ulaşmak için belki de farklı hasta alt gruplarında veya daha uzun takiplerde yeni çalışmalara ihtiyaç duyulacak.

1. Tigerstedt, R., Bergman, P. (1898). Niere und Kreislauf. Skandinavisches Archiv für Physiologie, 8, 223–271. (Internet Archive)
2. Rocha e Silva, M., Beraldo, W. T., Rosenfeld, G. (1949). Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. American Journal of Physiology (Legacy Content), 156(2), 261–273, doi:10.1152/ajplegacy.1949.156.2.261. (PubMed)
3. de Bold, A. J., Borenstein, H. B., Veress, A. T., Sonnenberg, H. (1981). A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sciences, 28(1), 89–94, doi:10.1016/0024-3205(81)90370-2. (PubMed)
4. Roques, B. P., Fournié-Zaluski, M.-C., Soroca, E., Lecomte, J. M., Malfroy, B., Llorens, C., Schwartz, J.-C. (1980). The enkephalinase inhibitor thiorphan shows antinociceptive activity in mice. Nature, 288, 286–288. (Nature)
5. Elsner, D., Müntze, A., Kromer, E. P., Riegger, G. A. J. (1992). Effectiveness of endopeptidase inhibition (candoxatril) in congestive heart failure: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. (PubMed kayıtlı klinik çalışma; dergi künyesi ilgili kayıtta). (PubMed)
6. Packer, M., Califf, R. M., Konstam, M. A., et al. (2002). Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation, 106(8), 920–926, doi:10.1161/01.CIR.0000029801.86489.50. (PubMed)
7. Kario, K., Sun, N., Chiang, F.-T., et al. (2014). Efficacy and safety of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in hypertension (Asya popülasyonunda). (PubMed kayıtlı klinik çalışma; dergi künyesi ilgili kayıtta). (PubMed)
8. McMurray, J. J. V., Packer, M., Desai, A. S., et al. (2014). Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. New England Journal of Medicine, 371(11), 993–1004, doi:10.1056/NEJMoa1409077. (PubMed)
9. Heidenreich, P. A., Bozkurt, B., Aguilar, D., et al. (2022). 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation, 145(18), e895–e1032, doi:10.1161/CIR.0000000000001063. (AHA Journals)
10. McDonagh, T. A., Metra, M., Adamo, M., et al. (2023). 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal, 44(37), 3627–3639, doi:10.1093/eurheartj/ehad195. (PubMed)
11. Maddox, T. M., Januzzi, J. L. Jr, Allen, L. A., et al. (2024). 2024 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology, 83(15), 1444–1488, doi:10.1016/j.jacc.2023.12.024. (PubMed)
12. European Medicines Agency. (güncel PDF sürümü). Entresto, INN-sacubitril/valsartan: EPAR – Product Information. EMA (ürün bilgisi PDF). (European Medicines Agency (EMA))