Elbette. Aşağıda, metnin tamamını inline kaynak işaretleri olmadan yeniden düzenledim; yalnızca sonda ayrı bir “Kaynaklar (yıla göre kronolojik)” bölümü bırakıldı.

Aşağıdaki metin, ipratropium bromür için klinik ve farmasötik açıdan kapsamlı, sistematik ve ayrıntılı bir başvuru niteliğinde hazırlanmıştır. Metin, adlandırma ve kimyasal kökenden başlayıp farmakodinamik, farmakokinetik, endikasyonlar/kılavuz konumu, dozaj-uygulama, kombinasyon tedavileri, özel popülasyonlar, kontrendikasyonlar-uyarılar, ilaç etkileşimleri, advers etkiler ve pratik kullanım notlarına kadar ilerler.

Adlandırma ve kimyasal köken

“Ipra-” ön eki, ana tropan iskeletine yapılmış izopropil türevi bir modifikasyona işaret eder; bu, ipratropium’u atropinden ayıran başlıca yapısal farklılıklardandır.
“Tropium” bileşenin tropan halkasına referansıdır; sonundaki “-ium” kuaterner amonyum katyonunu imler. Kuaterner amonyum niteliği lipofilisiteyi ve santral geçişi azaltır (kan–beyin bariyerinden anlamlı geçiş olmaz).
“Bromür”, kuaterner amonyum katyonunu dengeleyen karşı-iyondur; tuz formu suda çözünürlüğü ve farmasötik stabiliteyi destekler.

Kimyasal ve farmasötik özellikler

Etken madde: İpratropium bromür; birçok ruhsatlı üründe monohidrat tuzu bulunur.
Formül/Ağırlık: C₂₀H₃₀BrNO₃ için yaklaşık 412.4 g/mol (anhidrus), monohidrat formda yaklaşık 430.4 g/mol. Sulu ortamlarda serbestçe çözünür; uçucu organik çözücülerde çözünürlüğü sınırlıdır. Bu profil, lokal hava yolu etkisi ve düşük sistemik biyoyararlanımla uyumludur.
Fiziksel özellik: Beyaz, kristal toz; inhalasyon ürünleri (pMDI, nebül), nazal sprey ve kombinasyon inhaler formülasyonları mevcuttur.

Farmakodinamik (etki mekanizması)

Sınıf: Kısa etkili muskarinik antagonist (SAMA), parasempatik tonusu bloke eder.
Hedef: Bronş düz kasındaki M₁–M₃ muskarinik reseptörlerine non-selektif antagonizma; klinik bronkodilatör etkinin ana belirleyicisi M₃ blokajıdır.
Zaman-etki profili: İnhalasyon sonrası yaklaşık 15 dakikada anlamlı FEV₁ artışı; 1–2 saatte tepe etki; yaklaşık 4–6 saat süren bronkodilatasyon. Mukosilier klirensi belirgin biçimde bozmaz.
SAMA–LAMA karşılaştırması: LAMA’lar (tiotropium, glikopironyum, aklidinyum, umeclidinyum, revefenasin) daha uzun reseptör ikamet süresi ile uzun etkili bronkodilatasyon sağlar; idame tedavisinde LAMA’lar SAMA’lara göre önceliklidir.

Farmakokinetik

Yolak ve biyoyararlanım: İnhalasyonla verilen dozun önemli kısmı yutularak GİS’e gider; akciğer depolanma fraksiyonu yaklaşık %10–30 aralığındadır. Kuaterner amonyum yapısı nedeniyle sistemik absorbsiyon düşüktür; toplam biyoyararlanım pMDI/nebül için genellikle %7–28 aralığında bildirilir.
Dağılım: Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür; santral sinir sistemine geçiş minimaldir.
Metabolizma/atılım: Ester hidroliziyle inaktif türevler oluşur; ilacın ve metabolitlerin anlamlı kısmı idrardan atılır. Eliminasyon yarı ömrü ≈ 2 saat.

Endikasyonlar ve kılavuz konumu

KOAH: Bakım bronkodilatörü olarak ruhsatlıdır. Güncel yaklaşımda uzun etkili bronkodilatörler (LAMA/LABA) temel iken SAMA’lar kısa süreli ya da geçişsel kullanım (ör. ek rahatlatıcı) için konumlandırılır.
Astım: Kronik kontrol için birinci basamak değildir; akut şiddetli alevlenmelerde SABA’ya ek uygulanması acil bakımda klinik sonuçları iyileştirebilir. Rutin “gerektikçe rahatlatıcı” kullanımda SABA’dan daha yavaş başlangıçlı ve daha az etkili kabul edilir.
Rinit (nazal sprey):
- %0.03: Alerjik ve alerjik olmayan pereniyal rinit ile ilişkili rinorenin semptomatik tedavisi (≥6 yaş). Tıkanıklık ve hapşırma üzerine anlamlı etkisi yoktur.
- %0.06: Soğuk algınlığı ve mevsimsel alerjik rinit ile ilişkili rinore için (≥5 yaş); soğuk algınlığında ≤4 gün, mevsimsel rinitte ≤3 hafta kullanıma dair çalışma verisi mevcuttur.

Dozaj ve uygulama (preparate/ülkeye göre değişebilir)

Basınçlı Ölçülü Doz İnhaler (pMDI) – ipratropium tek başına

Sık kullanılan etiketler: 2 inhalasyon, günde 4 kez; 24 saatte en çok 12 inhalasyon. Birçok üründe ağızlık çıkışında 17–20 µg/püf verilir.
Bazı AB SmPC’lerinde erişkin/yaşlı için 1–2 püf, günde 3–4 kez; 6–12 yaş için 1–2 püf, günde 3 kez; <6 yaş 1 püf, günde 3 kez önerileri bulunur.

Nebülizatör çözeltisi

Ambalajlar sıklıkla 250 µg/1 mL veya 500 µg/2 mL tek doz ünite hâlinde sunulur.
Erişkin/≥12 yaş: 250–500 µg, günde 3–4 kez (6–8 saatte bir).
Çocuklar (≈5–12 yaş): 125–250 µg, günde 3–4 kez.
Uygulama öncesi serum fizyoloji̇k ile seyreltme, ilgili SmPC talimatına göre yapılmalıdır.

Kombinasyon inhalerleri (SABA + ipratropium)

Örn. ipratropium + albuterol/salbutamol kombinasyonları; tipik etiket: günde 4 kez 1 inhalasyon, 24 saatte ≤6 inhalasyon. Akut rahatlama ve tamamlayıcı bronkodilatasyon hedeflenir.

Nazal sprey (rinore)

%0.03 (≈21 µg/püf): Erişkin ve ≥6 yaşta her burun deliğine 2 püf, günde 2–3 kez (BID–TID).
%0.06 (≈42 µg/püf):
- Soğuk algınlığı (≥5 yaş): Her buruna 2 püf, günde 3–4 kez; ≤4 gün.
- Mevsimsel alerjik rinit (≥5 yaş): Her buruna 2 püf, günde 4 kez; ≤3 hafta.
- Nazal tıkanıklık ve hapşırmaya etkisizdir; gözle temastan kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlar ve klinik notlar

Yaşlı: Genellikle erişkin dozları uygundur; sistemik maruziyet düşük olsa da ağız kuruluğu, idrar retansiyonu gibi antikolinerjik etkiler açısından izlem önerilir.
Gebelik/Laktasyon: İnsan verisi sınırlıdır; inhalasyonla sistemik absorbsiyon düşük olduğundan klinik açıdan anlamlı süt geçişi beklenmez; yarar–risk değerlendirmesi esastır.
Glokom/BPH/mesane boynu obstrüksiyonu: Dikkat gerektirir; nebulizasyon veya pMDI sisi gözle temas ederse akut açılı glokom tetiklenebilir. Maske ile uygulamada kaçakların önlenmesi önerilir.
Kistik fibroz: Gastrointestinal motilite üzerinde etkiler açısından dikkatli olunmalıdır.

Kontrendikasyonlar ve uyarılar

Aşırı duyarlılık: İpratropium, atropin veya türevlerine/yardımcı maddelere karşı. Seyrek de olsa anafilaksi bildirilmiştir.
Paradoksik bronkospazm: Her inhalerde nadirdir; gelişirse ilaç kesilip alternatif tedaviye geçilmelidir.
Oküler etkiler: Gözle temasta miydriyaz, halo, ağrı ve göz içi basınç artışı görülebilir; hasta bilgilendirilmelidir.

İlaç etkileşimleri

Diğer antikolinerjiklerle birlikte additif antikolinerjik etkiler görülebilir; kronik eşzamanlı kullanım önerilmez.
β₂-agonistlerle eş zamanlı kullanım bronkodilatör etkiyi artırabilir (tamamlayıcı mekanizma). Metilksantinlerle fonksiyonel sinerji rapor edilmiştir.

Advers etkiler (sıklık preparata göre değişir)

İnhalasyon (pMDI/nebül): Ağız/boğaz kuruluğu, öksürük, baş ağrısı, baş dönmesi; nadiren taşikardi, hipersensitivite, paradoksik bronkospazm; gözle temas halinde oküler etkiler. Klinik çalışmalarda en sık üst solunum yolu irritasyonu ve ağız kuruluğu bildirilir.
Nazal sprey: Nazal kuruluk ve epistaksis en sık; çoğu hafif-orta ve geçicidir. Tıkanıklık ve hapşırma üzerine etkisi yoktur.

Pratik uygulama ve cihaz tekniği

pMDI kullanımı: İlk kullanımda ve 3+ gün ara sonrası primerleme gerekir; gözle temastan kaçının; gerekiyorsa aralık parçası (spacer) tercih edilebilir. Doz sayacı 0’a geldiğinde inhaler değiştirilmelidir.
Nebülizör: Yüz maskesi kullanırken göz çevresine kaçışı önleyecek uyum önemli; izotonik NaCl ile seyreltme talimatı ürün SmPC’sine göre yapılır.
Nazal sprey: %0.03 (pereniyal rinit) ve %0.06 (soğuk algınlığı/mevsimsel rinit) preparatlarının püf başına mikrogram içeriği farklıdır; primerleme ve en fazla kullanım süresi etiketine uygun olmalıdır.

Karşılaştırmalı konumlandırma ve kombinasyon stratejileri

KOAH bakımında: Güncel pratikte başlangıç tedavisinde LABA+LAMA kombinasyonları ön plandadır. SAMA’lar kısa süreli köprü veya semptomatik rahatlatıcı rolünde; uzun süreli idame gereksiniminde LAMA’ya geçiş rasyoneldir.
Astım alevlenmesi: SABA + ipratropium, acil bakımda yatış riskini azaltabilir; gündelik rahatlatıcı olarak SABA kadar hızlı/etkili değildir.

Keşif

20. yüzyılın başları: antikolinerjik düşüncenin filizlenmesi (≈1900–1939)

Doğal alkaloidlerden farmakolojiye: Avrupa tıbbında yüzyıllardır bilinen Atropa belladonna (atropin) ve skopolamin gibi tropan alkaloidleri, 20. yüzyıl başlarında deneysel farmakolojinin standart araçlarına dönüşerek parasempatik sistemin hedeflenebilirliğini gösterdi.
Reseptör kavrayışı: Vagal uyarı ile ortaya çıkan bronkokonstriksiyonun asetilkolin aracılı olduğu fikri, “muskarinik” etkilerin kavramsallaştırılmasıyla güçlendi. Bronş düz kası, submukozal bezler ve parasempatik refleks arkı üzerinden antikolinerjiklerin bronkodilatasyon ve sekresyon azaltımı potansiyeli anlaşıldı.
Klinik sezgi → deneysel ispat: O dönem verileri dağınık ve öncül olsa da, atropinin bronkodilatör etkisi ile taşikardi, görme bulanıklığı, ağız kuruluğu, KBB/biliyer etkiler ve SSS bulguları gibi sistemik yan etkiler arasındaki denge sorunu erken fark edildi.

1950’ler–1960’lar: kuaterner amonyuma doğru tıbbi-kimyasal yönelim

Sorun tanımı: Atropin benzeri üçlü amin yapılar lipofildir ve kan–beyin bariyerini (KBB) görece kolay geçer; bu da özellikle astım/KOAH gibi kronik seyirli hastalıklarda istenmeyen SSS etkiler doğurur.
Kimyasal çözüm yaklaşımı: Kuaternerleştirme (dördüncül amonyum katyonu) ile kalıcı pozitif yük kazandırılmış antimuskarinikler daha hidrofilik hâle gelir; böylece KBB’yi ve sistemik dolaşımı sınırlı ölçüde geçen, lokal bronşiyal etkiye ağırlık veren bileşikler tasarlanabilir.
Klinik hedef: “Hava yoluna özgü, hızlı fakat sistemik toksisite düşük” bir bronkodilatör profili. Bu, ileride hem ipratropium gibi kısa etkili (SAMA) hem de tiotropium gibi uzun etkili (LAMA) moleküllerin tasarım mantığını belirledi.

1970’ler: ipratropium bromürün sentezi, klinik doğrulama ve ilk ruhsatlar

Sentez (1970): Boehringer Ingelheim araştırma programı, atropin iskeletinde kuaterner amonyum ve izopropil türevi modifikasyonlarla ipratropium bromürü geliştirdi. Yapısal hedef; hava yollarında lokal antagonizma ile sistemik emilimi ve SSS geçişini minimize etmekti.
Klinik erken dönem (≈1973–1977): İntravenöz veya aerosol atropine kıyasla inhale ipratropium ile FEV₁ artışı, hava yolu direncinde azalma ve semptom skorlarında iyileşme gösterildi; belirleyici fark yan etki yükünün azalmasıydı.
İlk ruhsat/market erişimi (1978): “Atrovent®” adıyla Avrupa’da (ilk onaylar arasında İsviçre) pMDI ve inhale solüsyon formlarıyla klinik kullanıma girdi; kısa sürede acil servis ve göğüs hastalıklarında standart bronkodilatör cephaneliğin parçası oldu.

1980’ler: küresel yayılım ve kombine bronkodilatasyon paradigması

Kılavuzlara girişi ve monoterapi: İpratropium, dönemin astım ve KOAH rehberlerinde monoterapi ve gerektiğinde kullanım seçeneklerine eklendi; sekresyon artışı belirgin olmayan bronkodilatör niteliğiyle dikkat çekti.
Sinerji konsepti: β₂-agonistlerle (salbutamol/albuterol) kombine kullanım, komplementer mekanizmalar (kolinerjik tonusun blokajı + adrenerjik bronkodilatasyon) üzerinden FEV₁ kazanımı ve semptom rahatlamasını artırdı. Bu mantıkla ipratropium+β₂-agonist sabit kombinasyonları (ör. Berodual®, Combivent®) yaygınlaştı ve akut alevlenmelerde yerleşik bir stratejiye dönüştü.
Güvenlik algısı: İnhalasyon yoluna özgü dağılım ve kalıcı katyon yapısı sayesinde SSS ve kardiyak advers olayların profilinin atropine kıyasla daha öngörülebilir ve genellikle daha hafif olduğu kabul gördü.

1990’lar: formülasyonların çeşitlenmesi ve endikasyon ufkunun genişlemesi

Nebül solüsyonları: Farklı yaş grupları ve ağır alevlenmeler için tek doz üniteli nebül solüsyonları (ör. 250 µg/1 mL; 500 µg/2 mL) geliştirildi; acil servis/yoğun bakım iş akışlarına uyum sağlandı.
Nazal ipratropium (≈1996–1998): %0.03 (pereniyal rinit) ve %0.06 (mevsimsel rinit/soğuk algınlığı rinoresi) formülasyonlarıyla rinore odaklı endikasyon alanı oluştu; nazal tıkanıklık ve hapşırma üzerine sınırlı etkisi bilinerek hedef belirtiler netleştirildi.
LAMAların gelişi (son 1990’lar): Tiotropium bromür gibi uzun etkili antikolinerjikler, reseptöre uzun ikamet süresi ve gün aşırı yerine günde tek doz kullanımı mümkün kılan kinetikleriyle SAMA’ların idame tedavisindeki ağırlığını azalttı; SAMA’ların rolü kısa süreli, tamamlayıcı kulvara evrildi.

2000’ler: cihaz–propelant dönüşümü ve kanıt mimarisinin olgunlaşması

CFC’den HFA’ya geçiş: Çevresel düzenlemelerle CFC itici gazlar HFA ile değiştirildi; Atrovent® HFA gibi ürünlerde püf başına nominal doz standardizasyonu ve doz sayacı gibi kullanım güvenliği öğeleri yaygınlaştı.
Kılavuzlaşan kanıt: KOAH’ta idame tedavide uzun etkili bronkodilatörlerin (LAMA/LABA) öne çıkması; astım akut alevlenmelerinde SABA’ya ipratropium eklemenin acil bakım koşullarında erken sonuçları iyileştirmesi (özellikle orta–ağır tablolar) gibi temalar sistematik derlemeler ve ulusal/uluslararası rehberlerle konsolide oldu.

2010’lar: fenotipleştirme ve kombinasyon katmanlarının rafinmanı

Fenotip/endo-tip merceği: KOAH ve astımda fenotipleştirme arttıkça, kolinerjik tonusun baskın olduğu olgularda ipratropiumun hızlı, tamamlayıcı etkisi klinik akışlarda korunurken, idame sütununda LAMA/LABA (ve uygun olguda ICS) kombinasyonları temel hâline geldi.
Acil bakım pratiği: Astım alevlenmesinde tekrarlayan SABA dozlarına eşlik eden kısa süreli ipratropium protokolleri; KOAH alevlenmesinde ipratropium+SABA nebül protokolleri standardize edildi.
Nazal kullanımın yerleşmesi: Rinore odaklı, süre sınırlı kullanım şemaları (özellikle soğuk algınlığı için gün sayısı sınırı) etikette belirginleşti.

2020’ler–günümüz: yerinin netleşmesi ve teknolojiye gömülü güvenlik

Kılavuz konumu: KOAH’ta başlangıç ve idame tedavinin temeli uzun etkili bronkodilatörler (LAMA/LABA); ipratropium ise gerektiğinde ve akut alevlenmelerde tamamlayıcı bir SAMA olarak konumlanır. Astımda günlük rahatlatıcı olarak yeri sınırlı; akut şiddetli tabloda SABA’ya ek kullanımı kanıta dayalıdır.
Cihaz ergonomisi ve eğitim: Primerleme, püf–inspirasyon senkronizasyonu, spacer kullanımı ve gözle temasın önlenmesi gibi ayrıntılarla hem etkinlik hem de oküler yan etki profilinin yönetimi optimize edildi.
Klinik beklenti: İpratropium, hızlı kolinerjik tonus kırıcı bir araç olarak akut sahnede ve çoklu bronkodilatasyon stratejisinde değerini korurken; idame tedavide LAMA kuşağının başarısı üzerine inşa edilen bir “tamamlayıcı” rol üstlenmeye devam ediyor. Nazal formülasyonlar, rinore semptomu için seçici ve kısa süreli çözüm olmaya devam ediyor.

Dönemsel eksenlere göre kavramsal çerçeve

1) İlaç kimyası–yapı/etki

Tropan iskeleti + kuaterner amonyum = düşük KBB geçişi, lokal hava yolu etkisi, kısa–orta etki süresi.
SAMA (ipratropium) ile LAMA (tiotropium vb.) arasındaki farkı belirleyen, reseptör bağlanma kinetiği ve disosiyasyon hızıdır; klinik olarak doz sıklığı ve idame uygunluğuna yansır.

2) Cihaz–formülasyon evrimi

pMDI (CFC → HFA), nebül ünit doz, doz sayacı ve nazal sprey çeşitlenmesi, farklı yaş/şiddet/senaryolara erişilebilir çözümler sundu.

3) Klinik kanıt organizasyonu

Akut astım/KOAH alevlenmesi: SABA’ya ipratropium eklenmesi erken FEV₁ artışı ve bazı çalışmalarda yatış ihtiyacı gibi “sert” sonuçlarda avantaj sağladı.
İdame KOAH: LAMA/LABA temeli üzerinde SAMA’nın rolü epizodik rahatlatıcı olarak sınırlandı.
Rinit: Rinore hedefli, zaman sınırlı ve semptom-odaklı kullanım; tıkanıklık/hapşırmaya etkisiz olduğu vurgusu.

4) Güvenlik–uyarılar

Oküler temas (miydriyaz, GİB artışı) ve idrar retansiyonu riski olan hastalarda dikkat. Sistemik emilim düşük olsa da additif antikolinerjik yükten kaçınma ilkesi sürer.

İleri Okuma

Langley, J. N. (1905). On the reaction of cells and of nerve-endings to certain poisons. The Journal of Physiology, 33(4), 374–413.
Dale, H. H. (1914). The action of certain esters and ethers of choline, and their relation to muscarine. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 6, 147–190.
Loewi, O. (1921). Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. Pflügers Archiv, 189, 239–242.
Goodman, L. S., & Gilman, A. (eds.). (1970). The Pharmacological Basis of Therapeutics (5th ed.). New York: Macmillan.
Martindale. (1972). The Extra Pharmacopoeia (25th ed.). London: The Pharmaceutical Press.
Gross, N. J. (1975). Anticholinergic agents in obstructive airway disease. Chest, 68(2), 209–213.
Patel, K. R. (1975). Bronchodilator actions of ipratropium bromide. Thorax, 30(2), 208–212.
Boehringer Ingelheim. (1978). Atrovent® (ipratropium bromide) – initial European product information. In: Company Archive/PI.
Barnes, P. J. (1984). Airway muscarinic receptors in asthma. American Review of Respiratory Disease, 130(3), 437–441.
Ruffin, R. E., & Latimer, K. M. (1986). Combined ipratropium bromide and beta-agonist therapy in acute asthma. The Medical Journal of Australia, 145(11–12), 517–520.
Gross, N. J. (1988). Ipratropium bromide. The New England Journal of Medicine, 319(8), 486–494. DOI: 10.1056/NEJM198808253190806
Lötvall, J., Palmqvist, M., Arvidsson, P., Maloney, A., Ventresca, P., & Ward, J. (1999). Improved bronchodilation with a combination of salmeterol and ipratropium bromide compared with either drug alone. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160(6), 1882–1888. DOI: 10.1164/ajrccm.160.6.9901014
Barnes, P. J. (2000). The pharmacology of ipratropium bromide. Chest, 117(2 Suppl), 63S–66S. DOI: 10.1378/chest.117.2_suppl.63s
Hansel, T. T., & Barnes, P. J. (2002). New drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet, 360(9342), 1533–1544. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)11515-7
FDA. (2003). Atrovent® Nasal Spray 0.06% – Labeling. U.S. Food and Drug Administration.
FDA. (2006). Atrovent® HFA (ipratropium bromide) Inhalation Aerosol – Labeling. U.S. Food and Drug Administration.
FDA. (2007). Atrovent® Nasal Spray 0.03% – Labeling. U.S. Food and Drug Administration.
DailyMed. (2012). Combivent® (ipratropium bromide and albuterol) – Label. National Library of Medicine.
Miravitlles, M., & Vogelmeier, C. (2016). Ipratropium bromide for chronic obstructive pulmonary disease: a review of recent findings. European Respiratory Review, 25(141), 340–348. DOI: 10.1183/16000617.0037-2016
HPRA (İrlanda). (2021). Atrovent Inhaler CFC-Free SmPC (20 μg/puff). Health Products Regulatory Authority.
Martindale. (2020). The Complete Drug Reference (40th ed.). London: Pharmaceutical Press.
medicines.ie / HPRA. (2023). Atrovent 250 UDVs Nebuliser Solution SmPC (250 µg/1 mL).
Teva UK. (2023). Ipratropium Steri-Neb SmPC (250 µg/1 mL; 500 µg/2 mL).
GINA. (2024). Global Initiative for Asthma – Summary Guide 2024. Global Initiative for Asthma.
GOLD. (2024). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – 2024 Pocket Guide. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.
FDA. (2025). Atrovent® HFA (ipratropium bromide) – Current Labeling. U.S. Food and Drug Administration.

İpratropium Bromür