Mirabegron

tarafından | Ağu 2, 2021 | Farmakoloji

1. Etimoloji ve Adlandırma

“Mirabegron” ismi, farmasötik nomenklatürde sentetik ilaçların adlandırılmasına özgü sistematik bir yapı taşır. İsimdeki “-begron” son eki, genellikle β3-adrenoseptör agonistlerini tanımlamak amacıyla kullanılan bir köktür. Bu sınıflandırma, β-adrenerjik reseptörlerle etkileşime giren ilaçların farmakodinamik profilini yansıtır. “Mira-” ön eki ise üretici firma tarafından seçilmiş bir ticari addır ve genellikle molekülün özgünlüğünü veya pazarlama amaçlı ayırt edici yönünü yansıtır; spesifik bir anlam taşımamaktadır.

2. Farmakolojik Sınıflandırma ve Etki Mekanizması

Mirabegron, β3-adrenerjik reseptör agonisti sınıfına ait ilk onaylanmış ilaçtır. β3-reseptörler özellikle detruzor kası olarak bilinen mesane düz kaslarında yoğun şekilde eksprese edilir. Bu reseptörlerin stimülasyonu, adenilat siklaz yolunun aktivasyonu ile intracellüler cAMP düzeyinin artmasına, böylece mesane düz kaslarının gevşemesine yol açar.

Bu etki, mesanenin dolum (filling/storage) evresinde ortaya çıkar ve şunları sağlar:

  • Mesane kapasitesinin artması
  • Mesane kontraksiyonlarının azalması
  • İdrar yapma sıklığı ve urgency (ani idrara çıkma hissi) gibi hiperaktif mesane (overactive bladder, OAB) semptomlarının azalması

Bu mekanizma, antikolinerjik ilaçlara kıyasla farklı bir yolak üzerinden etkisini gösterdiği için, özellikle kolinerjik yan etkilerden (ağız kuruluğu, kabızlık, bilişsel bozukluklar) kaçınılmak istenen hastalarda klinik avantaj sağlayabilir.

3. Klinik Gelişim Süreci ve Endikasyonlar

İlk olarak anti-diyabetik bir ajan olarak geliştirilmiş olsa da, preklinik çalışmalarda β3-reseptör üzerindeki etkilerinin mesane düz kasları üzerindeki etkilerinin belirginleşmesiyle, gelişim yönü hiperaktif mesane tedavisine kaydırılmıştır. Klinik olarak:

  • 2012 yılında ABD FDA ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından,
  • 2014 yılında ise İsviçre Sağlık Otoritesi tarafından onay almıştır.

Ticari isimleri:

  • Betmiga® (Avrupa, Japonya)
  • Myrbetriq® (ABD)

Onaylı endikasyon:

  • Yetişkinlerde aşırı aktif mesane sendromunun (OAB) semptomatik tedavisi: sık idrara çıkma (pollaküri), urgency ve urge-inkontinans.

4. Farmasötik Formülasyon ve Uygulama Şekli

Mirabegron, oral yolla uygulanan, geciktirilmiş salınımlı film kaplı tablet formunda temin edilir. Bu formülasyon sayesinde etkin madde, gastrointestinal sistemde yavaşça salınır ve sabit bir plazma düzeyi sağlar.

  • Dozaj: Günde bir defa 25 mg veya 50 mg, yemekle birlikte ya da yemeksiz alınabilir.
  • Doz ayarlamaları: Böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekebilir.

5. Farmakokinetik Özellikler

  • Absorpsiyon: Oral yoldan alındıktan sonra yavaş emilir, maksimum plazma konsantrasyonuna 3.5 saat içinde ulaşılır.
  • Biyoyararlanım: 50 mg dozda %29 (kadınlarda), %35 (erkeklerde)
  • Dağılım: Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %71’dir.
  • Metabolizma: Karaciğerde başlıca CYP3A4 ve CYP2D6 yolakları üzerinden metabolize edilir. Aynı zamanda esterazlar ve alkol dehidrogenazlar ile de dönüşüme uğrar.
  • Eliminasyon: Renal (idrarla %55) ve fekal (%34) yolla atılır. Eliminas­yon yarı ömrü yaklaşık 50 saattir.

6. İlaç Etkileşimleri

Mirabegron, farmakokinetik düzeyde birçok potansiyel ilaç etkileşimine sahiptir:

  • Substrat: CYP3A4, CYP2D6, UGT (glukuroniltransferazlar), P-gp (P-glikoprotein), BCRP (breast cancer resistance protein)
  • İnhibitör: Mirabegron, özellikle CYP2D6 enziminin orta düzeyde inhibitörüdür → Bu nedenle CYP2D6 substratlarının (ör. metoprolol, desipramin, tioridazin) plazma düzeylerini yükseltebilir.
  • Taşıyıcı proteinlerle etkileşim: P-gp üzerinden taşınan ilaçlarla (ör. digoksin) birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

7. Yan Etkiler ve Güvenlik Profili

Sık görülen advers etkiler:

  • Baş ağrısı
  • İdrar yolu enfeksiyonları (özellikle sistit)
  • Hipertansiyon (kan basıncında artış)
  • Taşikardi (kalp atım hızında artış)

Daha nadir fakat önemli etkiler:

  • Atriyal fibrilasyon
  • Hipersensitivite reaksiyonları (kaşıntı, ürtiker)
  • Gastrointestinal etkiler (bulantı, kabızlık)

Bu nedenle, özellikle kontrolsüz hipertansiyon hastalarında dikkatle kullanılmalı ve bu durum kontrendikasyon olarak değerlendirilmelidir.

8. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar

  • Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C)
  • Kontrolsüz hipertansiyon (≥180/110 mmHg)
  • CYP2D6 substratlarıyla eşzamanlı kullanımda dikkat
  • QT uzaması öyküsü olanlarda: QT intervalini uzatabileceği için dikkatli olunmalıdır.

9. Klinik Alternatiflerle Karşılaştırma

Mirabegron, antimuskarinik ajanlara (ör. tolterodin, oksibutinin) karşı:

  • Daha az ağız kuruluğu ve kabızlık
  • Bilişsel fonksiyonlar üzerinde daha az etkili
  • Daha yüksek hasta uyumu

Özellikle yaşlı popülasyonda bu avantajlar belirgindir.

10. Güncel Gelişmeler ve Araştırmalar

Son dönemde mirabegron’un olası kombinasyon tedavilerindeki yeri (örneğin solifenasin ile birlikte kullanımı) ve ürolojik dışı etkileri (örneğin metabolik sendrom, glukoz homeostazı) üzerine araştırmalar devam etmektedir. Ayrıca, β3-reseptörlerin diğer dokulardaki (ör. kahverengi yağ dokusu) fonksiyonları nedeniyle, olası obezite ve metabolik hastalıklar bağlamında ikincil kullanım potansiyeli de araştırılmaktadır.

Keşif

1980’ler – β₃-Adrenoseptörlerin Keşfi

  • β₃-adrenerjik reseptörler, ilk kez 1980’li yıllarda, β₁ ve β₂ reseptörlerinden farklı bir adrenoseptör alt tipi olarak tanımlanmıştır.
  • Başlangıçta kahverengi yağ dokusu, mesane, gastrointestinal sistem ve adipoz dokuda tanımlanmış; bu reseptörlerin metabolik süreçler ve düz kas gevşemesi üzerindeki etkileri araştırılmaya başlanmıştır.

1990’lar – β₃ Agonistlerine Yönelik İlk Araştırmalar

  • β₃-reseptörler üzerindeki etkili agonistlerin, obezite, tip 2 diyabet ve mesane bozuklukları gibi farklı klinik tablolar için potansiyel terapötik ajanlar olabileceği öngörülmüştür.
  • Japon ilaç firması Astellas Pharma (eski Yamanouchi Pharmaceutical Co.), bu dönemde tip 2 diyabet tedavisi için β₃ agonistleri üzerine çalışmaya başlamıştır.

1999 – Mirabegron’un (YM178) Sentezi

  • Astellas tarafından geliştirilen bileşik YM178 (daha sonra mirabegron adını alacaktır), β₃-adrenoseptör agonisti özellikleri taşıyan güçlü bir molekül olarak sentezlenmiştir.
  • İlk preklinik çalışmalarda, diyabet tedavisine yönelik potansiyeli sınırlı bulunmuş, ancak mesane düz kasları üzerindeki relaksan etkisi dikkat çekmiştir.

2000–2006 – Preklinik Çalışmalar

  • Hayvan modellerinde, özellikle sıçan ve kobay mesane dokularında detruzor kası gevşemesi gözlenmiş, dolayısıyla hiperaktif mesane (OAB) tedavisi için yeni bir endikasyon alanı hedeflenmiştir.
  • Preklinik toksisite, farmakokinetik ve güvenlilik profili çalışmaları tamamlanmış, doz-cevap ilişkisi belirlenmiştir.

2007–2010 – Klinik Faz I–II Çalışmalar

  • İlk insanlarda faz I klinik çalışmaları, sağlıklı gönüllülerde doz güvenliği, emilim ve metabolizma profilini ortaya koymuştur.
  • Faz II çalışmaları, farklı doz gruplarında OAB hastalarında hem etkinlik hem de güvenlilik verilerini sunmuş; özellikle 25 mg ve 50 mg dozlarda olumlu sonuçlar elde edilmiştir.

2011 – Klinik Faz III ve Regülasyon Başvuruları

  • Avrupa, Japonya ve Kuzey Amerika’da yürütülen faz III çok merkezli randomize kontrollü çalışmalar (ör. SCORPIO, ARIES, CAPRICORN) tamamlanmıştır.
  • Bu çalışmalarda:
    • İdrara çıkma sıklığında anlamlı azalma
    • Urge inkontinans ataklarının belirgin gerilemesi
    • Görece düşük antikolinerjik yan etki profili (özellikle ağız kuruluğu ve bilişsel yan etkiler) saptanmıştır.
  • Regülasyon kurumlarına onay başvuruları yapılmıştır.

2012 – Uluslararası Ruhsatlandırma ve Ticari Lansman

  • 2012 – EMA (Avrupa İlaç Ajansı) tarafından Betmiga® adıyla Avrupa’da onay almıştır.
  • Aynı yıl ABD FDA, ilacı Myrbetriq® adıyla ruhsatlandırmıştır.
  • İlk lansman Japonya’da gerçekleşmiş, ardından Avrupa ve ABD pazarına sunulmuştur.

2014 – İsviçre ve Diğer Pazarlar

  • 2014 – Swissmedic tarafından İsviçre’de onaylanmış, uluslararası pazar genişletilmiştir.

2015–2018 – Kombinasyon Tedavileri ve Gerçek Yaşam Verileri

  • Mirabegron + Solifenasin kombinasyonu üzerine çalışmalar yayımlanmıştır (BESIDE, SYNERGY çalışmaları).
  • Bu kombinasyon, antimuskariniklere tam yanıt vermeyen hastalarda daha iyi sonuçlar sunmuştur.
  • Gerçek yaşam verileri (Real-world evidence, RWE) ışığında, özellikle yaşlı hastalarda bilişsel güvenlik açısından antimuskarinik ajanlara kıyasla üstünlük bildirilmiştir.

2020–Günümüz – Yeni Endikasyonlar ve Genişleme Çabaları

  • Metabolik sendrom, kahverengi yağ dokusu aktivasyonu, glukoz metabolizması gibi OAB dışındaki potansiyel endikasyonlara yönelik farmakolojik ve klinik araştırmalar devam etmektedir.
  • β₃-agonistlerin diğer organ sistemlerindeki rolleri (ör. bağırsak motilitesi, uterus gevşemesi, vasküler düz kas tonusu) de araştırma alanı haline gelmiştir.
İleri Okuma
  • Chapple, C. R. et al. (2013). Mirabegron in overactive bladder: a review of efficacy, safety, and tolerability. Neurourology and Urodynamics, 32(1), 1–12.
  • Khullar, V. et al. (2013). Efficacy and tolerability of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a European–Australian phase III trial. European Urology, 63(2), 283–295.
  • Nitti, V. W. et al. (2014). Long-term safety and efficacy of mirabegron in overactive bladder: results from a 1-year, randomized, phase 3 study. The Journal of Urology, 191(3), 743–750.
  • Michel, M. C., & Oelke, M. (2015). Mirabegron: a review of recent data and perspectives for the future. World Journal of Urology, 33(5), 637–646.
  • Wagg, A. et al. (2017). Mirabegron vs antimuscarinics in older patients with overactive bladder: a review of efficacy and tolerability. Drugs & Aging, 34(7), 467–476.
  • Dmochowski, R. et al. (2020). Mirabegron combination therapy in overactive bladder: real-world outcomes and perspectives. International Urogynecology Journal, 31(12), 2493–2503.