Drospirenon

İçindekiler

Drospirenon: spironolakton kökenli “modern” bir progestin (ansiklopedik tıbbi makale)

1) Adlandırma ve etimoloji

Drospirenon adı, kimyasal soy-ağacını ve yapısal karakterini aynı anda ima eden, “yapıya gönderme yapan” bir farmasötik isimlendirmedir.

“-enon / -enone” son eki, steroid çekirdeğinde çift bağ ve keton (enon) motifine işaret eden organik kimya geleneğinden gelir.
“spiro-” hecesi, molekülde iki halkanın tek bir ortak atom üzerinden birleştiği spiro mimariyi çağrıştırır. Drospirenon gerçekten de spiro-bileşikler sınıfına yerleştirilen, lakton (halkalı ester) içeren bir steroid türevidir.
İsim aynı zamanda, drospirenonun bir “klasik 19-nortestosteron” progestininden ziyade spironolakton analoğu oluşunu ima eder: yani yalnızca üreme eksenine değil, mineralokortikoid sistemine de anlamlı bir farmakolojiyle temas eden bir progestindir.

Bu etimolojik çerçeve, klinik pratikte gördüğümüz üçlü etki profilinin (progestojenik + antiandrojenik + antimineralokortikoid) kimyasal temeliyle uyumludur.

2) Kimyasal sınıf, yapı ve ayırt edici özellik

Drospirenon, steroid çekirdeği üzerinde spiro-lakton içeren, aldosteron antagonisti spironolaktona yapısal olarak benzeyen bir progestindir. Bu, onu çoğu progestinden ayırır: birçok progestin progesteron reseptörünü hedeflerken, drospirenonun “tasarım mantığı” aynı zamanda mineralokortikoid reseptörü (MR) antagonizmini de taşır. Bu nedenle drospirenon, yalnızca “gebelik hormonunu taklit eden” bir ajan değil; sıvı-tuz dengesi, ödem eğilimi ve potasyum homeostazı gibi fizyolojik eksenlere de dokunan bir endokrin modülatördür.

3) Farmakodinami: üçlü etki (PR agonizmi, AR antagonizmi, MR antagonizmi)

3.1 Progestojenik etki (progesteron reseptörü, PR)

Drospirenonun temel kontraseptif etkinliği PR agonizmi üzerinden yürür:

Gonadotropin baskılanması (özellikle LH dalgasının engellenmesi) → ovulasyonun inhibisyonu
Servikal mukusun koyulaşması → spermin geçişinin zorlaşması
Endometriyal dönüşüm → implantasyona elverişliliğin azalması

Kombine preparatlarda (östrojen + drospirenon) döngü kontrolü ve ovulasyon baskılanması genellikle daha “öngörülebilir” seyreder; yalnız progestin içeren rejimlerde ise servikal mukus ve endometriyum etkisi daha belirgin ağırlık kazanır.

3.2 Antiandrojenik etki (androjen reseptörü, AR)

Drospirenon antiandrojenik özellik gösterir. Bu, klinikte özellikle:

akne ve sebore eğilimi olan bireylerde,
androjenik progestinlerle görülebilen “androgenik yan etkiler” endişesinde
bir avantaj olarak değerlendirilebilir. Bununla birlikte, akne her zaman düzelmeyebilir; bireysel yanıt değişkendir ve doz-rejim, eşlik eden östrojen türü ve kişinin bazal hormonal profili belirleyicidir.

3.3 Antimineralokortikoid etki (mineralokortikoid reseptörü, MR)

Drospirenonun en ayırt edici yönü MR antagonizmidir (aldosteron karşıtı etki). Olası klinik yansımalar:

sodyum/su tutulmasının azalması eğilimi (bazı kişilerde “şişkinlik/ödem” yakınmalarında iyileşme hissi),
ancak aynı mekanizma nedeniyle potasyum yükselmesi (hiperkalemi) için teorik/klinik bir zemin.

Bu nedenle drospirenon, “progestin” kimliği yanında bir anlamda spironolakton-benzeri bir endokrin farmakoloji taşır; fakat klinik karar, her zaman hastanın eşlik eden ilaçları ve böbrek fonksiyonuyla birlikte verilmelidir.

4) Evrimsel ve biyolojik bağlam: steroid reseptörleri neden “çapraz konuşur”?

Drospirenonun üçlü etkisi, modern farmakolojinin “çok hedefli molekül” anlayışına örnektir; ama bu çok hedeflilik tesadüf değildir. Steroid hormon reseptörleri (PR, AR, MR, GR, ER), evrimsel olarak ortak bir nükleer reseptör ailesinden türemiş, ligand bağlanma cepleri akraba olan proteinlerdir.
Bu akrabalık iki sonuç doğurur:

Ligand benzerliği: Steroid çekirdeği taşıyan moleküller, tek bir reseptöre “mutlak özgüllükle” kilitlenmekte zorlanır; belirli doz-konsantrasyon aralıklarında komşu reseptörlerle etkileşim doğabilir.
Fizyolojik ağ etkisi: Üreme eksenini hedefleyen bir molekülün, sıvı-elektrolit dengesi veya deri/sebum fizyolojisi gibi alanlarda “yan yollar” üzerinden etkiler göstermesi biyolojik olarak anlaşılabilir hale gelir.

Drospirenon, bu evrimsel yakınlığın klinik farmakolojiye çevrilmiş halidir: PR üzerinden kontraseptif etkinlik; AR üzerinden antiandrojenik profil; MR üzerinden “aldosteron karşıtı” karakter.

5) Farmakokinetik profil

Drospirenon ağızdan kullanılır; sistemik biyoyararlanımı orta-yüksek aralıktadır ve dolaşımda büyük ölçüde proteinlere bağlanır. Klinik pratikte anlamlı iki farmakokinetik özellik öne çıkar:

Görece uzun eliminasyon yarı ömrü: Literatürde yaklaşık 25–33 saat bandında verilir; pratikte “yaklaşık 1–1,5 gün” olarak düşünülür. Bu, günde tek doz kullanım mantığını destekler.
Düzenli alımın önemi: Yarı ömür uzun olsa bile, özellikle yalnız progestin rejimlerinde servikal mukus etkisi ve ovulasyon baskılanmasının sürekliliği için “günlük rutine sadakat” kritik kalır.

6) Klinik endikasyonlar

6.1 Oral kontrasepsiyon

Drospirenon:

östrojenle sabit kombinasyon (ör. etinilestradiol ile; ayrıca bazı pazarlarda estetrol ile),
veya östrojensiz monopreparat (drospirenon-only)
şeklinde oral kontrasepsiyon amacıyla kullanılır.

6.2 Menopoz sonrası hormon replasman tedavisi

Drospirenon, östradiol ile kombine edilerek menopoz semptomlarının tedavisinde ve uygun hastalarda kemik sağlığı stratejilerinin bir parçası olarak değerlendirilen rejimlerde yer alabilir. Bu bağlamda progestin bileşeninin temel rolü, östrojenin endometrium üzerindeki proliferatif etkisine karşı endometriyal koruma sağlamaktır (uterusu olan hastalarda).

7) Preparatlar ve klinik kullanım biçimleri

Drospirenonun ticari formları ülkeye ve pazara göre değişmekle birlikte temel olarak üç şemada toplanır:

Etinilestradiol + drospirenon içeren kombine oral kontraseptifler
Estetrol + drospirenon içeren yeni nesil kombine oral kontraseptifler
Drospirenon-only (genellikle 4 mg; 24/4 rejim gibi) östrojensiz oral kontrasepsiyon

Bazı markalar belirli ülkelerde zaman içinde pazarlama stratejileri nedeniyle çekilmiş veya yerini jeneriklere bırakmış olabilir; bu durum, etkin maddenin klinik varlığından çok pazar dinamiklerini yansıtır.

8) Dozlama ve kullanım ilkeleri (genel çerçeve)

Tabletler çoğunlukla günde 1 kez alınır.
“Doğru kullanım” ürün-spesifiktir: kombine preparatlarda 21/7 veya 24/4 gibi şemalar; drospirenon-only preparatlarda da yine ürünün önerdiği döngü uygulanır.
Kaçırılan doz yönetimi, özellikle östrojensiz rejimlerde daha hassas olabilir; bu yüzden hastaya verilen ürün prospektüsü ve hekim/eczacı danışmanlığı belirleyicidir.

9) Kontrendikasyonlar ve risk katmanları

Drospirenon içeren ürünlerin kontrendikasyonları, ürünün “kombine mi, yalnız progestin mi” olduğuna ve östrojen bileşeni bulunup bulunmamasına göre farklı ağırlık kazanır. Genel klinik çerçevede öne çıkanlar:

Aşırı duyarlılık
Hormona duyarlı malignite (bilinen/şüpheli)
Açıklanamayan vajinal kanama
Ciddi karaciğer hastalığı ve/veya karaciğer tümörleri öyküsü
Aktif venöz tromboembolik hastalık (özellikle östrojen içeren kombine preparatlarda kritik)
Ciddi böbrek yetmezliği / akut böbrek yetmezliği (hiperkalemi riski nedeniyle özel önem)

Klinikte “risk katmanlama” yaklaşımı esastır: yaş, sigara, obezite, immobilizasyon, trombofili öyküsü, migren tipi, hipertansiyon, postpartum dönem gibi faktörler, özellikle kombine oral kontraseptiflerde tromboz riskini anlamlı biçimde şekillendirir.

10) Etkileşimler: hiperkalemi ekseni ve metabolik etkileşimler

Drospirenonun antimineralokortikoid etkisi nedeniyle pratikte en kritik etkileşim teması potasyumdur.

Dikkat gerektiren birlikte kullanımlar:

ACE inhibitörleri
ARB’ler (sartanlar)
potasyum tutucu diüretikler
aldosteron antagonistleri (spironolakton, eplerenon)
renin inhibitörleri
potasyum takviyeleri ve potasyumdan zengin tuz ikameleri

Bu kombinasyonlar her zaman yasak değildir; fakat özellikle böbrek fonksiyonu sınırlı olanlarda, dehidratasyonda veya ek risk faktörleri varken potasyum izlemi ve klinik uyanıklık önem kazanır.

Bunun yanında, oral kontraseptiflerin bir kısmında olduğu gibi bazı enzim indükleyiciler (özellikle belirli antiepileptikler, bazı antibiyotik/antimikobakteriyel ajanlar, bazı bitkisel ürünler) kontraseptif etkinliği azaltabilir; ürün-özel etkileşim listeleri klinik kararda belirleyicidir.

11) Güvenlilik profili ve olumsuz etkiler

11.1 Sık görülen/öngörülebilir yan etkiler

kanama düzensizlikleri, ara kanama
baş ağrısı
meme hassasiyeti/ağrısı
akne (bazı kişilerde düzelme beklenirken bazı kişilerde görülebilir; bireysel yanıt değişken)

Bu yan etkiler, özellikle ilk aylarda daha belirgin olabilir; endometriyal adaptasyon zaman alabilir.

11.2 Nadir ama klinik açıdan kritik: tromboemboli

Östrojen içeren kombine oral kontraseptifler, venöz tromboemboli (VTE) ve pulmoner emboli (PE) gibi seyrek fakat potansiyel olarak yaşamı tehdit eden olaylarla ilişkilidir. Risk mutlak olarak düşük kalsa da klinik olarak ciddidir.
Drospirenon içeren kombine ürünlerde, bazı büyük gözlemsel çalışmalar ve sistematik derlemeler, levonorgestrel içeren daha eski progestin kombinasyonlarına kıyasla VTE riskinin daha yüksek olabileceğini bildirmiştir. Bu farkın mekanik açıklamalarından biri, progestinin androjenik/antiandrojenik özelliklerinin östrojenin karaciğer kaynaklı koagülasyon etkileriyle “karşılıklı etkileşimi” olabilir; ancak bireysel risk değerlendirmesi (kişisel/ailesel tromboz öyküsü, trombofili, sigara, yaş, BMI, immobilizasyon, cerrahi vb.) her zaman belirleyicidir.

11.3 Hiperkalemi

Drospirenonun MR antagonizmi nedeniyle:

hiperkalemi teorik bir risk değil, uygun klinik bağlamda gerçek bir risk eksenidir.
Risk en çok eşlik eden ilaçlar (RAAS blokerleri, potasyum tutucular) ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile artar.

12) Klinik karar verme: “hangi hasta, hangi drospirenon?”

Drospirenonun klinikteki yeri, “tek cümlelik” bir avantaj listesiyle değil, bir denge hesabıyla anlaşılır:

Antiandrojenik ve antimineralokortikoid profil, bazı hastalarda tolerabiliteyi artırabilir (öznel ödem/şişkinlik yakınmaları, androgenik yan etki hassasiyeti gibi).
Buna karşılık, kombine ürünlerde tromboz riski ve potasyum eksenli etkileşimler dikkat ister.
Östrojensiz drospirenon rejimleri, östrojen kontrendikasyonu veya östrojen intoleransı olan bazı gruplarda seçenek olabilir; fakat kanama paterni ve kullanım disiplini ürüne göre değişir.

Bu nedenle drospirenon, “herkese aynı” bir kontraseptif değil; hasta fenotipine göre rasyonel seçilen bir endokrin araçtır.

Keşif

1. Başlangıç: Progesteronun sınırları ve “ideal progestin” arayışı (1930–1950)

Drospirenona giden yol, progesteronun izolasyonu ve sentezi ile başlar. 1930’lu yıllarda progesteronun kimyasal yapısının aydınlatılması ve fizyolojik rolünün tanımlanması, modern hormonal tedavilerin temelini oluşturdu. Ancak erken dönemde klinik kullanımda hızla anlaşılan bir sorun vardı: doğal progesteron oral yoldan etkisizdi ve farmakokinetik açıdan pratik değildi.

Bu durum, 1940’lar ve 1950’ler boyunca kimyagerleri ve farmakologları şu soruya yöneltti:
Progesteronun biyolojik etkilerini koruyan, fakat daha güçlü, daha stabil ve oral yoldan etkili sentetik türevler üretilebilir mi?

Bu arayış, çok sayıda sentetik progestinin geliştirilmesine yol açtı. Ancak bu erken nesil progestinlerin çoğu, androjenik yan etkiler taşıyor; akne, kilo artışı, sebase aktivite artışı gibi klinik sorunlara neden olabiliyordu. Henüz bu noktada drospirenon yoktu, fakat “sorun tanımı” bilimsel olarak netleşmişti.

2. Spironolakton: beklenmedik bir dönüm noktası (1950–1960)

Drospirenonun gerçek anlamda kavramsal temeli, doğrudan doğum kontrolü alanından değil, kardiyoloji ve nefrolojiden geldi. 1950’li yılların sonunda spironolakton, aldosteronun etkilerini bloke eden bir ilaç olarak geliştirildi. Spironolaktonun temel hedefi mineralokortikoid reseptördü; yani sodyum tutulumu ve potasyum atılımı gibi mekanizmalar.

Ancak klinik gözlemler kısa sürede ilginç bir yan etkiyi ortaya koydu:
Spironolakton, antiandrojenik özellikler de gösteriyordu. Erkek hastalarda jinekomasti, kadınlarda ise akne ve hirsutizmde iyileşme gibi etkiler dikkat çekti.

Bu nokta kritik bir zihinsel sıçramayı mümkün kıldı:
Bir steroid molekülü, aynı anda hem mineralokortikoid hem androjen hem de progesteron benzeri etkiler gösterebilir miydi?

Bu soru, drospirenonun gerçek anlamda “tohumunun atıldığı” bilimsel momenttir.

3. 1970–1980’ler: Spironolaktondan progestine uzanan kimyasal yol

1970’li ve 1980’li yıllarda, özellikle Alman ve İsviçre merkezli farmasötik araştırma grupları, spironolakton türevleri üzerinde sistematik çalışmalar yürütmeye başladı. Amaç, spironolaktonun antimineralokortikoid ve antiandrojenik özelliklerini korurken, güçlü ve güvenilir bir progestojenik aktivite kazandırmaktı.

Bu dönem, yoğun yapı–etki ilişkisi (structure–activity relationship) çalışmalarının yapıldığı bir evredir. Kimyagerler, steroid çekirdeği üzerinde küçük değişikliklerin reseptör bağlanmasını nasıl dramatik biçimde değiştirdiğini gözlemledi.
Bu çalışmalar sonucunda:

Spiro-lakton yapısının korunması,
Progesteron reseptörüne yüksek afinite,
Androjenik aktivitenin baskılanması,
Aldosteron antagonizminin sürdürülmesi

gibi özellikleri bir arada taşıyan yeni bir molekül ailesi ortaya çıktı. Bu aile içinden klinik açıdan en dengeli ve “kullanılabilir” olan molekül drospirenon oldu.

4. 1990’lar: Drospirenonun tanımlanması ve klinik doğuşu

1990’lı yıllar, drospirenonun laboratuvardan kliniğe geçiş yaptığı dönemdir. Molekül artık yalnızca kimyasal bir başarı değil, klinik olarak anlamlı bir aday haline gelmişti. Yapılan preklinik çalışmalarda drospirenonun:

Progesterona benzer bir farmakolojik profil sergilediği,
Androjenik yan etkilerinin minimal olduğu,
Antimineralokortikoid etkisi nedeniyle sıvı tutulumunu artırmadığı

gösterildi.

Bu bulgular, drospirenonu özellikle kombine oral kontraseptiflerde cazip bir seçenek haline getirdi. Çünkü o döneme kadar birçok kadın, klasik progestinlerin neden olduğu kilo artışı, ödem ve cilt sorunlarından şikâyetçiydi.

Drospirenon, bu bağlamda bir “tasarım progestini” olarak ortaya çıktı: yalnızca ovulasyonu baskılamak için değil, tolerabiliteyi artırmak amacıyla geliştirilen bir molekül.

5. 2000’ler: Klinik yaygınlaşma ve risk tartışmaları

2000’li yılların başında drospirenon içeren kombine oral kontraseptifler geniş klinik kullanıma girdi. Bu dönem, drospirenonun hem popülerleştiği hem de yoğun biçimde tartışıldığı bir evredir.

Bir yandan:

Antiandrojenik etkisi nedeniyle dermatolojik faydalar,
Antimineralokortikoid profili sayesinde ödem hissinin azalması

öne çıkarıldı.

Öte yandan, geniş popülasyonlarda yapılan gözlemsel çalışmalar, drospirenon içeren kombine oral kontraseptiflerde venöz tromboemboli riskinin, bazı eski progestinlere kıyasla daha yüksek olabileceğini gündeme getirdi. Bu, drospirenonun “kusurlu” bir molekül olduğu anlamına gelmiyordu; ancak östrojen–progestin etkileşiminin karmaşıklığını yeniden hatırlatıyordu.

Bu dönem, drospirenonun bilimsel biyografisinde bir kırılma noktasıdır: Molekül artık yalnızca farmakolojik özellikleriyle değil, risk–yarar dengesi üzerinden de değerlendirilmeye başlandı.

6. 2010’lar: Yeniden konumlanma ve östrojensiz drospirenon

2010’lu yıllar, drospirenon için bir “yeniden düşünme” dönemidir. Araştırmacılar şu soruya yöneldi:
Drospirenonun özgün avantajları, östrojen olmadan da kullanılabilir mi?

Bu soru, drospirenon-only (monopreparat) konseptini doğurdu. Yapılan klinik çalışmalar, yeterli doz ve uygun rejimle drospirenonun tek başına da etkili bir kontrasepsiyon sağlayabildiğini gösterdi. Böylece 2020’lere gelindiğinde, östrojen içermeyen drospirenon preparatları klinik pratiğe girdi.

Bu gelişme, drospirenonun evriminde önemli bir aşamadır: Molekül, artık yalnızca “kombine hapların bir bileşeni” değil, bağımsız bir progestin olarak da konumlanmıştır.

7. Güncel araştırmalar: drospirenon bugün nereye evriliyor?

Günümüzde drospirenon araştırmaları üç ana eksende ilerlemektedir:

Kardiyovasküler güvenlilik profili: Özellikle farklı östrojen türleriyle (örneğin estetrol) kombinasyonlarda risk dinamiklerinin yeniden değerlendirilmesi.
Metabolik ve renal etkiler: Antimineralokortikoid etkinin uzun vadeli klinik sonuçlarının daha net anlaşılması.
Kişiselleştirilmiş kontrasepsiyon: Drospirenonun hangi hasta fenotiplerinde daha avantajlı olduğu sorusuna yanıt arayan çalışmalar.

İleri Okuma

Speroff, L., Darney, P. D. (2001) A clinical guide for contraception Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, ISBN: 9780781720898.
Sitruk-Ware, R. (2004) New progestagens for contraceptive use Human Reproduction Update, 10(2), 169–178, https://doi.org/10.1093/humupd/dmh014.
Dinger, J. C., Heinemann, L. A. J., Kühl-Habich, D. (2007) The safety of drospirenone-containing oral contraceptive pills: final results from the European Active Surveillance Study on Oral Contraceptives Contraception, 75(5), 344–354, https://doi.org/10.1016/j.contraception.2006.12.019.
Seeger, J. D., Loughlin, J., Eng, P. M., Clifford, C. R., Cutone, J., Walker, A. M. (2007) Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives Obstetrics & Gynecology, 110(3), 587–593, https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000275284.76484.7c.
Parkin, L., Sharples, K., Hernandez, R. K., Jick, S. S. (2011) Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database BMJ, 342, d2139, https://doi.org/10.1136/bmj.d2139.
Wu, C. Q., Grandi, S. M., Filion, K. B., Abenhaim, H. A., Joseph, L., Eisenberg, M. J. (2013) Drospirenone-containing oral contraceptive pills and the risk of venous thromboembolism: a systematic review BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 120(7), 801–810, https://doi.org/10.1111/1471-0528.12210.
Bitzer, J., Simon, J. A. (2011) Current issues and available options in combined hormonal contraception Contraception, 84(4), 342–356, https://doi.org/10.1016/j.contraception.2011.02.006.
Regidor, P. A., Kluft, C., Römer, T., Schindler, A. E. (2016) Drospirenone as a progestogen in hormone replacement therapy and contraception Climacteric, 19(5), 420–428, https://doi.org/10.1080/13697137.2016.1204278.
Palacios, S., Colli, E., Regidor, P. A. (2019) Multicenter, phase III trials on the contraceptive efficacy, tolerability and safety of a new drospirenone-only pill: a 24/4 regimen Contraception, 99(5), 323–329, https://doi.org/10.1016/j.contraception.2019.01.010.
Swedish Medical Products Agency (2019) Public Assessment Report: Slinda 4 mg film-coated tablet (drospirenone), scientific discussion; procedure finalised 2019-09-26 Regulatory assessment report, national competent authority evaluation document (PDF).
Kluft, C., Zimmerman, Y., Mawet, M., Klipping, C., Duijkers, I. (2020) Reduced hemostatic effects with drospirenone-only contraception compared with combined oral contraceptives Contraception, 101(5), 321–326, https://doi.org/10.1016/j.contraception.2020.02.001.
Elsevier/ScienceDirect Topics (updated periodically) Drospirenone: pharmacology, pharmacokinetics and clinical overview ScienceDirect Topics in Medicine and Dentistry, reference overview entry.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube