1. Tanım ve Formülasyonlar
Ezetimib, kolesterol emilimini selektif olarak inhibe eden ve hipolipidemik ajanlar sınıfına ait bir bileşiktir. Farmasötik olarak, ezetimib hem monopreparat olarak (ör. Ezetrol®, jenerik) hem de sabit doz kombinasyonları halinde mevcuttur. Bu kombinasyonlar sırasıyla simvastatin (Inegy®), atorvastatin (Atozet®) ve daha yakın zamanda onaylanan rosuvastatin ile birlikte uygulanmaktadır.
2002 yılında İsviçre ve Amerika Birleşik Devletleri’nde ruhsatlandırılmış olup, jenerik formları Kasım 2017 itibarıyla piyasaya sürülmüştür. Uluslararası Adlandırma Sistemi (INN) kapsamında “ezetimibe”, aynı zamanda İngilizce farmasötik adı olarak da kullanılır.
2. Farmakodinamik Özellikler ve Etki Mekanizması
Ezetimib, NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) adlı taşıyıcı proteine selektif olarak bağlanarak etki gösterir. Bu taşıyıcı, ince bağırsağın özellikle jejunum bölgesinde enterositlerin apikal membranında bulunur ve diyetle alınan (eksojen) ve safra kaynaklı (endojen) kolesterolün emiliminden sorumludur.
- Selektivite: Ezetimib’in bu etkisi spesifiktir; yağda çözünen vitaminler (A, D, E, K) ve trigliseritlerin emilimi üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.
- Fitosterol Etkisi: İlaca özgü bir özellik olarak ezetimib, yalnızca kolesterol değil aynı zamanda fitosteroller (örneğin sitosterol ve kampesterol) gibi yapısal benzerlik gösteren bitkisel sterollerin de emilimini inhibe eder.
3. Farmakokinetik Özellikler
| Özellik | Değer |
|---|---|
| Moleküler Formül | C₂₄H₂₁F₂NO₃ |
| Moleküler Ağırlık | 409.43 g/mol |
| Fiziksel Özellikler | Beyaz, kristal, suda hemen hemen çözünmeyen toz |
| Biyotransformasyon | Karaciğerde değil, bağırsak mukozasında glukuronidasyona uğrar |
| Metabolit Aktivitesi | Ezetimib-glukuronid de aktif metabolittir |
| Yarı Ömür (t½) | Ezetimib ve metaboliti için ortalama 22 saat |
Not: Flor atomlarının varlığı sayesinde yapısal olarak oksidasyona dirençlidir; bu da CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilmemesini sağlar.
4. Klinik Etkiler
Ezetimib, LDL-kolesterol başta olmak üzere çeşitli lipit parametrelerini modüle eder:
- LDL-C: %18–25 arası düşüş (monoterapide)
- Toplam Kolesterol: Düşüş
- ApoB: Düşüş
- Trigliserid: Hafif düşüş
- HDL-C: Hafif artış (genellikle < %5)
Kombine tedavilerde (özellikle statinlerle birlikte) etkileri sinerjistik olarak artar.
5. Endikasyonlar
Ezetimib, aşağıdaki dislipidemi durumlarının farmakoterapisinde endikedir:
5.1. Primer Hiperkolesterolemi
- Diyet ve yaşam tarzı değişikliklerine yetersiz yanıt veren bireylerde
- Monoterapi veya statin ile kombine olarak
5.2. Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)
- Statin tedavisine ek olarak LDL aferezi veya PCSK9 inhibitörleri ile kombine kullanılabilir
5.3. Homozigot Sitosterolemi (Fitosterolemi)
- Kolesterol dışı bitki sterollerinin (ör. sitosterol) anormal emiliminin patofizyolojik rol oynadığı nadir bir genetik hastalıkta
6. Dozaj ve Uygulama
- Standart Doz: 10 mg/gün
- Uygulama Şekli: Aç ya da tok karnına alınabilir
- Tedavi Esnekliği: Statinler veya fenofibrat ile birlikte güvenle uygulanabilir
7. Kontrendikasyonlar
| Durum | Açıklama |
|---|---|
| Aşırı duyarlılık | Etkin maddeye ya da yardımcı maddelere karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalarda |
| Gebelik ve emzirme | Statin ile kombinasyon, özellikle teratojenite riski nedeniyle kontrendikedir |
| Karaciğer bozukluğu | Aktif hepatopati ya da transaminaz yüksekliği varsa statin kombinasyonu önerilmez |
8. Yan Etkiler ve Tolerabilite
8.1. Monoterapide En Sık Gözlenen Yan Etkiler
- Gastrointestinal: Karın ağrısı, ishal, flatulans
- Genel: Yorgunluk
8.2. Kombine Tedavide Yan Etkiler
- Statinlerle birlikte uygulandığında, kas ağrısı, hepatotoksisite riski hafif artabilir
- Ancak genel tolerabilite profili yüksektir ve ciddi advers etkiler nadirdir
9. Klinik Önemi ve Uygulamadaki Yeri
Ezetimib, özellikle statin intoleransı olan veya statin monoterapisine rağmen hedef LDL seviyelerine ulaşılamayan hastalarda etkili bir seçenektir. Yüksek riskli hastalarda rezidual riskin azaltılmasına katkıda bulunur.
IMPROVE-IT çalışması, ezetimibin statin tedavisine eklenmesinin kardiyovasküler olayları azaltabildiğini göstermiştir (Cannon et al., 2015).
Keşif
Ezetimib’in keşfi 1990’lı yılların başlarına, Merck & Co. ile Schering-Plough’un ortak yürüttüğü bir araştırma programına dayanmaktadır. İlaç, özgün bir mekanizmayla kolesterol emilimini inhibe eden ilk ajan olarak geliştirilmiştir.
1995–1996:
- Schering-Plough Araştırma Enstitüsü, kolesterol metabolizmasını hedef alan yeni bir farmakofor arayışıyla, safra asidi bağlayıcılardan farklı etki mekanizmasına sahip bileşikler üzerinde çalışmaya başladı.
- Bu çalışmalar sırasında β-laktam halkası taşıyan 2-azetidinon türevleri dikkat çekti. Bu halka yapısı, ezetimibin çekirdek kimyasal iskeletini oluşturur.
- Çok sayıda sentetik türev üzerinde yürütülen yapısal optimizasyonlar neticesinde, ezetimib (kod adı: SCH 58235) en umut verici aday olarak öne çıktı.
1996–1998:
- Hayvan deneylerinde (özellikle hamster ve fare modellerinde), ezetimibin bağırsakta kolesterol emilimini %90 oranında inhibe ettiği saptandı.
- Etki mekanizması başta bilinmiyordu; ancak daha sonra, spesifik olarak NPC1L1 taşıyıcısına bağlandığı ortaya kondu. Bu taşıyıcının kolesterolün enterositlere alınmasındaki rolü 2000’lerin başında genetik çalışmalarla doğrulandı.
2001:
- Ezetimib için ilk kez FDA onayı başvurusu yapıldı.
2002:
- Ekim 2002’de ezetimib, Ezetrol® ticari adıyla ABD’de ve İsviçre’de monoterapi olarak hiperkolesterolemi tedavisi için onay aldı.
- Aynı yıl içinde, simvastatin ile sabit doz kombinasyonu (Inegy®) da geliştirildi.
Önemli Not:
Ezetimibin etkisini gösterdiği taşıyıcı olan NPC1L1, ezetimibin geliştirilmesinden sonra tanımlanmıştır. Bu durum, ezetimibin “mekanizma odaklı keşif”ten ziyade, fenotipik tarama temelli bir keşif süreciyle geliştirildiğini göstermektedir.
İleri Okuma
- Davis, H. R. et al. (2001). Ezetimibe, a potent cholesterol absorption inhibitor, inhibits the Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) transporter. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(25), 14677–14682.
- van Heek, M. et al. (1997). In vivo metabolism-based discovery of ezetimibe as a novel cholesterol absorption inhibitor. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283(1), 157–163.
- Altmann, S. W. et al. (2004). Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science, 303(5661), 1201–1204.
- van Heek, M. et al. (2000). Ezetimibe selectively inhibits intestinal cholesterol absorption in rodents in the presence and absence of exocrine pancreatic function. British Journal of Pharmacology, 129(8), 1748–1754.
- Kosoglou, T. et al. (2005). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ezetimibe. Clinical Pharmacokinetics, 44(5), 467–494.
- Catapano, A. L. et al. (2011). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal, 32(14), 1769–1818.
- Cannon, C. P. et al. (2015). Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine, 372(25), 2387–2397.
- Grundy, S. M. et al. (2018). 2018 AHA/ACC Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Journal of the American College of Cardiology, 73(24), e285–e350.
- Rossebø, A.B., Pedersen, T.R., Boman, K., Brudi, P., Chambers, J.B., Egstrup, K., Gerdts, E., Gohlke-Bärwolf, C., Holme, I., Kesäniemi, Y.A., & Malbecq, W. (2008). Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. New England Journal of Medicine, 359(13), 1343-1356.
- Gagné, C., Bays, H.E., Weiss, S.R., Mata, P., Quinto, K., Melino, M., Cho, M., & Musliner, T.A. (2002). Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. The American Journal of Cardiology, 90(10), 1084-1091.
- Sudhop, T., Lütjohann, D., Kodal, A., Igel, M., Tribble, D.L., Shah, S., Perevozskaya, I., & von Bergmann, K. (2002). Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation, 106(15), 1943-1948.
- Goldberg, A.C., Sapre, A., Liu, J., Capece, R., & Mitchel, Y.B. (2006). Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation, 113(22), 290-297.