Lökotrien

Etimoloji

Lökotrien terimi aşağıdaki bileşenlerden türetilmiştir:

Löko-

Yunanca leukos (λευκός) kelimesinden gelir ve “beyaz” anlamına gelir.
Bu, lökotrienlerin sentezinde yer alan birincil hücreler oldukları için lökositleri (beyaz kan hücreleri) ifade eder.

-trien

Yunanca tri- (τρι-) kelimesinden gelir ve “üç” anlamına gelir ve kimyasal isimlendirmede çift bağları belirten -en ekinden gelir.
Bu, karbon zincirlerinde üç konjuge çift bağ içeren lökotrienlerin kimyasal yapısını yansıtır.

Birleşik Anlamı:

Lökotrien esasen “lökositler tarafından üretilen üç konjuge çift bağa sahip bir molekül” anlamına gelir ve hem biyolojik kökenini hem de yapısal özelliklerini vurgular. Terim, Bengt Samuelsson ve meslektaşlarının bu molekülleri izole edip, temel inflamatuar mediatörler olarak karakterize ettikleri 20. yüzyılın sonlarında ortaya çıktı.

Lökotrienler ve prostaglandinler, her ikisi de araşidonik asidin türevleridir ve eikozanoid ailesine aittir. Öncelikle yerel hormonlar olarak işlev görürler ve etkilerini sentez yerlerinin yakınında uygularlar.

Biyosentez

Bu eikozanoidlerin üretimi, hücre zarı fosfolipitlerinden araşidonik asidin salınmasıyla başlar, bu süreç fosfolipaz A₂ enzimi tarafından katalize edilir. Serbest bırakıldığında, araşidonik asit farklı enzimatik yolları izleyebilir:

Siklooksijenaz Yolu (COX): Bu yolda, siklooksijenaz enzimleri (COX-1 ve COX-2) araşidonik asidi prostaglandin G₂’ye (PGG₂) ve daha sonra prostaglandin H₂’ye (PGH₂) dönüştürür. PGH₂, her biri inflamasyon, vazodilatasyon ve trombosit agregasyonu gibi fizyolojik süreçlerde farklı roller oynayan çeşitli prostaglandinler, prostasiklinler ve tromboksanlar için bir öncü görevi görür.
Lipoksijenaz Yolu (LOX): Burada, 5-lipoksijenaz (5-LOX) enzimi, lökotrien A₄ (LTA₄) üretmek için araşidonik asit üzerinde etki eder. LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄ ve LTE₄ dahil olmak üzere diğer lökotrienlere daha fazla metabolize edilebilir. Bu moleküller, bağışıklık tepkilerini ve inflamasyonu aracılık etmede çok önemlidir.

Fizyolojik Roller

Hem prostaglandinler hem de lökotrienler, çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçleri etkileyen otokrin veya parakrin sinyal molekülleri olarak hareket eder:

Prostaglandinler: Bu bileşikler, iltihabı, ağrı algısını ve kan akışının modülasyonunu düzenlemede rol oynar. Ayrıca üreme süreçlerinde ve midenin koruyucu astarının bakımında rol oynarlar.
Lökotrienler: Başlıca lökositler tarafından üretilen lökotrienler, bağışıklık sistemindeki temel aracılardır. Bronkokonstriksiyonu teşvik ederek, damar geçirgenliğini artırarak ve bağışıklık hücrelerini iltihap bölgelerine çekerek astım ve alerjik rinit gibi durumların patofizyolojisine katkıda bulunurlar.

Klinik Sonuçlar

İltihaplı tepkilerdeki rolleri nedeniyle, hem prostaglandinler hem de lökotrienler terapötik müdahaleler için hedeflerdir:

Steroid Olmayan Anti-İnflamatuar İlaçlar (NSAID’ler): Bu ilaçlar COX enzimlerini inhibe ederek, ağrı ve iltihabı hafifletmeye yardımcı olan prostaglandinlerin sentezini azaltır.
Lökotrien Değiştiriciler: Montelukast ve zileuton gibi ilaçlar, lökotrien kaynaklı bronkokonstriksiyon ve iltihabı azaltarak astım ve diğer alerjik durumların yönetiminde terapötik faydalar sunarak, özellikle lökotrien yollarını hedef alır.

Prostaglandinlerin ve lökotrienlerin farklı ancak birbiriyle bağlantılı rollerini anlamak, iltihaplı mekanizmalar hakkındaki anlayışımızı geliştirir ve ilgili hastalıklar için hedefli tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olur.

Keşif

Prostaglandinlerin Keşfi (1930’lar)

Prostaglandinler ilk olarak Ulf von Euler tarafından insan semeninde tanımlandı ve başlangıçta kökenlerinin düşünüldüğü prostat bezinin adını aldı.

Arakidonik Asidin Karakterizasyonu (1940’lar)

Eikosanoidlerin öncü molekülü olan arakidonik asit, hücre sinyal yollarında yer alan çoklu doymamış bir yağ asidi olarak tanımlandı.

Prostaglandinlerin Yapısının Açıklanması (1950’ler-1960’lar)

Prostaglandinlerin kimyasal yapısı belirlendi ve bu da çeşitli biyolojik rollerinin daha iyi anlaşılmasını sağladı. Sune Bergström ve Bengt Samuelsson bu gelişmelerde önemli roller oynadı.

Lökoksijenaz Yolunun Tanıtılması (1970’ler)

Lökotrien sentezinden sorumlu lipoksijenaz enzim yolu keşfedildi. Bu keşif, lökotrienleri özellikle astım ve alerjik reaksiyonlarda inflamatuar yanıtlarla ilişkilendirdi.

Lökotrienlerin İzolasyonu (1979)

Lökotrienler ilk olarak Bengt Samuelsson tarafından izole edildi ve karakterize edildi ve inflamatuar aracılar olarak rollerini gösterdi.

Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü (1982)

Sune Bergström, Bengt Samuelsson ve John R. Vane, prostaglandinler ve ilgili maddelerle ilgili keşifleri nedeniyle Nobel Ödülü’ne layık görüldü.

COX İnhibitörlerinin Geliştirilmesi (1980’ler-1990’lar)

İbuprofen ve aspirin gibi steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID’ler), siklooksijenaz (COX) enzimlerini inhibe etmek, prostaglandin sentezini ve iltihabı azaltmak için geliştirildi.

COX İzoenzimlerinin Keşfi (1990’lar)

COX-1 ve COX-2 izoenzimlerinin tanımlanması, bunların farklı fizyolojik ve patolojik rollerinin anlaşılmasını iyileştirerek selekoksib gibi COX-2 seçici inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açtı.

Lökotrien Reseptör Antagonistleri (1990’lar)

Montelukast ve zafirlukast gibi ilaçlar, astım ve alerjik rinit için etkili tedavi sağlayan lökotrien reseptör antagonistleri olarak tanıtıldı.

Eikozanoid Yollarının Haritalanması (2000’ler)

Moleküler biyoloji ve genomikteki gelişmeler, prostaglandin ve lökotrien biyosentezinde yer alan ek enzimleri ve reseptörleri belirleyerek eikozanoid yollarının haritalanmasını kolaylaştırdı.

Kronik Hastalıklarda Terapötik Uygulamalar (2010’lar)

Eikozanoidler, özellikle prostaglandinler ve lökotrienler, romatoid artrit, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi kronik inflamatuar hastalıklarda rol oynamış ve hedefli tedavilere yol açmıştır.

Eikozanoid Biyolojisindeki Son Gelişmeler (2020’ler)

Araştırma, araşidonik asitten türetilen uzmanlaşmış pro-çözümleyici aracıların (SPM’ler) rollerine doğru genişledi ve inflamasyonun çözüm aşamasına ilişkin içgörüler sundu.

İleri Okuma