İçindekiler
I. Giriş ve Tanımlama
Cenobamat, merkezi sinir sisteminde antikonvülsan etki gösteren yeni nesil bir antiepileptik ajandır. Sistematik kimyasal adı [(1R)-1-(2-Chlorophenyl)-2-(tetrazol-2-yl)ethyl] carbamate olan Cenobamat, yapısal olarak karbamat ve tetrazol türevlerini bir arada bulundurur. Etken madde, 2020 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından ve 2021 yılında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından, sekonder jeneralizasyonla birlikte olan veya olmayan fokal (parsiyel) başlangıçlı epileptik nöbetlerin tedavisi için onaylanmıştır.
Etimolojik olarak ilacın adı dikkatle seçilmiştir:
- Cen, Yunanca kenos (κενός) kelimesinden türetilmiştir ve “boş” veya “içi boş” anlamına gelir. Bu ifade, GABA-A iyon kanallarının allosterik boşluklarına bağlanma etkisini çağrıştırmaktadır.
- Bam, barbitürat terimiyle fonetik çağrışım yaparak, CNS üzerine etkili farmakolojik ajanları ima eder.
- -at, birçok farmasötik ajan isminde bulunan, etkili bileşikler için yaygın kullanılan bir sonek olarak kullanılmıştır.
II. Kimyasal Yapı ve Fiziksel Özellikler
- Moleküler formül: C₁₀H₁₀ClN₅O₂
- Molekül ağırlığı (Mr): 267,7 g/mol
- Yapısal sınıflandırma: Karbamat türevi ve 1,2,3,4-tetrazol halkası içeren bileşik
- Fiziksel form: Suda kolay çözünebilen beyaz, kristal toz
- Kirallik: Cenobamat, tek kiral merkez içerir; ticari preparatlar enantiyomerik olarak saf formda sunulur.
III. Farmakodinami
Cenobamat, epileptik nöbetleri baskılayıcı etkisini çift mekanizma üzerinden gösterir:
1. GABAA Reseptör Modülasyonu
Cenobamat, GABA-A reseptör kompleksinin pozitif allosterik modülatörü olarak etki eder. Bu modülasyon:
- Benzodiazepin bağlanma bölgesinden bağımsız bir bölge üzerinden gerçekleşir.
- İnhibitör GABA sinyallemesini güçlendirerek nöronal hiperaktiviteyi sınırlar.
- GABA’nın postsinaptik hücrede açtığı klorür kanallarının açıklık süresini uzatarak hiperpolarizasyonu derinleştirir.
2. Voltaj Kapılı Sodyum Kanal İnhibisyonu
Cenobamat, voltaj kapılı sodyum kanallarının inaktivasyonunu uzatarak:
- Nöronal aksiyon potansiyelinin oluşumunu ve yayılımını engeller,
- Anormal elektriksel aktivitenin odaktan çevreye yayılmasını sınırlayarak sekonder jeneralizasyonu önler.
Bu iki yönlü etki mekanizması, ilacın yüksek antikonvülsan etkinliğini açıklamaktadır.
IV. Farmakokinetik Özellikler
- Emilim: Oral alımdan sonra hızla emilir; biyoyararlanımı yüksek olup yemeklerden bağımsız alınabilir.
- Dağılım: Plazma proteinlerine orta derecede bağlanır.
- Metabolizma:
- Başlıca glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir (UGT enzimleri),
- Daha düşük oranda CYP3A4, CYP2E1 ve CYP2A6 izozimleri tarafından metabolize edilir.
- Yarılanma ömrü (t1/2): 50–60 saat (uzun etki süresi)
- Atılım: Biyotransformasyon ürünleri idrar ve dışkı yoluyla elimine edilir.
- Dozajlama: Günde tek doz olarak, genellikle 12.5 mg ile başlanıp kademeli olarak 200 mg’a kadar titre edilir.
V. Endikasyonlar
- Endike kullanım:
Epilepsili yetişkin hastalarda, sekonder jeneralizasyonla birlikte veya olmaksızın görülen fokal (parsiyel) başlangıçlı nöbetlerin tedavisi. - Off-label kullanımlar: Henüz sistematik olarak çalışılmamıştır.
- Pediatrik kullanım: 2025 itibarıyla çocuk hastalarda kullanımı onaylanmamıştır.
VI. Kontrendikasyonlar
- Aşırı duyarlılık: Etkin maddeye veya formülasyondaki yardımcı maddelere karşı bilinen hipersensitivite.
- Kısa QT sendromu: Ailesel kısa QT sendromu olan hastalarda kontrendikedir; çünkü Cenobamat QT intervalini kısaltabilir.
VII. İlaç Etkileşimleri
- Farmakokinetik etkileşimler:
- Cenobamat, CYP2C19 inhibitörü olarak fenitoin ve fenobarbital düzeylerini artırabilir.
- CYP3A4 indüksiyonu yoluyla bazı ilaçların (örneğin hormonel kontraseptiflerin) plazma düzeylerini azaltabilir.
- Farmakodinamik etkileşimler:
- Santral sinir sistemi depresanları (örn. benzodiazepinler, opioidler, alkol) ile birlikte sedasyon ve solunum depresyonu riskini artırabilir.
VIII. Advers Etkiler (Yan Etkiler)
Cenobamat genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda bildirilen yaygın advers etkiler:
- Santral sinir sistemi belirtileri:
- Uyuşukluk (%35–50), baş dönmesi, yorgunluk
- Görme bozuklukları (bulanık görme, diplopi)
- Baş ağrısı
- Nadir ve ciddi etkiler:
- QTc kısalması
- Stevens-Johnson sendromu (çok nadir)
- Psikiyatrik etkiler: anksiyete, ajitasyon
Tüm advers etkiler, dozaj titrasyonu sırasında dikkatle izlenmelidir.
IX. Uygulama Yöntemi ve Dozajlama
- Uygulama şekli: Oral yolla alınan film kaplı tabletler (Ontozry®).
- Başlangıç dozu: 12.5 mg/gün
- İdame dozu: 200 mg/gün; bazı hastalarda maksimum 400 mg/gün’e kadar titre edilebilir.
- Titrasyon süresi: Yaklaşık 11 hafta; yavaş titrasyon, advers etkileri azaltmak için esastır.
- Yemekle ilişkisi: Besin alımından bağımsızdır.
X. Klinik Değerlendirme ve Güncel Durum
Cenobamat, klinik çalışmalarda önemli nöbet sıklığı azalması ve bazı olgularda nöbet özgürlüğü ile ilişkilendirilmiştir. Ancak ilacın uzun dönem güvenliliği ve pediatrik etkileri hakkında daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Epilepsili bireylerin yaşam kalitesini iyileştirme potansiyeline sahip olan bu yeni nesil ajan, özellikle dirençli fokal epilepsilerde umut verici bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir.
Keşif
1. Ön Keşif ve Moleküler Tasarım (2000–2006)
Cenobamat, Güney Kore menşeli bir biyofarmasötik şirket olan SK Biopharmaceuticals tarafından keşfedilmiştir. Bu dönemde şirket, epilepsi tedavisinde yeni hedeflere yönelik küçük moleküller geliştirme amacıyla bir dizi yüksek verimli tarama (high-throughput screening) çalışması başlatmıştır.
- Araştırma ekibi, GABAA reseptörleri ile voltaj kapılı sodyum kanalları üzerinde çift etki gösterebilecek bileşikler üzerine odaklandı.
- Bu kapsamda geliştirilen 2000’den fazla öncü molekül arasından YKP3089 kodlu molekül, preklinik çalışmalarda öne çıktı. Bu molekül daha sonra Cenobamat adını aldı.
2. Preklinik Geliştirme ve Patent Süreci (2007–2012)
- 2007–2010 yılları arasında in vitro (örneğin: GABA reseptör alt tiplerine bağlanma çalışmaları) ve in vivo (sıçan modellerinde nöbet önleme) deneylerle molekülün etkinliği ve güvenliliği test edildi.
- SK Biopharmaceuticals, 2009 yılında Cenobamat için ilk patent başvurusunu yaptı.
- 2011 yılı itibarıyla ABD Patent ve Ticari Marka Ofisi (USPTO) ve diğer uluslararası kurumlarda patent tescil süreci başladı.
3. Klinik Geliştirme – Faz I–III (2012–2019)
Faz I (2012–2014):
- Sağlıklı gönüllülerde güvenlik, tolerabilite ve farmakokinetik değerlendirmeleri yapıldı.
- Doz artırım çalışmalarında, Cenobamat’ın uzun yarı ömürlü ve lineer farmakokinetik özellikler gösterdiği saptandı.
Faz II (2015–2017):
- Refrakter fokal epilepsili hastalarda randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar gerçekleştirildi.
- Doz-cevap ilişkisi belirlendi ve nöbet sıklığında anlamlı azalma kaydedildi.
Faz III (2017–2019):
- Çok merkezli, uluslararası klinik çalışmalarda (örneğin: Study C017, Study C021) Cenobamat’ın, standart tedavilere dirençli epilepsili hastalarda nöbetleri %50’den fazla azaltabildiği gösterildi.
4. Ruhsatlandırma ve Piyasaya Giriş (2019–2021)
- Kasım 2019: ABD FDA, Cenobamat’ı (marka adıyla Xcopri®) onayladı. Bu, FDA’nın bir Güney Koreli firma tarafından geliştirilen ilk yeni molekül onayıydı.
- Mart 2021: Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Cenobamat’ı Ontozry® ismiyle AB genelinde pazarlanmak üzere onayladı.
- 2021–2024: Cenobamat, Almanya, İtalya, Fransa ve İspanya gibi birçok Avrupa ülkesinde kademeli olarak piyasaya sunuldu.
İleri Okuma
- Hwang, S. K., & Kim, D. W. (2020). Cenobamate: First approval. Drugs, 80(4), 425–429.
- Krauss, G. L., Klein, P., Brandt, C., et al. (2020). Safety and efficacy of adjunctive cenobamate in adults with uncontrolled focal seizures. Lancet Neurology, 19(1), 38–48.
- European Medicines Agency (EMA). (2021). Ontozry: EPAR – Product Information. EMA/CHMP/229433/2021.
- Steinhoff, B. J., et al. (2022). Real-world evidence of cenobamate in the treatment of focal epilepsy. Epilepsia Open, 7(1), 52–60.
- Lattanzi, S., Trinka, E., & Brigo, F. (2023). Cenobamate in the management of epilepsy: An update on clinical data and mechanism of action. CNS Drugs, 37(1), 15–28.