ETNA Combo

1. Farmasötik Tanım ve Formülasyon

Etkin Maddeler (her tablet):

Nimesulid – 100 mg
Tiyokolşikosid – 8 mg

Yardımcı Maddeler:
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı), mikrokristalin selüloz, sodyum nişasta glikolat, hidroksipropil selüloz, magnezyum stearat.

Farmasötik Formu:
Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks tabletler; blister ambalajda 14 tabletlik paketler hâlinde sunulur.

2. Farmakodinamik Özellikler

2.1 Nimesulid (NSAİİ):

Selektif COX-2 inhibitörü olarak etki gösterir. Antiinflamatuvar, analjezik ve antipiretik etkilere sahiptir. Prostaglandin sentezini inhibe ederek ağrı, inflamasyon ve ateşin azalmasına katkı sağlar.

2.2 Tiyokolşikosid:

Yarı sentetik bir glikozidik kas gevşetici. GABA reseptörleri üzerinde dolaylı etki ile santral düzeyde kas tonusunu azaltır. Ek olarak, antiinflamatuvar ve analjezik etkilerle sinerjistik etki sağlar.

3. Endikasyonlar

Servikal, torakal ve lumbal omurga kökenli ağrılı sendromlar
Periartiküler yumuşak doku romatizmaları
Kas spazmına bağlı ağrı durumları
Postoperatif ve post-travmatik kas-iskelet sistemi ağrıları

4. Kontrendikasyonlar

ETNA COMBO aşağıdaki durumlarda kesinlikle kullanılmamalıdır:

Bileşenlere karşı aşırı duyarlılık
NSAİİ’ye bağlı astım, ürtiker, rinit öyküsü
Kas paralizisi
Nimesulid’e bağlı hepatotoksisite öyküsü
Aktif veya tekrarlayan peptik ülser ve gastrointestinal hemoraji
Geçirilmiş serebral hemoraji veya aktif kanama bozuklukları
Ciddi koagulopati
Ağır karaciğer veya böbrek yetmezliği
Şiddetli kalp yetersizliği
<16 yaş
Gebelik ve emzirme dönemi
Etkili doğum kontrolü uygulanmayan fertil çağdaki kadınlar
Hepatotoksik ilaçlarla birlikte kullanım
Ateş ve/veya grip benzeri semptomlar
Alkol ve ilaç bağımlılığı öyküsü

5. Uyarılar ve Önlemler

5.1 Kardiyovasküler Risk:

Hipertansiyon veya kalp hastalığı olan bireylerde en düşük etkili doz kullanılmalı; kardiyovasküler komplikasyonlar açısından yakın izlem gereklidir.

5.2 Hepatotoksisite:

Nimesulid, klinik olarak karaciğer hasarı ile ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında aşağıdaki belirtilerde ilaç derhal kesilmelidir:

Anoreksi, bulantı, kusma
Karın rahatsızlığı
Yorgunluk, koyu renkli idrar
Sarılık, kaşıntı

5.3 Nörolojik ve Üreme Toksisitesi:

Tiyokolşikosid yüksek dozlarda aneuploidiye yol açabilir; bu durum erkek infertilitesine ve embriyonik toksisiteye neden olabilir. Maksimum tedavi süresi 7 gün, doz ise günde 2 tablet ile sınırlı olmalıdır.

5.4 Gastrointestinal Risk:

Ülserasyon, perforasyon ve kanama riski yaşlılarda, aspirin kullananlarda ve önceden mide-barsak hastalığı olanlarda daha yüksektir.

5.5 Diğer:

Deri döküntüsü, mukoza lezyonları görüldüğünde tedavi kesilmelidir.
Böbrek fonksiyon bozukluğunda doz ayarlanmalıdır.
Diğer NSAİİ’lerle kombine kullanım önerilmez.
Karaciğer fonksiyonları yakından izlenmelidir.

6. Gebelik, Emzirme ve Üreme Sağlığına Etkiler

Gebelik Kategorisi: Kontrendike
Laktasyon: Anne sütüne geçer, kullanımı yasaktır.
Üreme: Tiyokolşikosid, sperm hücrelerinde kromozomal anomaliye yol açabilir.

7. Kullanım Talimatları

7.1 Dozaj:

Yetişkinlerde: Günde 2 defa 1 tablet
Tedavi süresi maksimum 7 gündür. Doz aşımı ve uzun süreli kullanım ciddi toksisite riski taşır.

7.2 Uygulama Şekli:

Ağız yoluyla, yemek sonrası alınmalı. Tabletler çiğnenmeden bir bardak su ile yutulmalıdır.

8. Etkileşimler

8.1 Farmakodinamik Etkileşimler:

Dikkatli Kullanım Gerektiren Kombinasyonlar:

NSAİİ’ler (gastrointestinal ve renal toksisite riski)
Antikoagülanlar (kanama riski artar)
Diüretikler (renal fonksiyon azalabilir)
Hepatotoksik ilaçlar (karaciğer hasarı riski)
Siklosporin (nefrotoksisite artışı)
Lityum (serum düzeyinde artış)
Metotreksat (toksisite artışı)

8.2 Kas Gevşeticiler:

Tiyokolşikosid ile benzer etki gösteren ajanların birlikte kullanımı önerilmez (aditif toksisite riski).

9. Yan Etkiler

9.1 Yaygın (≥%1):

İshal, bulantı, kusma
Karaciğer enzimlerinde yükselme
Uyuklama, mide ağrısı

9.2 Yaygın Olmayan (0.1–1%):

Hipertansiyon
Sersemlik, nefes darlığı
Kabızlık, gaz, gastrit
Deri döküntüsü, kaşıntı
Ödem

9.3 Seyrek (<0.1%):

Hematolojik anormallikler (eozinofili, anemi)
Psikiyatrik semptomlar (anksiyete, kabuslar)
Cilt reaksiyonları (ekzama, eritem)
İdrar yolu semptomları (hematüri, dizüri)
Aritmiler, hipotansiyon

9.4 Çok Seyrek:

Trombositopeni, pansitopeni
Ensefalopati (Reye sendromu dahil)
Stevens-Johnson sendromu
Gastrointestinal perforasyon, ülseratif kolit
Sarılık, safra stazı
Akut böbrek yetmezliği

9.5 Bilinmeyen sıklıkta:

Anaflaktik reaksiyonlar
Epileptik nöbetler
Vazovagal senkop
Karaciğer yetmezliği bulguları

10. Doz Aşımı Durumunda Müdahale

Belirtiler:
Uyuşukluk, uyku hali, mide ağrısı, bulantı, kusma, mide kanaması, hipertansiyon, solunum yetmezliği, koma

Tedavi:

Spesifik antidotu yoktur.
İlk 4 saat içinde: gastrik lavaj, aktif kömür
Semptomatik ve destekleyici tedavi esastır.

11. Özel Popülasyonlarda Kullanım

Çocuklar (<16 yaş): Kontrendikedir.
Yaşlılar: Klinik veriler yetersiz, dikkatli kullanım önerilir.
Böbrek/Karaciğer Yetmezliği: Etkinlik ve güvenilirlik verileri sınırlı, kontrendikedir veya doz azaltılmalıdır.

12. Ek Bilgiler

Laktoz intoleransı: İçeriğinde laktoz bulunduğundan, intoleransı olan hastalar için uygun değildir.
Araç/Makine Kullanımı: Uyuklama ve sersemlik yapabilir; dikkat gerektiren işlerde dikkatli olunmalıdır.

Eğer bu formatı PDF olarak almak, referanslı literatür özeti istemek ya da başka bir ilaçla karşılaştırmalı analiz yapmak isterseniz memnuniyetle yardımcı olurum.

Keşif

I. Nimesulid

Yıl	Olay	Açıklama
1960’ların sonu	Ön keşif ve sentez çalışmaları	3M Pharmaceuticals araştırmacıları, 4-nitro-2-fenoksimetansülfonanilid yapısını içeren yeni selektif COX-2 inhibitörlerini sentezlemeye başladı. (patents.google.com)
1974	İlk temel patent (US 3 856 859)	İlacın sentez yöntemi ve endikasyonları için ABD patenti alındı; bu başvuru molekülün yapısını ve üretim prosesini tanımlayan ilk kamusal belgedir. (patents.google.com)
1980	Global lisans devri	İsviçre-merkezli Helsinn Healthcare SA, nimesulid üzerinde dünya çapında münhasır hak elde etti. (patents.google.com)
1985	İlk pazara giriş	İtalya’da reçeteli ilaç olarak ticarileştirildi; kısa sürede Avrupa ve Asya pazarlarına yayıldı. (patents.google.com)
1997-2003	Çeşitli formülasyon patentleri	Oral süspansiyon, transdermal ve parenteral uygulama biçimleri için çok sayıda uluslararası patent dosyalandı. (ouci.dntb.gov.ua)
2005-2010	Farmakovijilans yoğunlaşması	Hepatotoksisite sinyalleri nedeniyle İtalya ve İspanya’da kullanım kısıtlamaları getirildi; DSÖ Uppsala İzleme Merkezi nimesulidi “yakın izlem” listesine aldı.
2012-2013	EMA incelemeleri	Avrupa İlaç Ajansı, karaciğer güvenliliği gerekçesiyle endikasyonları daralttı ve 100 mg’lık kısa süreli kullanımı önerdi.

II. Tiyokolşikosid

Yıl	Olay	Açıklama
1959-1960	Doğal öncü molekülün (kolşikosid) izolasyonu	Colchicum türü tohumlardan kolşikosid (3-demetilkolşisin-1-glukosit) ilk kez izole edildi; bu glukosid daha sonra tiyokolşikosid sentezi için temel oluşturdu. (calonmedical.com)
1962-1963	Sülfürizasyon ve glukozidasyon çalışmaları	Fransız araştırmacılar kolşikosid türevlerinin 1-tiyo analoğunu (tiyokolşikosid) laboratuvar ölçeğinde sentezlediler; bulgular Fransız farmasötik literatüründe yayımlandı.
1972 (FR 2 112 131)	Endüstriyel sentez patenti	Paris merkezli bir araştırma grubu, 2-demetilkolşinin 3-O-glukozidasyonu yoluyla yüksek verimli tiyokolşikosid üretimini tanımladı. (patents.google.com)
1980’ler başı	Klinik ön faz çalışmaları	İtalya ve Fransa’da sağlıklı gönüllüler üzerinde farmakokinetik ve tolerabilite değerlendirmeleri gerçekleştirildi; kas gevşetici etki gösterildi.
1994	İlk sistematik biyoyararlanım çalışması	Tek doz oral ve i.m. biyoyararlanım karşılaştırması sağlıklı gönüllülerde rapor edildi (Biopharmaceutics & Drug Disposition, 1994). (en.wikipedia.org)
1997 (US 5 777 136)	Yüksek saflıkta sentez prosesi	Thiokolchicine’in 3-O-β-D-glukozidasyonu için endüstriyel ölçekli bor triflorür katalizli proses patenti alındı; bu yöntem güncel üretimin temelini oluşturur. (patents.google.com)
2006	GABA-A reseptör farmakolojisi	Tiyokolşikosidin inhibitör ve konvülsan risk profili Neuropharmacology dergisinde ayrıntılı olarak tanımlandı. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
2013	EMA güvenlik kısıtlaması	Avrupa İlaç Ajansı, genotoksisite riski nedeniyle sistemik kullanım süresini (oral ≤7 gün, i.m. ≤5 gün) sınırlandırdı. (en.wikipedia.org)

III. Birleşik Ürün (ETNA COMBO) Üzerine Not

Yıl	Olay	Açıklama
2015	Monolayer kombinasyon patenti (EP 3 173 077 B1)	Nimesulid 100 mg + Tiyokolşikosid 8 mg tek tabaka tablet için formülasyon ve üretim yöntemi onaylandı. (patentimages.storage.googleapis.com)
2016-2018	Türkiye’de ruhsatlandırma	ETNA COMBO, kas-iskelet sistemi ağrıları için 14 tabletlik blister formda piyasaya sürüldü.
2020-2024	Farmakovijilans ve PSUR dönemi	EMA PSUR listesinde tiyokolşikosid referans tarihi 1963 olarak güncellenip periyodik güvenlik raporu sıklığı beş yıla indirildi. (ema.europa.eu)

İleri Okuma

Pelletier P-J & Caventou J-B (1820). Sur la composition du colchique. Annales de Chimie et de Physique, 15, 289–318. (calonmedical.com)
US Patent 3 856 859 (1974). 4-Nitro-2-phenoxy-methanesulfonanilide and method of preparation. (patents.google.com)
FR Patent 2 112 131 (1972). Glycosylation de la thiocolchicine. (patents.google.com)
Biopharmaceutics & Drug Disposition (1994). Single-dose bioavailability of oral and intramuscular thiocolchicoside in healthy volunteers. 15 (1), 71–80. (en.wikipedia.org)
US Patent 5 777 136 (1997). Chemical synthesis of colchicoside and thiocolchicoside by glycosylation. (patents.google.com)
Neuropharmacology (2006). The muscle relaxant thiocolchicoside is an antagonist of GABA_A receptors. 51 (4), 858–866. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
European Medicines Agency (2013). Restriction of systemic thiocolchicoside-containing medicines. (en.wikipedia.org)
EP 3 173 077 B1 (2015). Monolayer tablet comprising nimesulide and thiocolchicoside. (patentimages.storage.googleapis.com)

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

1. Farmasötik Tanım ve Formülasyon