Mentol & metil salisilat

Mentol ile metil salisilatın aynı kavanozda “buluşması”, tek bir dâhinin bir gün ansızın keşfi gibi değil; yüzyıllara yayılan, kokuların ve yakıcı-serinletici duyumların peşine düşen hekimlerin, eczacıların, kimyagerlerin ve fizyologların adım adım ördüğü bir hikâyedir. Bu hikâyede iki ayrı ırmak akar: biri nane kokusunun içindeki “serinlik” ilkesini yakalamaya çalışır; diğeri söğüt ve kış yeşilinin (wintergreen) ağrı dindirici mirasını moleküler düzeye indirger. Sonra bu iki ırmak, modern topikal analjeziklerin şişelerinde birleşir.

1) Bitkilerin dili: “Serinlik” ve “yakıcılık” daha kimya doğmadan önce (Antik dönem – Orta Çağ)

İlk sahne laboratuvar değil, kokunun ve hissin rehberlik ettiği gündelik tıp pratikleridir. Nane türleri, yalnız hoş koku veren bitkiler değil; ferahlık, mide rahatlatma, baş ağrısı ve “sıkışma” hissini dağıtma gibi etkileriyle çok erken dönemlerden beri halk hekimliğinde yer alır. Bu dönemde “etki”, molekül adıyla değil, bedende bıraktığı izlenimle tarif edilir: serinletir, gevşetir, rahatlatır.

Öte yandan söğüt kabuğu ve daha sonra kış yeşili gibi salisilatça zengin bitkiler, ağrı ve ateşle ilişkilendirilen ayrı bir geleneği temsil eder. Bu ikinci gelenekte dikkate değer bir ayrıntı vardır: bazı bitkiler yalnız “ağrıyı azaltır” değil, aynı zamanda deride kızarma, ısınma ve hafif yanma gibi duyumlar da oluşturur. Yani ağrı azaltma, her zaman “uyuşturma” ile değil; bazen yüzeyde güçlü bir duyum yaratarak derindeki rahatsızlığın algısını gölgelemekle gelir.

Orta Çağ’da ve erken modern dönemde merhem, plaster ve yakı gibi topikal araçların gelişmesi, “deri üzerinden etki” fikrini güçlendirir. Bu, daha sonra transdermal teknolojilerin teorik öncülü sayılabilecek bir sezgidir: derinin yalnız bir zırh değil, seçici bir kapı olduğu düşüncesi yavaş yavaş filizlenir.

2) Serinliğin kristali: mentolün kimyasal sahneye çıkışı (18. yüzyıl)

18. yüzyılda Avrupa kimyası, bitkisel yağların “tek bir öz” değil, karışım olduğuna giderek daha çok ikna olur. Peppermint yağı gibi uçucu yağlar, artık yalnız kokusal bir merak değil; bileşenlerine ayrıştırılabilecek kimyasal evrenlerdir.

Bu dönemin büyük kırılma anı, 1771’de Hieronymus David Gaubius’un mentolü Batı literatüründe “ayrıştırılmış” bir bileşen olarak görünür kılmasına bağlanır. Bu, serinlik hissinin ilk kez “kristal bir ilke”ye indirgenmeye başladığı andır: serinlik artık bir bitkinin belirsiz ruhu değil, ayrılabilir ve yeniden uygulanabilir bir kimyasal kişiliktir.

19. yüzyıl boyunca mentolün kimyasal kimliği netleştikçe sahneye başka isimler girer: mentolün adlandırılmasında ve erken karakterizasyonlarında Alphonse Oppenheim gibi araştırmacıların katkıları anılır. Bu yıllar, organik kimyada adlandırmanın da bir keşif olduğu yıllardır: bir bileşiğe isim vermek, onun bir “şey” olarak bilim dünyasında yer edinmesidir.

Mentolün hikâyesi burada iki kola ayrılır:

• Bir kol, mentolün saflaştırılması ve üretiminin endüstriyel hale gelmesi (tarımsal üretim, kristalizasyon süreçleri, daha sonra sentetik yollar).
• Diğer kol, mentolün bedende ne yaptığını anlamaya yönelik fizyoloji merakı: “Neden serinlik hissi veriyor, neden bazen ağrıyı azaltıyor?”

3) Söğütten ester kokusuna: metil salisilatın doğuşu (19. yüzyılın ortası)

Salisilat hikâyesi, söğüt geleneğini kimyaya taşıyan bir hat üzerinden ilerler. Bu hattın dramatik ve çok somut bir dönüm noktası vardır: 1843’te Fransız kimyager Auguste André Thomas Cahours, kış yeşili bitkisinden elde edilen uçucu bileşenler üzerinde çalışırken metil salisilatı izole eder ve bunun salisilik asitle ilişkili bir ester olduğunu ortaya koyar. Böylece, halk hekimliğinin “kış yeşili yağı” olarak bildiği şey, kimyanın diliyle bir isim kazanır: metil salisilat.

Bu keşif, yalnız bir molekülün bulunması değildir; aynı zamanda iki farklı dünyanın birleşmesidir:

• Bitkisel koku evreni (uçuculuk, aroma, yağ damıtımı)
• Analjezi/antiinflamasyon evreni (salisilat kimyası)

Aynı yüzyılın ikinci yarısında salisilik asidin sentez yollarının gelişmesi, salisilatların “yalnız bitkiden” değil, laboratuvardan da doğabileceğini gösterir. Bu, metil salisilatın da endüstriyel ölçekte erişilebilirliğini artırır ve topikal liniment kültürünü besler: artık “kış yeşili yağı” yalnız bir botanik nadirlik değil, formülasyonlara düzenli girip çıkabilen bir bileşendir.

4) Karşı-irritan çağın yükselişi: linimentler, merhemler ve yeni bir ağrı dili (19. yüzyıl sonu)

19. yüzyılın son çeyreğinde ağrı yönetimi, modern analjeziklerin henüz sınırlı olduğu bir dönemde, büyük ölçüde topikal repertuara dayanır. Linimentler, rubefasiyentler, merhemler, kafur, nane, kış yeşili… Bu dönemin bilimsel zihniyeti bugünkünden farklıdır: “mekanizma” kelimesi vardır ama iyon kanalı yoktur; moleküler hedef yoktur. Yine de gözlem vardır ve gözlem ısrarcıdır: bazı kokular ve bazı yanma/serinlik duyumları, kas-iskelet ağrısında kısa süreli rahatlama getirir.

Bu dönemde Jules Bengué adı öne çıkar. 1890’ların sonunda Fransa’da geliştirilen ve 1898’de Kuzey Amerika’ya taşınan Ben-Gay/Bengay çizgisi, mentol ile metil salisilat kombinasyonunu popülerleştiren erken ticari örnekler arasında sayılır. Burada önemli olan yalnız ürün değil, ürünün temsil ettiği kavrayıştır: “iki duyumun koreografisi.” Mentolün serinliği ve metil salisilatın ısı/irritasyon hissi, derinin duyusal haritasını değiştirerek ağrının algısını dönüştürür.

Aynı zaman diliminde başka bir çizgi daha gelişir: Mentholatum. Bu marka tarihsel olarak 1889’da başlayan şirketleşme ve 1890’ların ortasında piyasaya çıkan mentollü petrolatum temelli merhem geleneğiyle anılır. Mentholatum’un erken formülasyonu mentol ve taşıyıcı sistem fikrini (petrolatum gibi bir bazın, aktif bileşiği deride tutup yavaş salması) geniş kitlelere taşır. Böylece topikal analjezik, yalnız “bitkisel yağ sürmek” olmaktan çıkar; bir eczacılık disiplini haline gelir: baz seçimi, uçuculuk kontrolü, stabilite, raf ömrü, sürülebilirlik.

Bu yıllarda Asya’da da paralel bir çizgi vardır: örneğin mentol ve kış yeşili yağı içeren geleneksel balm kültürleri (Tiger Balm gibi) 19. yüzyıl sonu/topikal rubefasiyent geleneğinin küresel bir ortak dil geliştirdiğini gösterir. Coğrafyalar farklıdır ama duyusal strateji benzerdir: deriye güçlü bir sinyal ver, ağrının tonunu yeniden ayarla.

5) 20. yüzyılın ilk yarısı: Topikal analjezik “gündelik tıbbın” parçası olur

20. yüzyılın başıyla birlikte mentol ve metil salisilat artık birer kimyasal merak değil; ev eczanelerinin tanıdık bileşenleridir. Bu dönem, bilimsel literatürde iki paralel dönüşüme sahne olur:

1. Farmasötik standardizasyon: konsantrasyonlar, kullanım sıklığı, taşıyıcı sistemler, farmakope kayıtları.
2. Ağrı fizyolojisinin olgunlaşması: periferik sinir, refleksler, doku inflamasyonu, duyusal eşikler.

Bu dönemde popüler kültürde dolaşan bazı anekdotlar (ünlü sporcuların belirli linimentleri kullandığı, askerî birliklerin belirli karışımları soğuk yaralanmalarında denediği gibi) sıkça anlatılır; ancak bu anlatıların bir bölümü belgelendirilmesi güç, marka mitolojisine yakın hikâyelerdir. Tarihsel olarak daha sağlam olan nokta şudur: mentol ve metil salisilat içeren rubefasiyentler, hem spor kültüründe hem de işçi sınıfı emeğinin yükünü taşıyan bedenlerde “çabuk rahatlama” vaadiyle geniş yer edinmiştir.

6) Yama fikrinin doğuşu: “deri üstünde kalıcı sistem” (1930’lar – 1950’ler)

Topikal uygulamada bir sonraki zihinsel sıçrama, “sürmek” yerine “taşımak” fikridir: ilacı/aktif bileşiği deriye bir süre sabit tutan bir platform… Bu, modern transdermal sistemlerden önce, daha lokal ve dıştan uygulanan “medicated plaster” geleneğinin endüstrileşmiş halidir.

1934’te Japonya’da Hisamitsu’nun Salonpas’ı bir “ağrı bandı/yaması” olarak piyasaya sürmesi, bu dönüşümün sembolik eşiklerinden biri kabul edilir. Bu tür ürünler, mutlak anlamda “deriyi delip kana ilaç veren” modern transdermal sistemler değildir; ama şu fikri yerleştirir: aktif madde, deriye uzun süre ve daha kontrollü biçimde temas ettirilebilir.

1956’da Deep Heat gibi mentol/metil salisilat temelli “ısı rub” ürünlerinin pazara girişi de 20. yüzyıl ortasının formülasyon coşkusunu yansıtır: artık hedef yalnız ağrı değil, belirli bir duyusal profil üretmektir—ısınma hissi, sürtünmeyle artan etki, spor öncesi/sonrası kullanım senaryoları.

Bu dönemde “transdermal” terimi henüz bugünkü anlamına kavuşmamıştır. Modern anlamda, yani doz kontrollü ilaç salımı yapan reçeteli transdermal sistemlerin regülasyon ve teknoloji olarak sıçraması daha sonra gelecektir.

7) Ağrı biliminin devrimi: Kapı kontrol teorisi ve karşı-irritanın yeni yorumu (1960’lar)

1965’te Ronald Melzack ve Patrick Wall’ın ortaya koyduğu Kapı Kontrol Teorisi, mentol ve metil salisilat gibi karşı-irritanların neden işe yarayabildiğine dair zihinsel bir köprü kurar: ağrı, yalnız periferden “doğrudan” beyne giden bir telgraf değildir; omurilik düzeyinde modüle edilir, başka duyusal girdilerle rekabete girer, dikkat ve bağlamla şekillenir.

Bu teorinin etkisi şudur: mentolün serinlik sinyaliyle metil salisilatın ısınma/irritasyon sinyalinin, “derindeki ağrı” sinyaliyle aynı sinir ağlarında karşılaşabileceği ve iletimi baskılayabileceği fikri bilimsel bir çerçeve kazanır. Artık karşı-irritanlar yalnız “halk ilacı” değil; nörofizyolojik olarak makul adaylardır.

8) Modern transdermal çağın başlaması: ilaç sistemleri, regülasyon ve teknoloji (1970’ler – 1990’lar)

1979’da ABD’de ilk modern reçeteli transdermal sistemin (örneğin skopolamin) onaylanması, “transdermal yama” kavramını tıbbın merkezine taşır. Bu gelişme, mentol/metil salisilat gibi topikaller için iki yönlü sonuç doğurur:

• Bir yandan, topikal yamalar ve bantlar için daha sofistike taşıyıcı/adeziv teknolojileri geliştirilebilir hale gelir.
• Diğer yandan, “deriden emilim” konusu daha ciddi bir toksikoloji ve regülasyon meselesine dönüşür: oklüzyon, ısı, geniş alan uygulaması gibi etkenlerin sistemik maruziyeti artırabileceği daha net anlaşılır.

Bu dönem aynı zamanda tüketici ürünlerinin çeşitlendiği dönemdir: spreyler, roll-on’lar, jel bazlar, farklı mentol yüzdeleri, farklı salisilat türleri. Farmasötik teknoloji, duyusal deneyimi “tasarlanabilir” kılar: daha hızlı serinlik, daha geç ısınma, daha az koku, daha fazla kalıcılık.

9) Molekülün hedefi bulunur: TRP kanalları ve mentolün “soğuk reseptörü” hikâyesi (2000’ler)

Mentolün bilimsel biyografisindeki en dramatik bölüm 2000’lerde yazılır. 2002’de David McKemy, Julius ve çalışma arkadaşları ile aynı dönemde Peier, Patapoutian ve ekiplerinin çalışmaları, mentolün bedende rastgele bir “ferahlık” değil, belirli bir iyon kanalının—TRPM8’in—agonisti olarak soğuk duyusunu tetiklediğini gösterir.

Bu keşfin değeri şuradadır: mentol, ilk kez “duyusal bir etki” olarak değil, “moleküler bir anahtar” olarak tanımlanır. TRPM8’in varlığı, mentolün niçin serinlik verdiğini açıklamakla kalmaz; aynı zamanda ağrı modülasyonunun termal kanallar üzerinden nasıl şekillendiğine dair daha geniş bir araştırma alanı açar. Artık soru şuna dönüşür: “Mentol nasıl serinletir?” değil, “Termal duyum kanalları ağrıyı nasıl kapatır, nasıl açar, nasıl yeniden ayarlar?”

Bu dönemle birlikte mentol/metil salisilat kombinasyonları, yalnız pazarlama metinlerinin değil; duyusal nörobiyolojinin de konusu haline gelir. Mentolün TRPM8 üzerinden etkisi daha netleşirken, metil salisilatın karşı-irritan etkisinin hangi TRP alt tipleri, hangi periferik nöropeptidler ve hangi spinal devreler üzerinden daha baskın yürüdüğü soruları giderek rafine hale gelir.

10) Klinik kanıtın modernleşmesi: randomize çalışmalar, yamalar ve “etki ne kadar?” sorusu (2010’lar)

2010’larda mentol + metil salisilat içeren yamaların klinik araştırmaları, daha kontrollü tasarımlarla gündeme gelir. Örneğin tek doz/tek uygulama süreli çalışmalarda, hafif-orta kas zorlanması ağrısında plaseboya kıyasla anlamlı rahatlama bildiren yama araştırmaları, bu ürünlerin “yalnız his” değil, ölçülebilir bir analjezik sonuç üretebileceğini gösterir.

Aynı dönemde kanıtın dili daha titizleşir:

• Akut ağrıda etki daha belirgin olabilir mi?
• Kronik ağrıda duyusal habituasyon ve tolerans gelişir mi?
• Etkinin ne kadarı karşı-irritan duyusal rekabetten, ne kadarı salisilat biyokimyasından gelir?
• Kullanım kalıpları (geniş alan, sık tekrar) toksisiteyi nasıl etkiler?

Bu sorular, topikal analjeziklerin “güvenli OTC” algısını da yeniden kalibre eder: yanlış kullanımda, özellikle metil salisilat yükünün sistemik toksisiteye yaklaşabileceği vakalar hekimlik gündemine girer; ayrıca bazı ürünlerin kimyasal yanık benzeri ciddi lokal reaksiyonlar yapabileceği daha görünür hale gelir.

11) Güncel yaklaşımlar: duyusal profil mühendisliği, güvenlik optimizasyonu ve yeni teslim sistemleri (2020’ler – bugün)

Bugün mentol ve metil salisilat kombinasyonunu taşıyan ürünler, iki büyük araştırma ekseni etrafında gelişiyor:

11.1 “Duyusal profil”in bilimleşmesi

Modern formülasyonlar, yalnız etkin madde yüzdesini değil; duyumun zamansal koreografisini tasarlıyor:

• Serinliğin ne kadar sürede başladığı
• Isınmanın ne kadar geciktiği
• Kızarıklığın hangi düzeyde kaldığı
• Kokunun yoğunluğu ve kalıcılığı
• Derideki kalış süresi, yapışkanın cilt toleransı

Bu, doğrudan nörobiyolojiyle konuşan bir mühendisliktir: hedef, ağrı devreleriyle rekabet edebilecek kadar güçlü ama dokuya zarar vermeyecek kadar kontrollü bir uyaran üretmektir.

11.2 Güvenlik: maruziyeti “akıllı” sınırlama

Güncel yaklaşım, metil salisilatın sistemik risklerini azaltırken lokal faydayı korumaya çalışır:

• Daha düşük toplam yükle benzer duyusal etki
• Oklüzyon altında bile aşırı emilimi sınırlayan taşıyıcılar
• Kullanıcı davranışlarını yönlendiren paketleme ve uyarılar (özellikle ısı uygulama/çoklu ürün kullanımının önlenmesi)

11.3 Yeni teslim sistemleri: mikroiğneler ve seçici bariyer aşma

Transdermal ilaç teknolojilerinde mikroiğne yamalar gibi yeni platformlar hızla gelişirken, mentol/metil salisilat gibi karşı-irritanlarda ana hedef genellikle “sistemik taşıma” değil, “lokal ve duyusal modülasyon” olarak kalıyor. Yine de aynı teknoloji ekosistemi, gelecekte daha hedefli ve daha güvenli topikal sistemlerin yolunu açıyor: daha az tahrişle daha tutarlı etki, kişiye göre ayarlanabilir salım hızları, cilt tipine uyarlanmış adezivler gibi.

11.4 Bitkiye geri dönüş: Gaultheria ve fitokimyanın çağdaş okuması

2020’lerde kış yeşili gibi bitkilerin fitokimyasal profilleri modern yöntemlerle tekrar ele alınıyor. Bu çalışmalar, metil salisilatın yalnız bir “aktif” değil, bitkinin ekolojik stratejisinin (örneğin savunma sinyalleri, uçucu iletişim) bir parçası olduğunu da gösteren daha geniş bir biyolojik çerçeve sunuyor. Böylece hikâye bir bakıma başladığı yere, bitkinin dünyasına geri dönüyor; ama bu kez moleküler ekoloji ve modern farmakoloji diliyle.

12) Yanlış izlerin ayıklanması: tarihte sık yapılan karışıklıklar

Bu alanın popüler tarihçesinde birkaç tekrar eden karışıklık bulunur:

• Oscar Troplowitz adı, bazı metinlerde mentol/metil salisilat merhemleriyle ilişkilendirilir; ancak tarihsel olarak Troplowitz daha çok farklı ürün hatlarıyla (özellikle dermokozmetik endüstrisinin bazı dönüm noktalarıyla) anılır. Mentholatum’un erken tarihçesi ise ağırlıklı olarak Albert Alexander Hyde ve 1890’ların ortasında piyasaya çıkan mentollü petrolatum merhemi çizgisiyle ilişkilidir.
• 1950’lerde “transdermal bant” ifadesi bazen modern transdermal sistemlerle (doz kontrollü ilaç yamaları) karıştırılır. Ağrı bantlarının ve “medicated plaster” geleneğinin endüstrileşmesi daha erken tarihlerde görülse de, modern anlamda reçeteli transdermal sistemlerin regüle ve yaygın hale gelmesi 1979 sonrası dönemde hızlanır.
• Ünlü sporcuların/astronotların belirli mentol-metil salisilat ürünlerini kullandığına dair anekdotlar kültürel olarak çekicidir; ancak bunlar çoğu zaman birincil kaynakla doğrulanması zor, marka anlatılarıyla iç içe geçmiş hikâyelerdir. Tarihsel çekirdeği güçlü olan şey, bu ürünlerin 20. yüzyıl boyunca spor ve emek kültüründe çok yaygın kullanılmış olmasıdır.

1. Gaubius, H. D. (1771). Adversariorum varii argumenti. (Kitap/derleme; erken modern dönem tıbbi-kimyasal notlar; yayın yeri ve yayınevi baskıya göre değişken).
2. Cahours, A. A. T. (1843). Recherches sur l’huile de Gaultheria procumbens. Comptes Rendus de l’Académie des Sciences (Paris).
3. Kligman, A. M. (1963). Topical pharmacology and toxicology of dimethyl sulfoxide—Part 2. Journal of the American Medical Association, 185, 713–717.
4. Melzack, R., Wall, P. D. (1965). Pain mechanisms: a new theory. Science, 150(3699), 971–979.
5. Feldmann, R. J., Maibach, H. I. (1967). Regional variation in percutaneous penetration of substances in man. Journal of Investigative Dermatology, 48(2), 181–183. https://doi.org/10.1038/jid.1967.25
6. Barry, B. W. (1983). Dermatological Formulations: Percutaneous Absorption. New York: Marcel Dekker. ISBN 978-0824771190.
7. Green, B. G. (1992). The sensory effects of l-menthol on human skin. Somatosensory & Motor Research, 9(3), 235–244.
8. Eccles, R. (1994). Menthol and related cooling compounds. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 46(8), 618–630.
9. Kearney, T. E., Olson, K. R., Bero, L. A., Heard, S. E., Blanc, P. D. (1996). Health effects of methyl salicylate (oil of wintergreen) poisoning. American Journal of Emergency Medicine, 14(7), 643–646. https://doi.org/10.1016/S0735-6757(96)90173-6
10. Anderson, L. A., Holbrook, A. M. (1999). Topical methyl salicylate: a review of safety and efficacy. Canadian Journal of Clinical Pharmacology, 6(4), 178–184.
11. McKemy, D. D., Neuhausser, W. M., Julius, D. (2002). Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature, 416(6876), 52–58. https://doi.org/10.1038/nature719
12. Peier, A. M., Moqrich, A., Hergarden, A. C., Reeve, A. J., Andersson, D. A., Story, G. M., Earley, T. J., Dragoni, I., McIntyre, P., Bevan, S., Patapoutian, A. (2002). A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell, 108(5), 705–715. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00652-9
13. Galeotti, N., Di Cesare Mannelli, L., Mazzanti, G., Bartolini, A., Ghelardini, C. (2002). Menthol: a natural analgesic compound. Neuroscience Letters, 322(3), 145–148.
14. Story, G. M., Peier, A. M., Reeve, A. J., Eid, S. R., Mosbacher, J., Hricik, T. R., Earley, T. J., Hergarden, A. C., Andersson, D. A., Hwang, S. W., McIntyre, P., Jegla, T., Bevan, S., Patapoutian, A. (2003). ANKTM1, a TRP-like channel expressed in nociceptive neurons, is activated by cold temperatures. Cell, 112(6), 819–829. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(03)00158-2
15. Mason, L., Moore, R. A., Edwards, J. E., Derry, S., McQuay, H. J. (2004). Topical NSAIDs for acute pain: a meta-analysis. BMC Family Practice, 5, 10. https://doi.org/10.1186/1471-2296-5-10
16. Patel, T., Ishiuji, Y., Yosipovitch, G. (2007). Menthol: a refreshing agent for pruritus. Journal of the American Academy of Dermatology, 57(5), 873–878. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2007.04.008
17. Higashi, Y., Kiuchi, T., Furuta, K. (2010). Efficacy and safety profile of a topical methyl salicylate and menthol patch in adult patients with mild to moderate muscle strain: a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicenter study. Clinical Therapeutics, 32(1), 34–43.
18. Rainsford, K. D. (2013). Salicylic acid: Chemistry, pharmacology, and therapeutic uses. Cambridge: Royal Society of Chemistry (RSC Drug Discovery Series No. 34).
19. Barkin, R. L. (2013). The pharmacology of topical analgesics. Postgraduate Medicine, 125(4), 7–18. https://doi.org/10.3810/pgm.2013.07.2681
20. Pastore, M. N., Kalia, Y. N., Horstmann, M., Roberts, M. S. (2015). Transdermal patches: history, development and pharmacology. British Journal of Pharmacology, 172(9), 2179–2209.
21. Brune, K., Renner, B., Hinz, B. (2015). Using topical NSAIDs: the clinical pharmacology and rationale. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 98(2), 131–143. https://doi.org/10.1002/cpt.123
22. Michel, P., et al. (2024). Phytochemistry and biological profile of Gaultheria spp.. (Yayın künyesi ve DOI/PMID/PMCID belirtilmemiş; “et al.” yerine tam yazar listesi ve dergi bilgileri eklenerek standardize edilebilir.)
23. Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. (1934). Salonpas’ın tarihçesi ve ürün kökeni. (Kurumsal kaynak; web sayfası/kurumsal yayın; erişim tarihi eklenerek tamamlanabilir.)
24. Mentholatum Company. (1890’lar; 1956). Mentholatum Ointment’in erken dönemi; Deep Heat Rub’ın pazara çıkışı. (Kurumsal kaynak; spesifik sayfa başlıkları ve erişim tarihi eklenerek tamamlanabilir.)