Kategori: Pulmonoloji

Kulüp hücresi—latinceleştirilmiş adlandırmasıyla Exocrinocytus bronchiolaris—küçük havayolu epiteline özgü kirpiksiz, kubbemsi, sekretuvar bir epitel hücresidir. Hikâyesi, klasik ışık mikroskobisinin sınırlarıyla başlayan morfolojik bir merakın, elektron mikroskobisi çağında ayırt edici ultrastrüktüre dönüşmesi, daha sonra biyokimya ve toksikoloji ile işlev kazanması ve nihayetinde modern soy-izleme, organoid ve tek-hücreli transkriptomiklerle yeniden yazılmasına uzanır.

İlk izler: Kölliker’in morfolojik sezgisi ve “farklı bir hücre” fikrinin doğuşu

19. yüzyılın son çeyreğinde akciğer dokusunu katman katman betimleyen anatomist-histolog Albert von Kölliker, bronşioler epitelde klasik kirpikli hücrelerden ayrışan, apikalde hafif bombelik gösteren kirpiksiz elemanları işaret etti. Klasik histoloji diliyle “morfolojik olarak farklı” bu hücresel profil, o dönemin boyama ve çözünürlük sınırları nedeniyle yalnızca dikkatli bir gözlem olarak kaldı; ancak küçük havayolunun kirpikli-goblet ikiliğinin ötesinde bir hücresel çeşitliliğe sahip olabileceği fikrini yerleştirdi.

Eponimin yerleşmesi: Max Clara ve 1937’de “Clara hücresi”

1930’ların sonunda Max Clara, insan ve tavşan bronşiyollerinde kirpiksiz, apikal yüzeyi kubbemsi, sitoplazması granüllü hücreleri sistematik biçimde tanımladı; apikaldeki granüller ve zengin endoplazmik retikulum ağını vurgulayan bu tanımlama hızla benimsenerek yapıtaşa adını verdi. Sonraki on yıllarda, “Clara hücresi” eponimi anatomi ve patoloji atlaslarının standart terminolojisine dönüştü; küçük havayolu epiteli artık kirpikli, goblet ve “Clara” hücresinden oluşan üçlü bir şema üzerinden anlatılıyordu.

Ultrastrüktür çağı: Elektron mikroskobisi ile kimlik kazanımı

İkinci Dünya Savaşı sonrası elektron mikroskobisinin biyolojiye girmesi, kulüp hücresinin “ne gördüğümüzü” netleştirdi: apikalde elektron-yoğun sekretuvar granüller, geniş lamelli düz endoplazmik retikulum, sınırlı mikrovilluslar ve komşu hücrelerle sıkı bağlantı kompleksleri. Bu ultrastrüktürel imza, kulüp hücresini yalnızca “kirpiksiz” olmakla değil, sekresyon ve metabolik işlevlere adanmış bir organel mimarisiyle ayırt etmeyi mümkün kıldı. Aynı dönemde bronşiol-alveol geçiş bölgesinde (BADJ) bu hücrelerin sayıca arttığı ve goblet hücrelerinin tersine proksimo-distal eksende belirginleştiği gösterildi; bu topografya, fonksiyonel rolleri hakkında ilk ipuçlarını verdi.

Biyokimya ve toksikoloji: CC16/SCGB1A1 ve ksenobiyotik metabolizması

1960’lardan itibaren iki paralel hat belirginleşti. İlki, kulüp hücresinin karakteristik sekretuvar ürünlerine odaklandı: bugün SCGB1A1 olarak adlandırılan ve klinikte CC16/CC10 biçiminde ölçülen küçük, anti-inflamatuvar bir protein bu hücrenin ayırt edici imzası oldu. İkincisi, düz endoplazmik retikulumun barındırdığı sitokrom P450 enzim kümelerinin uçucu organik bileşikler ve çevresel toksinlerin biyotransformasyonunda başrol oynadığı anlaşıldı. Bu bilgi, deneysel toksikolojide bir kavşak açtı: bazı hidrokarbonların (örnek model: naftalen) önce kulüp hücresinde reaktif metabolitlere çevrilip selektif nekroz oluşturması, bu hücreyi küçük havayolu hasarı ve onarımının “doğal işaretleyicisi”ne dönüştürdü. Böylece kulüp hücresi, hem detoks yapan “bekçi”, hem de kimi ajanlara karşı “ilk hedef” sıfatlarını birlikte taşıyan bir paradoksun merkezi haline geldi.

Kimlikten soy-kader çizgisine: Gelişim biyolojisi ve soy-izleme

1990’lar ve 2000’lerin başı, akciğer gelişim biyolojisinin moleküler araçlarla hızlandığı dönemdir. SCGB1A1 promotoruna dayalı genetik işaretleme ve Cre/loxP tabanlı soy-izleme yaklaşımları, erişkin bronşioler epitelde kulüp hücrelerinin uzun ömürlü progenitör işlevi gördüğünü ve hasar sonrası kirpikli hücrelere sınırlı dönüşüm kapasitesi taşıdığını gösterdi. Bronşiol-alveol kavşağında, tip II pnömositlerle komşu “niş” alt kümelerinin onarımda göreli olarak daha baskın rol üstlendiği ortaya kondu. Bu bulgular, küçük havayolunu statik bir mozaik değil, yarı-stabil bir doku devri-daim sistemi olarak düşünmeye zorladı.

Niş sinyalleri ve kader kararları: Notch, Wnt ve Hippo eksenleri

Sekretuvar-kirpikli kader ikiliğini belirleyen sinyal yolları giderek netleşti. Notch aktivitesi sekretuvar kimliği (kulüp fenotipini), Notch baskılanması ise kirpikli farklılaşmayı destekleyen bir anahtar gibi davrandı. Wnt/β-katenin ve Hippo-YAP/TAZ eksenleri doku gerilimi, yara onarımı ve hacim koruma süreçlerinde kulüp hücresinin çoğalım/diferansiyasyon kararlarını ayarlayan bağlamsal düğümler olarak öne çıktı. Bu çerçeve, inhalasyon hasarı sonrasında neden bazen sekretuvar havuzun hızla genişlediğini, bazense kirpikli yola akışın arttığını açıklamakta kullanıldı.

Klinik köprü: CC16’ın biyobelirteçleşmesi ve insan küçük havayolu

Kulüp hücresinin sekresyon ürünü CC16, hem serumda hem balgamda ölçülebilirliği sayesinde bronşioler epitel bütünlüğünün bir “uzaktan göstergesi” haline geldi. Sigara dumanı maruziyeti, küçük havayolu daralması ve KOAH spektrumunda düşük CC16 düzeyleri sıklıkla saptandı; akut akciğer hasarında ise bariyer sızıntısına bağlı geçici yükselmeler gözlendi. Bu biyobelirteçlik, işyeri maruziyetlerinden viral bronşiolite kadar geniş bir yelpazede epidemiyolojik ve klinik araştırmalara yakıt sağladı. Aynı zamanda insan akciğerinde bazal hücrelerin de anlamlı bir progenitör havuz oluşturduğu fark edilerek, “insan-kemirgen farkları” başlığı altında kulüp hücresinin göreli payının doku ve tür bağlamına duyarlı olduğu kabul edildi.

“Clara”dan “kulüp”e: Etik yeniden adlandırma

Max Clara’nın biyografisine ilişkin etik sorunlar ve dönemin insan dokusu kullanımına dair bulgular, 21. yüzyılda alanın önde gelen dergi ve derneklerinde eponimin terk edilmesi yönünde güçlü bir norm doğurdu. Böylece ideolojik çağrışımlardan arındırılmış “kulüp (club) hücresi” adı hızla yerleşti; terminoloji, hücrenin şekilsel benzetmesinden (apikal kubbelenme/kulüp başı imgesi) ve sekretuvar doğasından esinlenen, betimleyici ve işlevsel bir anlatıma döndü.

Tek-hücreli çağ ve mekânsal transkriptomik: Alt kümeler, haritalar, nişler

Son on yılda tek-hücreli RNA dizileme ve mekânsal transkriptomik, kulüp hücresini homojen bir popülasyon olmaktan çıkarıp fonksiyonel alt kümelere ayırdı: metabolik olarak yüksek P450 yüklü alt tipler; immün-modülatif imza baskın, SCGB-zengin alt tipler; onarıma meyilli, geçici olarak proliferatif alt tipler. Bronşiol-alveol kavşağı, nöroepitelyal cisimcik komşuluğu ve küçük havayolu dallanma noktaları gibi mikronişler, bu alt tiplerin mekânsal dağılımını belirleyen haritalar olarak çizildi. İnsan dokusunda bazal hücrelerin eşlik eden progenitör rolü ve kronik maruziyetlerde goblet metaplazisi ile kulüp havuzundaki görece azalma, hastalık fenotipleriyle ilişkilendirildi.

Laboratuvardan modellemeye: ALI kültürleri, organoidler ve CRISPR soy-izleme

Hava-sıvı ara yüzeyli (ALI) primer kültürler ve organoid sistemler, insan kökenli kulüp fenotipinin in-vitro yeniden kurulmasına ve ilaç/toksisite taramalarına olanak verdi. CRISPR tabanlı soy-izleme ve reportör sistemleri, hasar-onarım döngülerinde kulüp hücresinin kaderini tek-klon çözünürlüğünde izlemeyi mümkün kıldı. Bu teknikler, örneğin aerosolize tedavilerin küçük havayolu hedeflemesi, mukosiliyer arayüzün viskoelastik ayarı ve epitel-immün etkileşimlerin incelenmesi gibi çeviri sorularına doğrudan hizmet etmeye başladı.

Güncel hatlar: Çevresel maruziyet, yaşlanma ve yeniden yapılanma

Bugün araştırmalar üç ana eksende yoğunlaşıyor.

1. Çevresel maruziyet ve metabolik yük: İncelenen partikül ve uçucu karışımların (şehir havası, endüstriyel ajanlar, tütün ve ısıtılmış aerosol ürünleri) kulüp alt tiplerinde yarattığı metabolik stres profilleri; P450 izoform mimarisinin kişiden kişiye değişimi.
2. Yaşlanma ve onarım kapasitesi: Yaşla birlikte kulüp hücresi havuzunun fonksiyonel daralması, sekretuvar imzanın kayması ve onarım sırasında bazal/kulüp işbölümünün yeniden ayarlanması.
3. Hastalık ve niş bozulması: Astım, KOAH, fibrotik yeniden yapılanma ve bronşiolitis obliterans gibi tabloların, kulüp hücresinin sayısal/işlevsel kaymaları ve komşu niş sinyallerindeki kopmalar üzerinden yeniden çerçevelenmesi.

Kısacası, Kölliker’in ışık mikroskobu altında “farklı” diye işaretlediği hücresel siluet, Clara’nın sistematik tanımıyla isim kazanmış; elektron mikroskobunda ultrastrüktür, toksikolojide reaktivite, biyokimyada CC16 imzası ve gelişim biyolojisinde progenitörlük rolleri ile işlevlenmiş; tek-hücreli ve mekânsal teknolojiler çağında ise alt-tip, niş ve kader haritalarıyla zenginleşmiştir. Bugün “kulüp hücresi” adıyla anılan bu yapıtaşı, küçük havayolunun çevresel maruziyetlere verdiği yanıtın, bariyer bütünlüğünün ve onarım dinamiklerinin merkezindeki aktörlerden biridir.

• Kölliker, A. (1881). Zur Kenntniss des Baues der Lunge des Menschen. Verhandlungen der Physikalisch-Medicinischen Gesellschaft zu Würzburg (N.F.), 16, 1–24.
• Clara, M. (1937). Zur Histologie des Bronchialepithels. Zeitschrift für mikroskopisch-anatomische Forschung, 41, 321–347.
• Policard, A., Collet, A., & Giltaire-Ralyte, L. (1955). Observations micro-électroniques sur l’infrastructure des cellules bronchiolaires. Bronches, 5, 187–196.
• Karrer, H. E. (1956). Electron microscopic study of bronchiolar epithelium of normal mouse lung; preliminary report. Experimental Cell Research, 10(1), 237–241.
• Basset, F., Poirier, J., Le Crom, M., & Turiaf, J. (1971). Étude ultrastructurale de l’épithélium bronchiolaire humain. Zeitschrift für Zellforschung und Mikroskopische Anatomie, 116, 425–442.
• Smith, P., Heath, D., & Moosavi, H. (1974). The Clara cell. Thorax, 29(2), 147–163.
• Kuhn, C. III, Callaway, L. A., & Askin, F. B. (1974). The formation of granules in the bronchiolar Clara cells of the rat. I. Electron microscopy. Journal of Ultrastructure Research, 49(3), 387–400.
• Kuhn, C. III, & Callaway, L. A. (1975). The formation of granules in the bronchiolar Clara cells of the rat. II. Enzyme cytochemistry. Journal of Ultrastructure Research, 53(1), 66–76.
• Plopper, C. G., Mariassy, A. T., & Hill, L. H. (1980). Ultrastructure of the nonciliated bronchiolar epithelial (Clara) cell of mammalian lung. I–III. Experimental Lung Research, 1(2), 139–180.
• O’Brien, K. P., & Singer, A. G. (1989). Molecular cloning of rabbit uteroglobin (Clara cell secretory protein) cDNA. Journal of Biological Chemistry, 264(26), 15975–15981.
• Buckpitt, A. R., Chang, A. M., Weir, A., Van Winkle, L. S., Duan, X., Philpot, R., & Plopper, C. G. (1995). Relationship of cytochrome P450 activity to Clara cell cytotoxicity. IV. Metabolism of naphthalene and naphthalene oxide in microdissected airways from mice, rats, and hamsters. Molecular Pharmacology, 47(1), 74–81.
• Van Winkle, L. S., Isaac, J. M., Plopper, C. G., vb. (1995). Cellular response in naphthalene-induced Clara cell injury. American Journal of Physiology – Lung Cellular and Molecular Physiology, 269(6), L800–L818.
• Shijubo, N., Itoh, Y., Yamaguchi, T., & Abe, S. (1997). Serum and BAL Clara cell 10-kDa protein (CC10) levels in inflammatory lung diseases. European Respiratory Journal, 10(5), 1108–1114.
• Singh, G., & Katyal, S. L. (1997). Clara Cells and Clara Cell 10-kD Protein (CC10). American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 17(2), 141–143.
• Boers, J. E., Ambergen, A. W., & Thunnissen, F. B. (1999). Number and proliferation of Clara cells in normal human airway epithelium. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 159(5 Pt 1), 1585–1591.
• Van Winkle, L. S., Johnson, Z. A., Nishio, S. J., Brown, C. D., & Plopper, C. G. (1999). Early events in naphthalene-induced acute Clara cell toxicity. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 21(1), 44–53.
• Buckpitt, A., Boland, B., Isbell, M., Morin, D., Shultz, M., Baldwin, R., & Plopper, C. (2002). Naphthalene-induced respiratory tract toxicity: metabolic mechanisms of toxicity. Drug Metabolism Reviews, 34(4), 791–820.
• Reynolds, S. D., & Malkinson, A. M. (2010). Clara cell: progenitor for the bronchiolar epithelium. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 42(1), 1–4.
• Winkelmann, A., & Noack, T. (2010). The Clara cell: a “Third Reich eponym”? European Respiratory Journal, 36(4), 722–727.
• Woywodt, A., Lefrak, S., & Matteson, E. (2010). Tainted eponyms in medicine: the “Clara” cell joins the list. European Respiratory Journal, 36(4), 706–708.
• Irwin, R. S. (2013). The Clara cell and its protein (CC16): a namesake in flux. CHEST, 143(1), 1–4.
• Rokicki, W., Rokicki, M., Wojtacha, J., & Dżeljijli, A. (2016). The role and importance of club cells (Clara cells) in the pathogenesis of some respiratory diseases. Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska, 13(1), 26–30.
• Vieira Braga, F. A., Kar, G., Berg, M., vb. (2019). A cellular census of human lungs identifies novel cell states in health and in asthma. Nature Medicine, 25, 1153–1163.
• Travaglini, K. J., Nabhan, A. N., Penland, L., vb. (2020). A molecular cell atlas of the human lung from single-cell RNA sequencing. Nature, 587(7835), 619–625.
• Almuntashiri, S., Zhu, Y., Han, Y., & Dheda, K. (2020). Club cell secretory protein (CC16): Potential diagnostic and prognostic biomarker in pulmonary diseases. Journal of Clinical Medicine, 9(12), 4039.
• Madissoon, E., Oliver, A. J., Kleshchevnikov, V., vb. (2023). A spatially resolved atlas of the human lung characterizes a gland-associated immune niche. Nature Genetics, 55, 66–77.
• Blackburn, J. B., Schmitz, K. H., & Teske, K. A. (2023). An update in club cell biology and its potential relevance to respiratory disease. American Journal of Physiology – Lung Cellular and Molecular Physiology, 324(2), L137–L156.
• Martinu, T., & Reynolds, S. D. (2023). Club cells: a critical review of biology and clinical relevance. Annual Review of Medicine, 74, 71–84.