Montelukast ismi iki bileşenden türetilmiştir:
- Mont(r)e(al): İlacın 1991 yılında Merck tarafından geliştirildiği şehir olan Montreal’i ifade eder.
- -lukast: Lökotrien reseptör antagonisti olarak işlevini belirtir.
1. Sınıflandırma ve Kullanım
Montelukast, şunlar için kullanılan bir lökotrien reseptör antagonistidir (LTRA):
- Kronik astım yönetimi (akut ataklar değil, bakım).
- Alerjik rinit (örn. saman nezlesi).
- Egzersiz kaynaklı bronkokonstriksiyonun önlenmesi.
- Pediatrik kullanım: Ağız yoluyla alınmasının kolaylığı nedeniyle ≥2 yaş çocuklarda onaylanmıştır (tabletler, çiğnenebilirler, granüller).
2. Etki Mekanizması
- CysLT1 reseptörlerini antagonize eder, sisteinil lökotrienleri (LTC4, LTD4, LTE4) bloke eder.
- Bronkokonstriksiyonu, iltihabı, mukus salgısını ve damar geçirgenliğini azaltır.
- Oral uygulama (günde bir kez) inhalerlere göre kolaylık sağlar.
3. Farmakokinetik
- Kimyasal yapı: Klorokinolin türevi; sodyum tuzu suda çözünürlüğü artırır.
- Metabolizma: Başlıca CYP3A4, CYP2C8 ve CYP2C9 yoluyla.
- Etkileşimler:
- CYP2C8’i inhibe eder (repaglinid gibi ilaçlarla dikkatli olun).
- İndükleyiciler (örn. rifampisin) etkinliği azaltabilir.
4. Dozaj ve Uygulama
- Astım: Günde bir kez yatmadan önce (optimum emilim için aç karnına).
- Alerjik rinit: Gerektiğinde sabah veya akşam.
- Dozlama sırasında yemeklerden kaçının (olası emilim müdahalesi).
Montelukast’ın Ticari Adları:
- Singulair® (Merck & Co. tarafından orijinal marka adı)
- Şu şekilde mevcuttur:
- Film kaplı tabletler (yetişkinler için 10 mg).
- Çiğnenebilir tabletler (pediatrik kullanım için 4 mg, 5 mg).
- Oral granüller (küçük çocuklar için 4 mg).
Jenerik Versiyonlar (kimyasal adı montelukast altında satılır):
- Çeşitli üreticiye özgü adlar altında dünya çapında yaygın olarak mevcuttur. Örnekler şunlardır:
- Montair (Hindistan, Cipla Ltd.).
- Monteka (Orta Doğu, Gulf Pharmaceutical Industries).
- Lukast (Latin Amerika, çeşitli üreticiler).
- Montelubron (Avrupa, jenerik markalar).
Bölgesel Farklılıklar:
- Bazı ülkelerde, montelukast diğer ajanlarla birleştirilir (örneğin, Hindistan’da alerjiler için Levocet-M, montelukast ve levocetirizini birleştirir).
5. Kontrendikasyonlar ve Önlemler
- Montelukast’a aşırı duyarlılık
- Nöropsikiyatrik riskler**: Depresyon, intihar düşüncesi, halüsinasyonlar açısından izleyin (bazı bölgelerde kara kutu uyarısı).
6. Yan Etkiler
- Yaygın: GI rahatsızlıkları (ishal, mide bulantısı), üst solunum yolu enfeksiyonları, ateş.
- Ciddi: Nöropsikiyatrik olaylar (örn. sinirlilik, uyku bozuklukları); meydana gelirse bırakın.
7. Önemli Hususlar
- Akut astım için değil: Hastaların kurtarma inhalerlerine (örn. albuterol) ihtiyacı vardır.
- Pediatrik dikkat: Ebeveynler/bakıcılar davranış değişikliklerini izlemelidir.
- İlaç bulunabilirliği: Marka (Singulair®) ve jenerikler 1998’den beri.
8. Klinik Notlar
- Alerjik rinitte, özellikle de eşlik eden astımda antihistaminiklere alternatif.
- Uzun süreli kullanım: Kronik kontrol için uyumu vurgulayın.
Keşif
- 1970’ler – Lökotrienleri Anlamak: Montelukast’ın temelleri, araşidonik asitten türetilen bir inflamatuar aracı ailesi olan lökotrienlerin keşfiyle başladı. 1979’da Bengt Samuelsson ve meslektaşları, lökotrienleri astım ve alerjik reaksiyonlarda kilit oyuncular olarak tanımladı ve Samuelsson’a 1982’de Nobel Ödülü kazandırdı. Bu araştırma, lökotrienleri potansiyel ilaç hedefleri olarak vurguladı.
- 1980’ler – Lökotrien Yollarını Hedeflemek: Merck & Co. dahil olmak üzere ilaç şirketleri, lökotrien inhibitörlerini keşfetmeye başladı. İlk çalışmalar lökotrien sentezini engellemeye (örneğin Zileuton gibi 5-lipoksijenaz inhibitörleri aracılığıyla) veya reseptörlerini antagonize etmeye odaklandı. Montelukast, Merck’in seçici bir sisteinil lökotrien reseptörü (CysLT1) antagonisti geliştirme çabalarından ortaya çıktı.
- 1990’ların başı – Montelukast’ın geliştirilmesi: Merck bilim insanları, bir dizi kinolin bazlı bileşiğin parçası olarak Montelukast’ı (başlangıçta MK-0476 olarak kodlanmıştır) sentezledi. Klinik öncesi çalışmalar, CysLT1 reseptörlerini bloke etme, astım modellerinde bronkokonstriksiyonu ve iltihabı azaltma yeteneğini gösterdi. Bu aşama, gücünü ve biyoyararlanımını optimize etmek için kapsamlı tıbbi kimya içeriyordu.
- 1995 – Klinik Denemeler Başlıyor: Montelukast, 1990’ların ortasında klinik denemelere girdi. Faz I denemeleri güvenliğini ve farmakokinetiğini doğrularken, birden fazla ülkede yürütülen Faz II ve III denemeleri astım semptomlarını önleme ve alerjik riniti tedavi etmedeki etkinliğini kanıtladı. Önemli çalışmalar, kurtarma inhalerlerine olan ihtiyacı azalttığını ve akciğer fonksiyonunu iyileştirdiğini gösterdi.
- 1998 – FDA Onayı ve Piyasaya Sürülmesi: 20 Şubat 1998’de, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Montelukast’ı yetişkinlerde ve çocuklarda astımın profilaksisi ve kronik tedavisi için Singulair marka adı altında onayladı. Daha sonra alerjik rinit için onaylandı. Bu, astım yönetiminde önemli bir kilometre taşı olan ticari olarak bulunabilirliğini işaret etti.
- 2000’ler – Genişletilmiş Endikasyonlar ve Jenerik Kullanılabilirlik: Lansman sonrası çalışmalar, egzersiz kaynaklı bronkokonstriksiyon için onay dahil olmak üzere kullanımını genişletti. 2012’de, Montelukast’ın patenti ABD’de sona erdi ve bu da jenerik versiyonlara ve daha geniş erişilebilirliğe yol açtı.
İleri Okuma
- Thompson, A. M., & Evans, D. J. (1996). Leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors: potential breakthrough in asthma therapy. British Journal of Clinical Pharmacology, 42(1), 1–4.
- Drazen, J. M., Israel, E., & O’Byrne, P. M. (1999). Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. New England Journal of Medicine, 340(3), 197–206.
- Young, R. N. (1999). Inhibitors of the 5-lipoxygenase pathway. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular and Cell Biology of Lipids, 1441(2-3), 263–274.
- Knorr, B., Matz, J., Bernstein, J. A., Nguyen, H., Seidenberg, B. C., & Reiss, T. F. (1998). Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Journal of the American Medical Association, 279(15), 1181–1186.
- Reiss, T. F., Chervinsky, P., Dockhorn, R. J., Shingo, S., Seidenberg, B., & Edwards, T. B. (1998). Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Archives of Internal Medicine, 158(11), 1213–1220.
