1) Adlandırma ve etimoloji

Uluslararası jenerik adlar (INN/USAN), anlamlı kök ve göndermelerden kaçınan, çoğu kez keyfî bir ön ek ile bir “sınıf soneki”nin birleşiminden oluşur. Buradaki “-oksetin” uzantısı, fluoksetin/paroksetin gibi bazı serotonin geri alım inhibitörlerinde görülen tarihsel bir adlandırma ailesine işaret eder; ancak “dual” ibaresi üzerinden mekanizma ima etmek veya “fluoksetin”le soy bağını adın içinde belirtmek, adlandırma kurallarıyla uyumlu değildir.

2) Sınıflandırma ve mekanizma (terminoloji ve farmakodinami)

Duloksetin standart olarak SNRI (serotonin–norepinefrin geri alım inhibitörü) sınıfına dâhildir. “SSNRI” terminolojisi tarihsel bağlamda kullanılmış olsa da güncel klinik dilde yerleşik terim SNRI’dır.
Taşıyıcılara bağlanma açısından duloksetin, SERT > NET affinitesi gösterir; pratikte daha düşük dozlarda serotoninergik, daha yüksek dozlarda noradrenerjik etkiler belirginleşir.
Analjezik etkiler, aşağı inen inhibitör ağrı yollarının (özellikle beyin sapı–omurilik düzeyi) modülasyonu üzerinden açıklanır; duyusal (nöropatik/hiperaljezik) bileşeni baskılamada norepinefrin katkısı önemlidir.

3) Geliştirme ve tarihçe

Duloksetin, Eli Lilly tarafından geliştirilen bir moleküldür; klinik program 1990’ların sonu–2000’lerin başında majör depresif bozukluk ve diyabetik periferik nöropatik ağrı odaklı randomize çalışmaları kapsamıştır.
ABD onayları kronolojik olarak önce depresyon, ardından yaygın anksiyete bozukluğu (YAB), diyabetik nöropatik ağrı, daha sonra fibromiyalji ve “kronik kas-iskelet ağrısı” (bel ağrısı/osteoartrit ağrısı dahil) şeklinde genişlemiştir.
AB/AEA tarafında duloksetin (Cymbalta® ve eşdeğerleri) depresyon, YAB ve diyabetik nöropatik ağrı için; ayrıca stres tipi idrar kaçırma için Yentreve® adıyla kadın hastalarda onaylıdır. Fibromiyalji ve kronik kas-iskelet ağrısı AB’de rutin onaylı endikasyonlar arasında yer almaz.

4) Ruhsatlı endikasyonlar ve doz şemaları (bölgesel farklılıklarla)

Majör depresif bozukluk (MDD)

Başlangıç genellikle 30 mg/gün (tolerabilite için) → idame 60 mg/gün. Klinik yanıta/yan etkiye göre 120 mg/gün’e kadar kademeli artırılabilir.

Yaygın anksiyete bozukluğu (YAB)

Benzer biçimde 30 mg/gün başlangıç → 60 mg/gün idame; bazı hastalarda 90–120 mg/gün gerekebilir.

Diyabetik periferik nöropatik ağrı (DPNP)

Etkin doz sıklıkla 60 mg/gün; bazı hastalarda 120 mg/gün denenir, ancak yan etki/yarar dengesi gözetilir.

Stres tipi idrar kaçırma (SUI; AB-özel)

40 mg günde iki kez (başlangıçta 20 mg günde iki kez ile titrasyon önerilebilir).

ABD-özel ağrı endikasyonları

Fibromiyalji ve kronik kas-iskelet ağrısı için tipik doz 60 mg/gün olup bireyselleştirilir.

Uygulama notları

Günde tek doz (SUI hariç) genellikle yemekten bağımsız alınır.
Durdurma/kesme: Çekilme bulgularını sınırlamak için kademeli azaltma önerilir.
Şiddetli böbrek yetmezliği (örn. CrCl <30 mL/dk) ve anlamlı karaciğer hastalığı varlığında kullanım uygun değildir/önerilmez.

5) Kontrendikasyonlar, uyarılar ve klinik etkileşimler

Kesin kontrendikasyonlar ve kaçınılması gereken kombinasyonlar

MAO inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım. Klasik kural: MAOI kesildikten sonra duloksetine başlamadan en az 14 gün, duloksetin kesildikten sonra MAOI’ye geçmeden en az 5 gün beklemek.
CYP1A2’nin güçlü inhibitörleri (örn. fluvoksamin, siprofloksasin, enoksasin) ile birlikte kullanım; duloksetin düzeyleri klinik olarak anlamlı artar.
Kontrolsüz dar açılı glokom (riski artıran midriyaz etkisi nedeniyle etiket uyarısı/kısıtı).

Önemli uyarılar/önlemler

İntihar düşüncesi ve davranışlarında artış riski: Özellikle 25 yaş altı genç erişkinlerde antidepresan sınıf etkisi.
Hepatotoksisite: Karaciğer enzimlerinde yükselme ve nadiren ciddi hasar raporları; alkol kötüye kullanımı olanlarda ve kronik karaciğer hastalığında kaçınılır.
Kan basıncı ve kalp hızı: Hafif–orta artışlar; hipertansiyonu olanlarda izlem.
Hiponatremi/SIADH: Özellikle yaşlılar, diüretik kullananlar ve eşlik eden risklerde.
Kanama riski: Trombosit fonksiyonunu etkileyen ilaçlarla (NSAİİ, aspirin, antikoagülanlar) birlikte kullanımda mukozal/deri ve GİS kanama riskinde artış; geç gebelikte/postpartum döneme ilişkin obstetrik kanama sinyalleri sınıf düzeyinde not edilir.
Mani/hipomani aktivasyonu: Bipolar spektrumda tarama yapılmalıdır.
İdrar retansiyonu ve üriner semptomlar: Özellikle prostat hiperplazisi olan erkeklerde dikkat.
Nöbet eşiği: Epileptik bozukluklarda dikkat.
Gastrointestinal motilite: Bulantı ve kabızlık başta olmak üzere erken dönemde GİS yan etkiler yaygındır.

Farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler

Duloksetin, başlıca CYP1A2 ve CYP2D6 ile metabolize olur; aynı zamanda orta derecede CYP2D6 inhibitörüdür.
Güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte CI/kaçınma; CYP2D6 substratlarının (örn. trisiklik antidepresanlar, bazı antipsikotikler, metoprolol) kan düzeylerini artırabilir: doz ayarı/izlem gerekir.
Serotonerjik ilaçlar (ör. SSRI’lar, SNRI’lar, triptanlar, linezolid/methylene blue, tramadol, St. John’s wort) ile birlikte serotonin sendromu riski; klinik izlem ve gerekirse kaçınma.
Tamoksifen gibi CYP2D6 ile aktifleşen ilaçlarda farmakodinamik etkinliği azaltma potansiyeli (endoksifen düzeyleri üzerinden) göz önünde bulundurulmalıdır.

6) Yan etkiler ve izlem

Çok yaygın/yaygın

Bulantı, ağız kuruluğu, baş dönmesi, uyku hâli/sersemlik, baş ağrısı, kabızlık veya ishal, iştah azalması, terleme artışı, yorgunluk, uykusuzluk, seksüel işlev bozuklukları (libido azalması, erektil disfonksiyon, boşalma gecikmesi).

Daha seyrek ama klinik açıdan önemli

Karaciğer enzimlerinde yükselme/hasar, hipertansif yanıt, QT etkileri tipik olarak sınırlıdır (sınıf içinde karşılaştırmalı olarak nötral kabul edilir, yine de riskli hastalarda EKG düşünülebilir), döküntü/alerjik reaksiyonlar, idrar retansiyonu, nöbet, serotonin sendromu.

Kesilme (discontinuation) sendromu

Özellikle ani kesmede: baş dönmesi, paresteziler, uyku bozuklukları, irritabilite, bulantı gibi bulgular; kademeli azaltma temel ilkedir.

İzlem önerileri

Başlangıç ve doz artışlarından sonra duygudurum/anksiyete ve intihar düşünceleri için yakın klinik gözlem.
Gerekli hastalarda kan basıncı/nabız, karaciğer enzimleri, sodyum izlemi; eşzamanlı antikoagülan/antiagregan kullanımında kanama belirtileri.

7) Etkinlik kanıtı (kısa değerlendirme)

Depresyon: Plaseboya üstünlük tutarlı olmakla birlikte etki büyüklüğü ortalama olarak mütevazıdır. Başka antidepresanlarla kafa kafaya karşılaştırmalarda belirgin bir üstünlük eğilimi göstermemiş; tolerabilite profili (özellikle bulantı, terleme, kesilme semptomları, seksüel yan etkiler) tedavi seçimini etkileyen ana değişkendir.
Yaygın anksiyete: Semptom şiddeti ve işlevsellikte anlamlı azalma bildirilmiştir; orta–yüksek şiddetli YAB’de klinik açıdan yararlı bir seçenek kabul edilir.
Nöropatik ağrı (DPNP): Ağrı şiddetinde klinik anlamlı azalma ortaya koyan çalışmaları vardır; ≥%30-50 ağrı azalması gibi hasta-odaklı sonlanımlarda makul NNT değerleri bildirilmiştir.
Fibromiyalji / kronik kas-iskelet ağrısı (ABD): Yarar, ortalama düzeyde ve heterojen olup özellikle uyku/yaşam kalitesi bileşenlerinde katkı rapor edilmiştir.
Stres tipi idrar kaçırma (AB): Epizot sıklığında azalma ve yaşam kalitesi çıktılarına katkı sağlamakla birlikte bulantı/baş dönmesi ve kesilme gibi nedenlerle bırakma oranları görece yüksektir; yarar-zarar dengesi hasta tercihi ve semptom şiddetiyle birlikte değerlendirilir.

8) Kültürel referans

Popüler kültürde (ör. bazı TV dizileri) adı geçse de bu atıflar klinik karar vermede herhangi bir kanıt değeri taşımaz; yalnızca farkındalığı artıran anekdotlar olarak görülmelidir.

9) Ek ilaç bilgileri (kimyasal/farmasötik)

Etkin madde: (S)-duloksetin hidroklorür; zayıf bazik karakter, suda düşük çözünürlük.
Molekül: C₁₈H₁₉NOS (serbest baz), ortalama molekül kütlesi ~297,4 g/mol.
Farmasötik formlar: Gecikmeli salımlı kapsüller; mide asidine duyarlılığı nedeniyle enterik kaplı pelet tasarımı.
Genel eşdeğer ürünler: Temel patent korumaları sona ermiştir; birden çok üretici tarafından eşdeğerler mevcuttur.

10) Pratik reçeteleme ve klinik ipuçları

Başlangıç: İlk hafta 30 mg/gün ile başlamak, bulantı ve santral yan etkileri sınırlamada faydalı olabilir; sonra 60 mg/gün.
Seçim: Yoğun anksiyete/irritabilite ve ağrı eşiği düşük eş tanılı hastalarda SNRI tercihinin avantajı olabilir; belirgin uykusuzluk baskınsa akşam yerine sabah dozlaması; belirgin somnolans varsa akşam dozlaması düşünülebilir.
Komorbiditeler: Alkol kullanım bozukluğu, karaciğer hastalığı, kanama riski yüksek durumlar ve dar açılı glokomda alternatifler öncelikli tartılır.
İlaç geçişleri: SSRI ↔ SNRI veya SNRI ↔ MAOI geçişlerinde yıkama aralıkları ve çapraz-titrasyon protokolleri titizlikle uygulanır.
Gebelik ve laktasyon: Geç trimester kullanımlarında postpartum kanama dahil sınıf düzeyinde risk sinyalleri; yenidoğanda adaptasyon sendromu bulguları olasılığı; bireyselleştirme ve obstetrik-psikiyatrik ortak karar esastır.

Keşif

Seçici serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörü (SNRI) olan duloksetin, majör depresif bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu, nöropatik ağrı, fibromiyalji ve stres idrar tutamama tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Eli Lilly and Company tarafından keşfedilmesi ve geliştirilmesi, monoamin geri alım inhibitörleri üzerine daha önceki araştırmalara dayanarak psikofarmakolojide önemli bir dönüm noktasını temsil eder.

Keşif Zaman Çizelgesi

Duloksetin’in keşfi, aşağıdaki önemli dönüm noktalarıyla 1980’lerin ortalarında başladı:

1986: David Robertson, David Wong (Prozac’ın aktif maddesi olan fluoksetini ortak icat etmesiyle tanınır) ve Joseph Krushinski dahil Eli Lilly araştırmacıları, Duloksetin için bir patent başvurusunda bulundu. Bu başvuru, potansiyel bir antidepresan ve ağrı yönetimi ilacı olarak geliştirilmesinin temelini attı.
1988: Duloksetin’in rasemik formunun icadıyla ilgili ilk bilimsel yayın, LY227942 olarak bilinir, yapıldı. Muhtemelen bilimsel bir dergide yayınlanan bu yayın, bileşiğin yapısı ve potansiyelinin ilk ifşasını işaret etti ve serotonin ve norepinefrin geri alımını engelleme yeteneğine odaklandı.
1990: Duloksetin için patent verildi ve Eli Lilly’ye bileşiği daha fazla geliştirme ve ticarileştirme konusunda münhasır haklar sağlandı.
1993: LY248686 kodu verilen (+)-enantiyomer, daha ileri çalışmalar için seçildi. Daha sonra Duloksetin olarak adlandırılan bu enantiyomer, sıçan sinaptozomlarında serotonin geri alımını (-)-enantiyomerin iki katı derecede engellediği için seçildi ve bu da daha fazla güç ve seçicilik gösterdi. Bu adım, ilacın en etkili formuna odaklanarak geliştirmede kritik öneme sahipti.

Geliştirme ve Klinik Denemeler

Keşfedilmesinin ardından Duloksetin, etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için kapsamlı klinik öncesi ve klinik denemelerden geçti. Geliştirme süreci şunları içeriyordu:

Muhtemelen antidepresan ve analjezik etkileri ve farmakokinetik ve toksisite profillerini değerlendirmek için hayvan modelleri içeren klinik öncesi çalışmalar.
Majör depresif bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu ve nöropatik ağrı gibi durumlar için insanlarda etkinliğini test etmek üzere 1990’ların sonu ve 2000’lerin başında başlayan klinik denemeler.

2001’de Eli Lilly, ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA) Yeni İlaç Başvurusu (NDA) sundu. Ancak 2003’te FDA, Eli Lilly’nin Indianapolis’teki üretim tesisinde önemli mevcut İyi Üretim Uygulamaları (cGMP) ihlalleri nedeniyle başvuruyu “onaylanamaz” olarak önerdi. Bu sorunlar çözüldü ve Duloksetin sonunda onaylandı.

FDA Onayı ve Pazara Giriş

Ağustos 2004: Duloksetin, Cymbalta marka adı altında pazarlanan majör depresif bozukluğun tedavisi için FDA onayı aldı.
Eylül 2004: Diyabetik periferik nöropatik ağrı için onaylandı ve bu, FDA tarafından psikiyatri dışındaki bir endikasyon için onaylanan ilk antidepresan oldu.

O zamandan beri Duloksetin, geniş terapötik potansiyelini yansıtan yaygın anksiyete bozukluğu, fibromiyalji ve kronik kas-iskelet ağrısı dahil olmak üzere ek endikasyonlar için onay aldı.

Bilimsel Bağlam ve Mekanizma

Duloksetin’in keşfi, özellikle serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri olmak üzere monoaminerjik nörotransmisyonu düzenleyen ilaçlar geliştirmek için 1980’lerde ve 1990’larda yapılan daha geniş bir çabanın parçasıydı. Bu, trisiklik antidepresanlar ve fluoksetin gibi seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) gibi daha önceki antidepresanların başarısıyla yönlendirildi. Duloksetinin serotonin ve norepinefrin geri alımı üzerindeki ikili etkisi, bu durumlar arasındaki örtüşmenin giderek daha iyi anlaşılmasıyla uyumlu olarak hem ruh hali bozukluklarını hem de kronik ağrıyı tedavi etmede potansiyel bir avantaj sağladı.

İleri Okuma

Wong, D. T., Bymaster, F. P., Mayle, D. A., & Reid, L. R. (1988). LY248686, a new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake. Neuropsychopharmacology, 1(4), 231–237.
→ Frühe präklinische Charakterisierung des Wirkstoffs, der später als Duloxetin bekannt wurde.
Bymaster, F. P., Dreshfield-Ahmad, L. J., Threlkeld, P. G., Shaw, J. L., Thompson, L., Nelson, D. L., Heiligenstein, J. H., & Wong, D. T. (1997). Comparisons of the pharmacological profiles of milnacipran and duloxetine, two serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors. European Neuropsychopharmacology, 7(1), 23–30.
→ Vergleichende pharmakologische Bewertung von Duloxetin und Milnacipran.
Wong, D. T., Bymaster, F. P., Mayle, D. A., & Krushinski, J. H. (1999). A new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake: LY248686 (Duloxetine hydrochloride). Biochemical Pharmacology, 58(8), 1305–1311.
→ Detaillierte Beschreibung der molekularen Eigenschaften und der Entwicklung von LY248686 (Duloxetin).
Detke, M. J., Lu, Y., Goldstein, D. J., McNamara, R. K., & Demitrack, M. A. (2002). Duloxetine, a balanced and potent dual reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine, in the treatment of major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 22(6), 582–590.
→ Erste klinische Studien zur antidepressiven Wirkung von Duloxetin.
Goldstein, D. J., Lu, Y., Detke, M. J., Lee, T. C., & Iyengar, S. (2004). Use of duloxetine in the treatment of major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 65(6), 771–778.
→ Bestätigung der klinischen Wirksamkeit von Duloxetin bei Major Depression in multizentrischen Studien.

Duloxetin