Metotreksat

Metotreksat’ın geliştirilmesi, etkili kanser tedavilerine duyulan ihtiyaçtan kaynaklanan 1940’larda folik asit analoglarının keşfiyle başladı. Araştırmalar, başlangıçta amethopterin olarak adlandırılan Metotreksat’ın, Waller ve ark. tarafından 1950’de Journal of the American Chemical Society‘de yayınlanan bir yayında kanıtlandığı gibi, 1949-1950 civarında sentezlendiğini göstermektedir (THE SYNTHESIS OF AMETHOPTERIN AND RELATED COMPOUNDS). Bu sentez, Sidney Farber ve meslektaşlarının 1947-1948’de akut lenfoblastik lösemi (ALL) için kullandığı, bir diğer folik asit antagonisti olan aminopterin ile ilgili daha önceki çalışmalara dayanmaktadır; bu, New England Journal of Medicine‘de 1948’de yayınlanan bir makalede belgelenmiştir (Folik Asit Antagonisti, 4-Aminopteroil-Glutamik Asit (Aminopterin) Tarafından Üretilen Çocuklarda Akut Lösemideki Geçici Remisyonlar). Aminopterin ve Metotreksat arasındaki fark dikkat çekicidir; Metotreksat, terapötik profilini güçlendiren bir metil grubuna sahiptir.

Erken Klinik Uygulamalar

1950’de, Metotreksat, Farber’in 1950 tarihli Pediatrics (Çocukluk çağında akut löseminin kemoterapisindeki gelişmeler) adlı çalışmasında belirtildiği gibi lösemi için önerildi ve kullanıldı. Bu, hematolojik malignitelere odaklanarak klinik uygulamaya girişini işaret etti. İlacın potansiyeli, 1951 yılında Jane C. Wright’ın katı tümörlerde, özellikle meme kanserinde etkinliğini Kanser (İleri kötü huylu hastalığı olan yetişkinlerde az miktarda sitrovorum faktörü ile birleştirilmiş amethopterinin terapötik denemesi) bildirdiği gibi gösterdiğinde genişledi. Bu, uygulamasını kan kanserlerinin ötesine genişleten kritik bir adımdı.

Katı Tümör Tedavisinde Çığır Açan Gelişme

1956 yılında Min Chiu Li ve Roy Hertz’in, Deneysel Biyoloji ve Tıp Derneği Bildirilerinde görüldüğü gibi, tümör metastazlarının radyografik gerilemesini belgeleyen, Metotreksat’ın gebelik koryokarsinomunda (GC) kullanımına ilişkin bulgularını yayınlamasıyla önemli bir dönüm noktası yaşandı (Koriokarsinom ve koryoadenom üzerine metotreksat tedavisinin etkisi). Bu, katı bir tümörün kemoterapi ile tedavi edildiği ilk seferdi ve çığır açan bir başarıydı. 1958’de Hertz ve ark. koryokarsinomlu 27 hastanın yanıt verdiğini ve 5’inin tam iyileşme sağladığını bildirmiştir; bu, Ulusal Kanser Enstitüsü’nün tarihsel kayıtlarında belirtildiği gibi, rolünü daha da sağlamlaştırmaktadır (Discovery – Metotreksat: Kanser İçin Kemoterapi Tedavisi). 1962’ye gelindiğinde, GC için iyileşme oranı %80’e ulaşmış ve bugün, özel bakımla, özellikle metastaz yapmamış vakalarda, NCI verilerine göre, neredeyse %100’e yaklaşmıştır.

Diğer Kanserlere ve Otoimmün Hastalıklara Yaygınlaşması

Metotreksatın kullanımı, Wright ve diğerleri tarafından belgelendiği üzere, 1960’a gelindiğinde mikozis fungoides’e kadar uzanmıştır. AMA Archives of Internal Medicine (Kötü huylu hastalıkların tedavisinde metotreksat kullanımına ilişkin ek gözlemler). Bu, farklı kanser türlerinde çok yönlülüğünü göstermiştir. Beklenmedik bir gelişme, Gubner ve arkadaşları tarafından ilk olarak bildirildiği üzere, 1960’larda sedef hastalığı ve 1972’de romatoid artrit (RA) ile başlayarak otoimmün hastalıklarda uygulanmasıydı, PubMed‘deki bir incelemeye göre (Romatoid artrit ve diğer sistemik inflamatuar romatizmal hastalıkların tedavisinde metotreksat keşfi hakkında önemli makaleler). Bu değişim başlangıçta öngörülmemişti ve Metotreksat’ın onkoloji ve romatolojideki ikili rolünü vurgulamıştı; düşük doz rejimleri 1980’lerde RA için standart hale gelmişti; bu durum PMC‘de 2008’de yayınlanan bir makalede ayrıntılı olarak açıklanmıştır (Romatoid Artritte Metotreksat: Çeyrek Yüzyıllık Gelişim).

Tanınma ve Etki

Hertz ve Li’nin katkıları, NCI kaynaklarında belirtildiği gibi, GC’deki çığır açan çalışmalarını takdir eden Lasker Ödülü ile 1972’de tanındı. Bu tanınma, Metotreksat’ın 1971’de bir alan olarak kurulan tıbbi onkoloji üzerindeki dönüştürücü etkisini ve kanser tedavisine ilişkin algıları değiştirmedeki rolünü vurguladı. 1970’lerde, Metotreksat dahil kombinasyon kemoterapisi, Medscape‘in (75 Yıl: Metotreksatın Büyüleyici Tarihine Bir Bakış) tarihsel özetlerine göre Hodgkin lenfoma ve Wilm tümörü gibi diğer kanserleri de tedavi etmeye başladı.

Mevcut Durum ve Küresel Etki

Günümüzde Methotrexate, Dünya Sağlık Örgütü’nün Temel İlaçlar Listesi’nde yer almaktadır, jenerik olarak mevcuttur ve Wikipedia ‘ya göre 2022 yılında 4 milyondan fazla reçete ile ABD’de en çok reçete edilen 132. ilaç olmuştur (Methotrexate). Kullanımı meme, akciğer ve lenfoma gibi kanserleri ve sedef hastalığı ve Crohn hastalığı gibi otoimmün durumları kapsar ve geniş terapötik kapsamını yansıtır. GC’nin görülme sıklığı ABD’de 20.000 gebelikte 1 ve bazı gelişmekte olan ülkelerde daha yüksek olmak üzere küresel olarak değişmektedir, ancak NCI verilerine göre uygun tedavi ile artık tedavi edilebilir.

1. Farber, S., Diamond, L. K., Mercer, R. D., Sylvester, R. F., & Wolff, J. A. (1948). Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). New England Journal of Medicine, 238(23), 787–793.
2. Wright, J. C., Prigot, A., & Wright, B. P. (1951). An evaluation of folic acid antagonists in adults with neoplastic diseases. A study of 93 patients with incurable neoplasms. Journal of the National Medical Association, 43(5), 211–240.
3. Li, M. C., Hertz, R., & Spencer, D. B. (1956). Effect of methotrexate upon choriocarcinoma. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 93(2), 361–366.