Dronabinol

Dronabinol’un (−)-trans-Δ⁹-tetrahidrokannabinol olarak kimlik kazanması, 1964’te yayımlanan kısa ama yüksek yoğunluklu bir makaleyle—Gaoni ve Mechoulam’ın haşhaşişten tek bir psikoaktif ilkeyi izole edip, yapısını aydınlatıp ve kısmen sentezleyerek doğruladıkları çalışmayla—bilim tarihine sabitlendi. Bu tarih bir “ilk bulma”dan fazlasıdır: kenevir kimyasının yüzyıl başından beri süren dağınık ipuçlarını bir eksen etrafında toplayan bir dönüm noktasıdır. O ana dek kenevir, oksijenle temas ettikçe koyulaşan, güneşte kıvam değiştiren, çözeltideyken bile kimyagerin elinden sıyrılan bir reçineydi; kimyasal özne değil, karmaşık bir matristi. Dronabinol’ün keşfi, bu matrisi bir molekül ciddiyetine indirgeyerek farmakolojide ölçülebilir doz–yanıt, eczacılıkta ölçeklenebilir formülasyon ve tıpta denetlenebilir endikasyon kapılarını açtı.

Bu kırılmanın arka planında, 20. yüzyılın ilk yarısında atılan ama birbirini tamamlamayan adımlar durur. 1899’da cannabinol (CBN) reçineden ayrıştırıldığında, kenevirin “aktif ruhu” olduğuna inanılan bu bileşiğin aslında oksidatif bir son ürün olduğu yeterince anlaşılamamıştı; yıllar sonra Δ⁹-THC’nin havada, ışık ve ısıyla CBN’ye yönelen kaderi, önceki kuşakların niçin hep “başka bir yere” ulaştığını açıklayacaktı. 1940’ta Adams ve arkadaşlarının cannabidiol’ü (CBD) izole etmesi, “psikoaktif olmayan ikiz”in varlığını kanıtlayarak tabloyu yeni bir eksene oturttu. Fakat asıl düğüm, can alıcı halkaların nasıl bağlandığı, çift bağın nerede durduğu ve stereokimyanın ne olduğuyuydu: Kısacası hangi molekül sorusu, 1963’te CBD’nin yapısı çözüldüğünde nihai hamlesini bekleyen bir satranç konumuna dönüşmüştü.

1964 hamlesinin gücü, üçlü kanıt zincirinde yatar. Birincisi, izolasyon: Polis kaynaklı haşhaşiş numunelerinden (o yıllarda başka türlü erişmek neredeyse imkânsızdı) tek bir etkin prensip—hafif sarı, reçinemsi, son derece lipofilik bir yağ—farmasötik titizlikle ayrıldı. İkincisi, yapısal aydınlatma: O günün imkânlarıyla (UV, IR, kütle spektrumu, dönme açısı; erken dönem NMR) halkalı iskelet, yan zincirin uzunluğu ve çift bağın konumu gösterildi; literatürde o sıralar “Δ¹” diye anılan bağ, günümüz terpene numaralandırmasına çevrildiğinde “Δ⁹” olarak yerini aldı. Üçüncüsü, kısmi sentez: CBD’den yola çıkan kimyasal dönüşümlerle elde edilen ürünün, doğal kaynaklı bileşenden ayrıştırılamaması yapının doğruluğunu mühürledi. Bu “izolasyon + yapı + sentez” üçlemesi, farmasötik kimyanın altın standardıdır; tek başına hiçbirinin ikna ediciliği, üçünün birlikteki ağırlığına ulaşmaz.

Keşfin niçin zor olduğuna dair kimyasal gerekçeler, klasik bir laboratuvar güncesi gibi okunur. Δ⁹-THC aşırı lipofiliktir; suya neredeyse yabancı, yağda ise fazlaca “evinde”dir. Böyle bir molekülü reçine karışımından çekip almak, çok basamaklı kromatografi ve oksidasyona karşı disiplin ister. Ayrıca molekül ısı ve ışığa duyarlıdır; doğru yapılmayan her işlemin ödülü, sizi yine cannabinol’e yaklaştıran bir oksidasyon olur. Bir başka incelik, stereokimya ve nomenklatürdür: Eski kayıtlardaki “Δ¹-THC”, bugün (−)-trans-Δ⁹-THC’dir; bilimsel hafıza, numaralandırma sistemleri arasındaki çeviri işini ciddiye almazsa, tarihi yanlış okuyabilir.

Molekül tanımlanır tanımlanmaz iki şey mümkün oldu: Bir, mekanizma dili doğdu. Daha sonraki yıllarda beynin CB₁ reseptörüne bağlanan kısmi agonist bir ligand olarak tasvir edilecek bu yapı, presinaptik nörotransmitter salınımını baskılayan bir biyolojinin kimyasal simgesi hâline geldi; ağrı, mide bulantısı, iştah ve kas tonusu gibi farklı klinik fenomenler ortak bir endokannabinoid eksende açıklanabilir oldu. İki, formülasyon aklı yerleşti. Lipofilik bir molekülü mağistra yağ damlalarına, yumuşak jelatin kapsüllere, ileride etanollü oral çözeltilere dönüştürmek; başlangıç–zirve–süre dinamiklerini öngörmek; ilk geçiş metabolizmasıyla barışık doz stratejileri geliştirmek artık mümkün hâle geldi. Dronabinol böylece 1980’lerden itibaren kemoterapiye bağlı bulantı-kusma ve AİDS ile ilişkili anoreksi gibi alanlarda kontrollü doz–yanıt eğrileriyle sahneye çıktı; klinik farmakolojide “yavaş başla, yavaş artır” prensibiyle psikotrop ve hemodinamik etkiler yönetilebilir bir çerçeveye oturdu.

Bu biyolojik dilin klinik karşılığı, 1980’lerin ortasından itibaren ete kemiğe büründü. Ağızdan alınan bir molekül olarak dronabinolün en zorlayıcı özelliği—yüksek ilk geçiş metabolizması ve değişken emilim—klinik farmakolojinin ritmini belirledi: Etkilerin 30–90 dakika içinde başlaması, 2–3 saatte tepe yapması, psikotrop titreşimlerin 4–12 saat sürmesi; bunun yanında lipofilik depo alanları nedeniyle etkilerin ve metabolitlerin izinin günlerce sürmesi. Bu kinetik tablo, kemoterapiye bağlı bulantı-kusmanın atak paternine uygun bir dozlama stratejisi (tedavi öncesi yükleme ve 2–4 saatte bir tekrarlama) ile AIDS ilişkili anorekside daha tonik bir iştah uyarımı hedefleyen iki farklı klinik “müzik”e dönüştü. Kapsül formu, susam yağı taşıyıcıda nispeten sabit bir emilim profili sunarken; yıllar sonra gelen oral solüsyon, besin–alkol–yardımcı çözücü etkileşimlerini daha hassas yönetmeyi gerektiren ama doz ayarlamasını incelten bir seçenek sundu. Magistra damlalar (özellikle MCT/susam yağlı preparatlar) ise eczacılık pratiğinde bireyselleştirilmiş titrasyona imkân vererek “low and slow” yaklaşımını güçlendirdi.

Reseptör düzeyi keşiflerin klinik güvenlilikle örüldüğü dönemde, sistemin sınırları da belirginleşti. Dronabinolün CB₁’de kısmi agonist oluşu, onu sentetik “tam agonist” dalgasından (piyasada “Spice/K2” gibi adlarla yayılan, toksisite profili sert bileşikler) ayırdı; yine de psikotrop etkiler—anksiyete ve disforiden öfori ve paranoid epizotlara uzanan ölçek—ve hemodinamik dalgalanmalar (taşikardi, postural hipotansiyon) doz ve bireyler arası değişkenliğe duyarlı kaldı. Bu yüzden klinik kılavuzlar, özellikle yaşlı hastalarda düşük başlangıç dozu, yavaş titrasyon, düşme riski yönetimi ve eş zamanlı SSS baskılayıcılarından kaçınma gibi “ritüelleri” zorunlu kıldı. Farmakogenomik mercekle bakıldığında CYP2C9 varyantlarının maruziyeti artırabildiği anlaşıldı; bu da “kimya defterindeki küçük notların” klinikte gerçek karşılıkları olduğunu gösterdi.

Toplumsal ve düzenleyici sahnede ise hikâye zikzaklı bir seyre sahipti. Bir yanda tıbbi endikasyonlar için kapılar aralanırken, diğer yanda kötüye kullanım ve güvenlik başlıkları farklı ülkelerde farklı hızlarla yönetildi. Spor dünyası örneğinde, eşik değerlerin yıllar içinde revize edilmesi, molekülün rekabetçi alanlardaki konumunu daha gerçekçi bir çerçeveye oturttu. Avrupa’da 2010’lardan itibaren oromukozal THC/CBD kombinasyon spreyinin (dronabinol olmayan ama aynı eksene ait bir hazırlık) çok ülkeli onayları, kanıta dayalı ama ölçülü bir genişleme anlamına geldi; eczanelerin magistra yetkinliği olan ülkelerde (örneğin Alman NRF tarifeleriyle) yağ damlaları ve kapsüller, bireyselleştirilmiş tedavinin araçlarına dönüştü. İsviçre’nin 2022’de tıbbi kullanım için idari izni kaldırıp hekim reçetesini yeterli sayan reformu, “kenevirin tıpta normalleşmesi” başlığının sembollerinden biri oldu.

Formülasyon bilimi bu süreçte sürekli çalıştı: Susam yağının oksidasyona duyarlılığını azaltacak saklama koşulları ve ambalajlar, MCT taşıyıcılarda çözünürlük–stabilite dengeleri, oral çözeltilerde yardımcı çözücülerin hasta eğitimiyle birlikte yönetilmesi; hepsi uzun bir pratik aklın ürünüdür. Klinik düzlemde ise iki sabit nokta hiç değişmedi: Doz–yanıt ilişkisini tekil bir “mükemmel sayı”ya indirgememek ve hastayı—psikiyatrik öykü, kardiyovasküler durum, eşzamanlı ilaçlar—ile birlikte okumak. AİDS ilişkili anoreksi ve kemoterapiye bağlı bulantı-kusmada gelen düzenleyici onayların arkasında, işte bu “kimyadan kliniğe” akışın sayısız küçük düzeltmesi vardır.

1. Wood TB, Spivey WTN, Easterfield TH. (1899). Cannabinol. Part I. Journal of the Chemical Society, Transactions, 75: 20–36.
2. Adams R, Hunt M, Clark JH. (1940). Isolation of cannabidiol, a constituent of Cannabis sativa L. Journal of the American Chemical Society, 62(1): 196–200.
3. Mechoulam R, Shvo Y. (1963). Hashish—Part I: The structure of cannabidiol. Tetrahedron, 19(12): 2073–2078.
4. Gaoni Y, Mechoulam R. (1964). Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. Journal of the American Chemical Society, 86(8): 1646–1647.
5. AbbVie Inc. (güncellemeli ilk onay 1985). MARINOL® (dronabinol) Capsules — Prescribing Information. U.S. FDA Label.
6. Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. (1988). Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Molecular Pharmacology, 34(5): 605–613.
7. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. (1990). Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 346(6284): 561–564.
8. Devane WA, Hanuš L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor (anandamide). Science, 258(5090): 1946–1949.
9. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids (CB₂). Nature, 365(6441): 61–65.
10. Hoffman AF, Lupica CR. (2000). Mechanisms of Cannabinoid Inhibition of GABA_A Synaptic Transmission in the Hippocampus. Journal of Neuroscience, 20(7): 2470–2479.
11. Grotenhermen F. (2003). Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids. Clinical Pharmacokinetics, 42(4): 327–360.
12. Huestis MA. (2007). Human Cannabinoid Pharmacokinetics. Chemistry & Biodiversity, 4(8): 1770–1804. (PubMed)
13. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. (2017). The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. The National Academies Press. (NCBI)
14. AbbVie Inc. (2017). MARINOL® (dronabinol) Capsules — Full Prescribing Information. FDA Label, Rev. 08/2017. (FDA Access Data)
15. Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. (2018). The Pharmacokinetics and the Pharmacodynamics of Cannabinoids. British Journal of Clinical Pharmacology, 84(11): 2477–2482. (PMC)
16. WADA. (2022). 2023 Prohibited List – Explanatory Notes (Cannabis threshold 150 ng/mL; DL 180 ng/mL). World Anti-Doping Agency. (World Anti Doping Agency)
17. Swissmedic. (2022). Amendments to Narcotics Ordinances on Cannabis for Medical Purposes (effective 1 Aug 2022). Swissmedic Notice. (Swissmedic)
18. Benuvia Operations, LLC. (2024). SYNDROS® (dronabinol) Oral Solution — Full Prescribing Information. FDA Label, Rev. 05/2024. (FDA Access Data)
19. Medizinische/eczacılık uygulama notları (NRF). (2024). Dronabinol-Rezepturen (NRF 22.7, 22.8, 22.16). PTAheute/DAZ pratik rehberleri. (Home, DAZ.online)