Metoklopramid

tarafından | Tem 25, 2021 | Farmakoloji

Metoklopramidin* etimolojisi, birkaç kimyasal bileşenin birleşiminden oluştuğu Fransız kökenlerine kadar uzanmaktadır:

  • Métho(xy): Kimyasal yapısındaki metoksi grubunu ifade eder.
  • Chlo(ro)-: Bir klor atomunun varlığını gösterir.
  • Pr(ocaïn): İlgili bir bileşik olan prokainamidden türetilmiştir.
  • Amid: Moleküler yapısındaki amid fonksiyonel grubunu ifade eder.

Bu isim, prokainamidin bir türevi olarak kimyasal bileşimini ve farmakolojik soyunu yansıtır.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

1. İlaç Sınıfı ve Mekanizması:

  • Prokinetik Ajan: Bağırsaktaki dopamin D2 reseptörlerini antagonize ederek gastrointestinal motiliteyi artırır ve asetilkolin salınımını artırır.
  • Antiemetik: Kemoreseptör tetikleyici bölgesindeki merkezi D2 reseptörlerini bloke ederek bulantı/kusmayı azaltır.

2. Formülasyonlar ve Düzenleyici Geçmiş:

  • Mevcut Formlar: Tabletler, oral solüsyon, enjekte edilebilir solüsyon (markalar: Metpamid®, Primpéran®, Paspertin®).
  • Üretimi Durdurulan Formlar: Ekstrapiramidal yan etki (EPS) riskleri nedeniyle 2011 yılında geri çekilen pediatrik damlalar/fitiller.
  • Onay: 1967’den beri kullanımda; pazarlama sonrası gözetim pediatrik formülasyonun geri çekilmesine yol açtı.

3. Klinik Kullanımlar:

  • Endikasyonlar: Gastroparezi, kemoterapi/ameliyat sonrası bulantı/kusma, migrenle ilişkili bulantı ve üst GI motilite bozuklukları.
  • Dikkat: Tardif diskinezi riski nedeniyle uzun süreli kullanımdan (>12 hafta) kaçının (kara kutu uyarısı).

4. Önemli Yan Etkiler:

  • Ekstrapiramidal Semptomlar (EPS): Distoni, akatizi, tardif diskinezi (özellikle çocuklarda/bebeklerde kan-beyin bariyeri penetrasyonu nedeniyle).
  • Diğer Etkiler: Sedasyon, ishal, hiperprolaktinemi.

5. Domperidon ile Karşılaştırma:

  • Metoklopramid: BBB’yi geçer ve MSS yan etkilerine (EPS) neden olur.
  • Domperidon: Periferik D2 antagonisti; daha az MSS etkisi ancak kardiyak risklerle ilişkilidir (QT uzaması).

6. Önlemler/Kontrendikasyonlar:

  • Şu durumlarda kaçının: Parkinson hastalığı, epilepsi, GI obstrüksiyonu.
  • Yüksek Riskli Popülasyonlar: Çocuklar, yaşlılar ve böbrek yetmezliği olanlar (doz ayarlaması gerekir).
  • İlaç Etkileşimleri: Serotonerjik ajanlar (serotonin sendromu riski), MSS depresanları, antipsikotikler.

7. Klinik Hususlar:

  • Pediatrik Kullanım: Kesinlikle gerekli olmadıkça kaçının; alternatif antiemetikler tercih edilir.
  • İzleme: Özellikle uzun süreli kullanımda EPS ve tardif diskinezi açısından değerlendirin.
Keşif

Metoklopramid, mide bulantısı, kusma ve gastrointestinal motilite bozukluklarını tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır.

  1. 1950’lerin Başları – Dopamin Antagonistleri Üzerindeki İlk Araştırmalar:
    Metoklopramidin keşfinin temelleri, dopamin reseptör antagonistleri üzerindeki araştırmalarla başladı. Bilim insanları, fenotiyazinlerle (bir antipsikotik sınıfı) ilgili bileşikleri merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistem üzerindeki etkileri açısından araştırıyorlardı. Bu, metoklopramidin benzersiz özelliklerinin belirlenmesi için zemin hazırladı.
  2. 1956 – Laboratoires Delagrange Tarafından Sentez:
    Metoklopramid ilk olarak 1956 yılında Fransız bir ilaç şirketi olan Laboratoires Delagrange’daki kimyagerler tarafından sentezlendi. Lokal anestezik olan prokainamidden türetilmiş olup, gastrointestinal motilite üzerindeki etkilerini artırmak için değişiklikler yapılmıştır. Bileşik başlangıçta “metoksikloroprokainamid” olarak adlandırılmıştır.
  3. 1950’lerin Sonları – Farmakolojik Çalışmalar:
    1950’lerin sonlarında araştırmacılar, metoklopramidin farmakolojik özelliklerini değerlendirmek için klinik öncesi çalışmalar yürütmüşlerdir. Dopamin D2 reseptörlerini bloke etme yeteneğini ve prokinetik etkilerini (gastrik boşalmayı artırma) keşfetmişlerdir ve bu da onu sınıfındaki diğer ilaçlardan ayırmaktadır.
  4. 1964 – Klinik Tanıtım:
    Metoklopramid, 1964 yılında Laboratoires Delagrange tarafından Primperan marka adı altında piyasaya sürülmüştür. Başlangıçta Fransa’da mide bulantısı, kusma ve gastroparezi gibi sindirim bozukluklarının tedavisi için onaylanmıştır. Antiemetik (bulantı karşıtı) ve prokinetik ajan olarak ikili etkisi onu yeni bir tedavi seçeneği haline getirmiştir.
  5. 1970’ler – Genişletilmiş Kullanım ve Küresel Kabul:
    1970’ler boyunca metoklopramid Avrupa’da ve dünyanın diğer bölgelerinde yaygın kabul gördü. Kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusma (CINV) ve ameliyat sonrası bulantı dahil olmak üzere ek endikasyonlar için onaylandı. Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanımı, 1979’da FDA onayının ardından Reglan marka adı altında başladı.
  6. 1980’ler – Yan Etkilerin Tanınması:
    Kullanımı arttıkça, araştırmacılar dopamin antagonizması nedeniyle özellikle ekstrapiramidal semptomlar (hareket bozuklukları) gibi olası yan etkileri belirlediler. Bu, daha fazla çalışmaya ve uzun vadeli kullanımı sınırlamak gibi riskleri en aza indirmek için dozaj kılavuzlarının oluşturulmasına yol açtı.
  7. 2009 – FDA Kara Kutu Uyarısı:
    26 Şubat 2009’da ABD FDA, metoklopramid için kara kutu uyarısı yayınladı ve uzun süreli kullanımda (12 haftadan fazla) tardif diskinezi (potansiyel olarak geri döndürülemez bir hareket bozukluğu) riskini vurguladı. Bu kilometre taşı, kullanımının izlenmesinin önemini vurguladı.

Önemli Katkıda Bulunanlar

  • Louis Justin-Besançon ve Charles Laville: Laboratoires Delagrange’daki Fransız araştırmacılar, metoklopramidin geliştirilmesinde ve erken klinik testlerinde merkezi bir rol oynadılar.
  • İlaç Endüstrisi: Akademik araştırmacılar ve Delagrange (daha sonra Synthelabo tarafından satın alındı, şimdi Sanofi’nin bir parçası) gibi şirketler arasındaki iş birliği, ticarileşmesini kolaylaştırdı.

İleri Okuma
  1. Boisson, J. & Laville, C. (1964). [Nouveaux dérivés de la benzamide. Activité antiémétique]. Comptes rendus hebdomadaires des séances de l’Académie des sciences, 259, 2882–2884.
  2. Boisson, J., Laville, C., & Delaby, J. (1964). [Structure chimique et activité anti-émétique des dérivés de l’acide benzamide]. Comptes rendus des séances de la Société de biologie, 158, 1991–1993.
  3. Laville, C. & Boisson, J. (1967). Propriétés pharmacodynamiques du métoclopramide (N-diéthylamino-2-méthoxy-5-chlorobenzamide). Thérapeutique, 22, 497–504.
  4. Chretien, J. & Laville, C. (1967). Métoclopramide: A new antiemetic. The Lancet, 290(7523), 1068–1069. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(67)90815-7
  5. Gralla, R. J., Osoba, D., Kris, M. G., Kirkbride, P., Hesketh, P. J., Chinnery, L. W., Clark-Snow, R. A., Raffin, C. T., & Einhorn, L. H. (1999). Recommendations for the use of antiemetics: Evidence-based, clinical practice guidelines. Journal of Clinical Oncology, 17(9), 2971–2994. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.9.2971
  6. Bateman, D. N., & Rawlins, M. D. (2000). Drug therapy: Metoclopramide. BMJ, 320(7231), 1433–1434. https://doi.org/10.1136/bmj.320.7231.1433
  7. EMA – European Medicines Agency (2013). Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) assessment report on metoclopramide-containing medicinal products. EMA/54958/2013.
  8. FDA – U.S. Food and Drug Administration (2020). Metoclopramide drug safety communication. Center for Drug Evaluation and Research.
  9. Naunton, M., Peterson, G. M., & Champion, B. (2021). Metoclopramide: A review of pharmacology, therapeutic use and safety. Australian Journal of General Practice, 50(4), 190–195. https://doi.org/10.31128/AJGP-10-20-5707