Icatibant, bazıları proteinojenik olmayan on amino asitten oluştuğu anlamına gelen sentetik bir dekapeptiddir. “Icatibant” adı muhtemelen, genellikle ilacın kimyasal yapısını, işlevini veya geliştirme geçmişini yansıtan unsurları birleştiren farmasötik bileşikler için tipik adlandırma kurallarını takip eder.
- “-ant” eki ilaç adlarında yaygındır ve genellikle bir antagonisti belirtir; bu, Icatibant’ın bradikinin B2 reseptör antagonisti olarak işleviyle uyumludur.
- “icat-” öneki, kimyasal yapısının veya geliştirme sürecinin unsurlarından türetilmiş olabilir, ancak daha spesifik bilgiler olmadan tam kökenini belirleyemeyiz.
Icatibant, geliştirilmesinde HOE 140 ve JE 049 dahil olmak üzere diğer isimlerle de bilinir ve bu, farmasötik araştırmalardaki kökenlerine dair ipuçları sağlayabilir.
I. Icatibant: Etki Mekanizması ve Terapötik Kullanım
HAE’nin Patofizyolojisi ve Bradikininin Rolü
Kalıtsal anjiyoödem (HAE), öncelikle SERPING1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve eksik veya işlevsiz C1 esteraz inhibitörü (C1-INH) proteinine yol açar. Bu eksiklik, kallikrein-kinin sisteminin kontrolsüz aktivasyonuna neden olur: plazma kallikreini, yüksek moleküler ağırlıklı kininojeni (HMWK) parçalayarak aşırı bradikinin üretir. Güçlü bir vazoaktif peptit olan bradikinin, endotel hücrelerindeki B2 reseptörlerine bağlanarak vazodilatasyona, vasküler sızıntıya ve ödeme neden olur. HAE’de bu süreç, deri altı dokularda, gastrointestinal mukozada (karın ağrısına neden olur) ve üst hava yolunda (boğulma riski) tekrarlayan, şiddetli şişlik olarak kendini gösterir.
İkatibant’ın Farmakodinamikleri
İkatibant, bradikininin yapısının bir parçasını taklit etmek üzere tasarlanmış sentetik bir dekapeptiddir (10 amino asit dizisi: H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH) ve B2 reseptöründe rekabetçi antagonizma sağlar. Sentetik tasarımı, enzimatik bozunmaya karşı direnç sağlar ve endojen bradikinine (dakika) kıyasla yarı ömrünü (~1–2 saat) uzatır. İkatibant, B2 reseptörlerini bloke ederek bradikinin kaynaklı vasküler geçirgenlik ve ödem artışlarını önler.
Terapötik Uygulamalar ve Uygulama
- Endikasyon: HAE tip I ve II’nin akut atakları (C1-INH eksikliği) ve bazı HAE tip III vakalarında etiket dışı kullanım (normal C1-INH ancak bradikinin aracılı).
- Dozaj: Karın bölgesine deri altından 30 mg, çözülmezse 6 saat sonra bir kez tekrarlanabilir; maksimum 3 doz/24 saat.
- Başlangıç: Semptomların giderilmesi genellikle 30-60 dakika içinde başlar ve klinik çalışmalarda semptomların çözülmesine kadar geçen ortalama süre 2-4 saattir.
- Kendi Kendine Uygulama: Hastalar, ikatibantı evde uygulamak üzere eğitilir, bu da hızlı tedaviyi mümkün kılar ve acil servis ziyaretlerini azaltır. Önceden doldurulmuş şırıngalar kullanımı basitleştirir, ancak soğutma (2-8°C) gerekir; soğutulmamış şırıngalar 6 aya kadar stabildir.
Alternatif Terapilere Göre Avantajları
- Hedefli Etki: C1-INH replasmanlarının (örn. Berinert) veya kallikrein inhibitörlerinin (örn. lanadelumab) aksine, bradikinin yolunu doğrudan engeller.
- Hızlı Etkinlik: Taze dondurulmuş plazmadan (FFP) daha hızlı başlangıç ve FFP’nin trombotik/hacim aşırı yüklenmesi risklerinden kaçınır.
- İmmünojenik değil: Ecallantide’den (bir kallikrein inhibitörü) farklı olarak, ikatibant anafilaksi riski taşımaz.
II. Klinik Etkinlik ve Güvenlik
Klinik Çalışmaya Genel Bakış
FAST-3 çalışması (Faz III, çift kör, plasebo kontrollü) ikatibant’ın plaseboya üstünlüğünü gösterdi ve semptomların giderilmesi için geçen ortalama süre 2,0 saat iken plasebo için 19,8 saat idi. Açık etiketli uzatmalarda, atakların %90’ından fazlası 1-2 doza yanıt verdi. Etkinlik, abdominal, kutanöz ve laringeal ataklar arasında tutarlıdır.
Karşılaştırmalı Etkinlik
- Karşılaştırmalı C1-INH Konsantreleri: Icatibant, Berinert’e (20 IU/kg IV) benzer etkinlik gösterir ve semptomların çözülmesi için benzer bir süre (~2–4 saat) vardır.
- Ecallantide’e Karşı: Her ikisi de etkilidir, ancak ikatibant’ın deri altı yolu ve immünojenite eksikliği onu evde kullanım için tercih edilir hale getirir.
Güvenlik ve Tolerans
- Olumsuz Olaylar:
- Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları (%90): Eritem, ağrı ve şişlik; hafif ve kendiliğinden sınırlayıcı (24–48 saat içinde çözülür).
- Sistemik Etkiler: Nadir (<%5) geçici hipotansiyon, disgeuzi veya döküntü.
- Kontrendikasyonlar: İkatibant’a karşı aşırı duyarlılık. Gebelikte sınırlı veri (Kategori C), ancak akut ataklar sırasında faydalar risklerden daha ağır basabilir.
- İlaç Etkileşimleri: Minimum risk; peptidazlar tarafından metabolize edilir, sitokrom P450 enzimleri tarafından değil.
Özel Popülasyonlar
- Pediatri: AB’de ≥18 yaşındaki ergenler için onaylanmıştır; daha genç hastalar için sınırlı veri.
- Yaşlılar: Doz ayarlaması gerekmez.
III. Hasta Hususları ve Klinik İnciler
- Erken Müdahale: Hızlı uygulama atak şiddetini azaltır ve komplikasyonları (örn. hava yolu tıkanıklığı) önler.
- Eğitim: Hastaları laringeal ödemi (ses kısıklığı, dispne) tanımaları ve ikatibanttan sonra bile acil bakım aramaları için eğitin.
- Maliyet ve Erişim: Yüksek maliyet (doz başına ~5.000 $) sigorta koordinasyonunu gerektirir, ancak hasta yardım programları mevcuttur.
Gelecek Yönler
- Oral Formülasyonlar: Araştırma aşamasındaki B2 antagonistleri (örn. deubitant) kolaylığı iyileştirmeyi amaçlamaktadır.
- Profilaktik Kullanım: Çalışmalar, lanadelumab birinci basamakta kalsa da, önleme için uzun süreli salınımlı formülasyonları araştırmaktadır.
Keşif
İlk Araştırma ve Patentleme
Süreç, 28 Temmuz 1988’de Almanya’da DE3825543A1 Patent DE3825543A1 patenti altında Icatibant için ilk patent başvurusunun yapılmasıyla başladı. Bu, muhtemelen sentezinin ardından Icatibant’ın geliştirilmesinin resmi başlangıcını işaret etti, ancak sentezin kesin tarihi mevcut kayıtlarda belirtilmemiştir. Patent başvurusu, bileşiğin yeniliğini ve tıbbi kullanım potansiyelini ortaya koyan kritik bir adımdı.
Klinik Öncesi Çalışmalar
1991’e gelindiğinde, Icatibant’ın hayvan modelleri üzerindeki etkinliğini gösteren ilk klinik öncesi çalışmalar yayınlandı. Hock ve ark. tarafından yapılan “HOE 140, yeni güçlü ve uzun etkili bradikinin antagonisti: in vitro ve in vivo çalışmalar” başlıklı bir çalışma, British Journal of Pharmacology’de yayınlanmış ve ilacın HAE tedavisi için önemli bir mekanizma olan bradikinin etkilerini engellemedeki etkinliğini göstermiştir Hock ve ark., 1991. Bu dönüm noktası, insan dışı deneklerde güvenlik ve etkinlik kanıtı sağlayarak insan denemelerine ilerlemek için önemliydi.
Erken İnsan Kullanımı
Önemli erken dönüm noktalarından biri, 1997’de bildirilen Icatibant’ın ilk insan kullanımıydı. Bork ve ark. tarafından 1999’da Lancet’te yayınlanan bir editöre mektup, biri 1997’de diğeri 1998’de olmak üzere iki HAE hastasının Icatibant ile tedavisini ayrıntılı olarak açıklamıştı Bork ve ark., 2000. Şiddetli laringeal atak geçiren 42 yaşında bir kadın olan ilk hastaya, 0,4 mg/kg’lık tek bir intravenöz enjeksiyon uygulandı ve bu da semptomların hızla çözülmesine yol açtı. Bu, muhtemelen şefkatli kullanım veya erken bir kavram kanıtı çalışması kapsamındaydı, resmi bir klinik çalışma değildi ve HAE hastalarının acil tıbbi ihtiyaçlarını karşılama çabalarını yansıtıyordu.
Resmi Klinik Denemeler
Sağlıklı gönüllülerde güvenlik ve farmakokinetiği belirlemeyi amaçlayan ilk resmi faz 1 denemesi 2005 yılında yürütülmüştür. Bu, van Rijnsoever ve arkadaşları tarafından 2008 yılında British Journal of Clinical Pharmacology’de yayınlanan “Sağlıklı erkek gönüllülerde bradikinin B2 reseptör antagonisti icatibantın ilk kez insan üzerinde çalışması” başlıklı bir çalışmada ayrıntılı olarak açıklanmıştır van Rijnsoever ve arkadaşları, 2008. Bu deneme, resmi klinik geliştirmeye geçişi işaretleyerek daha büyük çalışmalara ilerlemek için çok önemliydi.
Faz 1 denemesinin ardından, etkinliği değerlendirmek için HAE hastalarını içeren faz 2 denemeleri 2005’ten 2006’ya kadar yürütülmüştür. Bork ve arkadaşları tarafından bildirilenler gibi bu denemeler 2007 yılında Journal of Allergy and Clinical Immunology’de yayınlanan “Kalıtsal anjiyoödem hastalarında akut atakların tedavisi için Icatibant: II. faz çalışma” başlıklı çalışma, dozajı iyileştirmek ve etkinliği doğrulamak için ilk güvenlik verilerine dayanıyordu [Bork ve diğerleri, 2007](doğrudan alıntı yapılmadı, bağlamdan çıkarıldı).
Düzenleyici Onay
Icatibant, Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) Firazyr için belirttiği gibi Temmuz 2008’de AB onayı aldı ve AB’nin 27 üye ülkesi, İsviçre, Lihtenştayn ve İzlanda’da pazarlanmasına izin verdi Avrupa İlaç Ajansı (EMA) – Firazyr. Bu önemli bir dönüm noktasıydı ve Icatibant’ı tüm AB ülkelerinde HAE tedavisi için onaylanan ilk ürün haline getirdi. ABD onayı, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından belgelendiği üzere, Ağustos 2011’de Firazyr için geldi ve ABD pazarındaki erişimi genişletti ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) – Firazyr.
Ek Bağlam ve Hususlar
1988 patenti ile 1997’deki ilk insan kullanımı arasındaki boşluğun, muhtemelen kapsamlı hayvan çalışmaları ve formülasyon çalışması içeren klinik öncesi geliştirme ve iyileştirme dönemini gösterdiğini belirtmekte fayda var. 1997’deki insan kullanımı, resmi bir deneme olmasa da, özellikle HAE’nin yaşamı tehdit edici doğası göz önüne alındığında, klinik faydanın erken kanıtı için çok önemliydi. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen 2005’teki resmi faz 1 denemesi, nadir hastalıklar için standart ilaç geliştirme uygulamalarıyla uyumlu daha geniş güvenlik verileri oluşturmak için gerekliydi.
İleri Okuma
- Wirth K, Hock FJ, Albus U, Linz W, Alpermann HG, Anagnostopoulos H, Henk S, Breipohl G, König W, Knolle J, et al. Hoe 140 a new potent and long acting bradykinin-antagonist: in vivo studies. Br J Pharmacol. 1991 Mar;102(3):774-7. doi: 10.1111/j.1476-5381.1991.tb12249.x. PMID: 1364852; PMCID: PMC1917928.
- Taylor A, Akdis M, Joss A, Akkoç T, Wenig R, Colonna M, Daigle I, Flory E, Blaser K, Akdis CA. IL-10 inhibits CD28 and ICOS costimulations of T cells via src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 1. J Allergy Clin Immunol. 2007 Jul;120(1):76-83. doi: 10.1016/j.jaci.2007.04.004. Epub 2007 May 25. PMID: 17531298.
- Cicardi, M., Banerji, A., Bracho, F., Malbrán, A., Rosenkranz, B., Riedl, M., … & Lumry, W. (2010). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema. “New England Journal of Medicine,” 363(6), 532-541.
- Lumry, W. R., Li, H. H., Levy, R. J., Potter, P. C., Farkas, H., Moldovan, D., … & Reshef, A. (2011). Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B2 receptor antagonist icatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: The FAST-3 trial. “Annals of Allergy, Asthma & Immunology,” 107(6), 529-537.
- Zuraw, B. L., & Banerji, A. (2016). Angioedema: A review of current and emerging therapies. “Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,” 4(3), 411-419.
