Fluoksetin

22. Temmuz 2020 · arztchen

Fluoksetin, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) grubuna ait, yaygın olarak depresyon ve bulimia nervoza tedavisinde kullanılan bir antidepresandır. Klinik kullanımı, serotonin düzeylerini arttırarak duygudurum düzenlenmesine katkı sağlamaktadır. 1986’da FDA onayı almış; Türkiye’de 1991’den itibaren ruhsatlandırılmıştır.

Ticari Adlar: Depreks, Depset, Florak, Fulsac, Loksetin, Seronil, Zedprex, Foxeteva, ayrıca orijinal markası Fluctine® ve ABD’de Prozac®
Formülasyonlar:
- Standart tablet (10 mg, 20 mg)
- Dağılabilir tablet (10 mg)
- Kapsül (genellikle 20 mg)

Tüm formlarda günde bir veya iki kez, tercihen sabah tek doz alınması önerilir; yemeklerle alınımı önemli ölçüde etkilemez.

Kimyasal formül: C₁₇H₁₈F₃NO · HCl
Moleküler ağırlık: 309,3 g/mol
Fiziko-kimyasal özellikler:
- Beyaz kristal toz, suda çözünürlüğü düşük
- Rasemik karışım (racemate)
Sentetik köken: Difenhidramin türevi; ilk sentezi ve antidepresan etki çalışmaları 1970’lerde tamamlanmıştır.

Oral yoldan alındığında hızla ve büyük oranda (%72) emilir.
Maksimum plazma konsantrasyonu 6–8 saat içinde ulaşır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranı ≈95%.
Vücut dokularına yayılımı derindir; beyin ve yağ dokusunda birikir.

Karaciğerde başlıca CYP2D6 izoenzimi tarafından N-desmetilasyonla norfluoksetin’e (aktif metabolit) dönüştürülür.
Norfluoksetin; fluoksetinden daha uzun eliminasyon yarı ömrüne (≈7–15 gün) sahiptir.

Fluoksetin yarı ömrü: 4–6 gün
Norfluoksetin yarı ömrü: 7–15 gün
Böbrek yoluyla atılım; idrarda hem metabolit hem de az miktarda değişmemiş ilaç tespit edilir.

Fluoksetin ve aktif metaboliti norfluoksetin, presinaptik sinir hücrelerinde serotonin taşıyıcı proteinine (SERT) yüksek afiniteyle bağlanarak serotonin geri alımını selektif şekilde inhibe eder. Böylece sinaptik boşlukta serotonin konsantrasyonu artar, postsinaptik reseptör stimülasyonu güçlenir.

Birincil endikasyonlar:
- Majör depresif bozukluk
- Bulimia nervoza
Off-label kullanımlar:
- Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB)
- Panik bozukluk
- Premenstrüel disf-forik bozukluk

Başlangıç dozu: 20 mg/gün (tek dozu sabah alınması önerilir)
Doz ayarlaması: Klinik yanıta göre 20–60 mg/gün olacak şekilde kademeli artırılabilir
Özel nüfus:
- Yaşlılar ve karaciğer yetmezliği durumunda düşük doz (10 mg/gün) ile başlamak
- Böbrek yetmezliğinde doz ayarı genellikle gerekmez

En sık gözlenen advers etki profili şunları içerir:

Gastrointestinal: İshal, bulantı
Sinir sistemi: Baş ağrısı, uykusuzluk, yorgunluk, halsizlik
Diğer: Anoreksi, kilo kaybı, terleme

Nadir fakat ciddi: Serotonin sendromu, QT uzaması, nöbet eşiğinde düşme.

Mutlak kontrendikasyon: Fluoksetin veya formülasyondaki herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık
Göreceli kontrendikasyon:
- MAO inhibitörleri kullanımı (en az 14 günlük ara gerektirir)
- Şizofreni ve bipolar bozuklukta mani riski
- Karaciğer yetmezliği, nöbet öyküsü

MAO inhibitörleri: Potansiyel serotonin sendromu riski → en az 14 gün ara
TCA, antikoagülanlar, antiplatelet ajanlar: Artmış kanama riski
Litium, tramadol, triptanlar: Serotonin sendromu tehlikesi
CYP2D6 inhibitörleri (ör. paroksetin, bupropion): Fluoksetin klirensini azaltır

Keşif

1950’ler: Antihistaminiklerden antidepresanlara

1950’lerde difenhidramin gibi antihistaminiklerin sedatif ve psikotropik etkileri gözlemlenmişti.
Bu dönemde antihistaminiklerin kimyasal modifikasyonlarıyla yeni nöropsikotrop ilaçların geliştirilmesi, pek çok araştırma ekibinin odak noktasıydı.

1970: İlk sentez

Eli Lilly and Company ilaç firmasındaki araştırmacılar, özellikle serotonin taşıyıcı proteinine selektif bağlanabilecek bir molekül arayışı içindeydiler.
1970 yılında Bryan B. Molloy ve David T. Wong önderliğindeki ekip, 3-phenyl-3-[α-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine iskeletinden türetilen yeni bir bileşiği sentezledi: Fluoksetin.

1972–1974: İlk farmakolojik çalışmalar

Wong ve arkadaşları, fluoksetin’in norepinefrin ya da dopamin değil, yalnızca serotonin geri alımını seçici olarak inhibe ettiğini gösteren ilk in vitro deneyleri yayınladı.
Bu seçicilik, onu trisiklik antidepresanlardan (TCA) ayıran temel özellikti.
1974’te, hayvan modellerinde antidepresan etkiler doğrulandı.

1977–1983: Klinik geliştirme ve denemeler

Fluoksetin, 1977’den itibaren insanlarda faz I ve ardından faz II/III klinik çalışmalarda test edilmeye başlandı.
Bu süreçte fluoksetin, özellikle depresif semptomlarda belirgin iyileşme sağlarken, TCA’lara kıyasla daha az kardiyotoksik ve daha iyi tolere edilebilir bir profil sergiledi.

1986: İlk ruhsat – ABD

Fluoksetin, 1986 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından majör depresyon tedavisinde kullanılmak üzere Prozac® adıyla ruhsatlandırıldı.
Bu, SSRI sınıfında onaylanan ilk ilaçtır.

1987–1990: Küresel yayılım ve yeni endikasyonlar

ABD’deki başarının ardından fluoksetin, Avrupa ve diğer kıtalarda da ruhsat almaya başladı.
1988’de bulimia nervoza için, 1989’da ise obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) için ek onaylar aldı.

1991: İsviçre ruhsatı ve Türkiye’ye giriş

1991 yılında İsviçre’de resmen onaylandı.
Türkiye’de aynı yıllarda çeşitli jenerik formlar (Depreks, Seronil vb.) ile ruhsatlandırıldı.

1999–2001: Patent süresinin sona ermesi ve jenerik ilaçlar

Eli Lilly’nin patent koruması 2001’de sona erdi. Bu, dünya genelinde yüzlerce jenerik fluoksetin markasının piyasaya sürülmesine yol açtı.
Bu dönemden itibaren, fluoksetin yaygın biçimde düşük maliyetli bir SSRI olarak kullanılmaya başlandı.

Fluoksetin’in Keşfinde Öne Çıkan Bilim İnsanları

Bryan B. Molloy – Kimyasal sentez sürecinde öncü
David T. Wong – Farmakolojik mekanizmanın aydınlatılmasında kilit rol oynadı
Ray Fuller – Eli Lilly’nin farmakoloji bölümü başkanı, SSRI geliştirmede yönetici pozisyonundaydı

Bilimsel ve Klinik Önemi

Fluoksetin’in keşfi, psikiyatrik farmakolojide bir dönüm noktasıdır. SSRI’lar çağını başlatmış, selektivitenin terapötik güvenlik ve tolere edilebilirlik açısından ne kadar önemli olduğunu kanıtlamıştır. Aynı zamanda antidepresan tedavisinde biyokimyasal hedeflerin daha rafine bir anlayışla ele alınmasına öncülük etmiştir.

İleri Okuma

Wong, D. T., Perry, K. W., & Bymaster, F. P. (1974). A selective inhibitor of serotonin uptake: Lilly 110140. Life Sciences, 15(3), 471–479.
Fuller, R. W., Snoddy, H. D., & Molloy, B. B. (1976). Comparison of serotonin uptake inhibition and behavioral effects of fluoxetine and other antidepressants. Neuropharmacology, 15(5), 435–440.
Wong, D. T., Bymaster, F. P., & Engleman, E. A. (1995). Prozac (fluoxetine, Lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication. Life Sciences, 57(5), 411–441.
Healy, D. (2002). The Creation of Psychopharmacology. Harvard University Press.
Shorter, E. (2009). Before Prozac: The Troubled History of Mood Disorders in Psychiatry. Oxford University Press.

1950’ler: Antihistaminiklerden antidepresanlara

1970: İlk sentez

1972–1974: İlk farmakolojik çalışmalar

1977–1983: Klinik geliştirme ve denemeler

1986: İlk ruhsat – ABD

1987–1990: Küresel yayılım ve yeni endikasyonlar

1991: İsviçre ruhsatı ve Türkiye’ye giriş

1999–2001: Patent süresinin sona ermesi ve jenerik ilaçlar

Fluoksetin’in Keşfinde Öne Çıkan Bilim İnsanları

Bilimsel ve Klinik Önemi

İlgili Yazılar

Çok ilaca dirençli tüberküloz(ÇİD-TB)

Geftinib

Lokelma

Potens