Nöroleptiklerin Keşif Kronolojisi: Deliden Penisiline

Prolog: Tımarhanelerden Önce (1950 Öncesi)

Yirminci yüzyılın ortalarına gelindiğinde, psikiyatri hâlâ “büyük akıl hastalıkları” karşısında çaresizdi. Şizofreni hastaları devasa tımarhanelerde yatıyor; insülin şok terapisi, elektrokonvülsif (elektroşok) tedaviler ve hatta lobotomi gibi acımasız yöntemler en “ileri” tedavi seçenekleri olarak uygulanıyordu. İngiliz psikiyatrist Trevor Turner’ın ifadesiyle, hastaneler “hayvanat bahçesi bekçisinin rolüne benzediği acınası dönem”di.

Ancak bu karanlık dönemde, doğanın hazırladığı bir ipucu vardı: Rauwolfia serpentina (yılan kökü) bitkisi. Hindistan’daki geleneksel hekimler yüzyıllardır bu bitkiyi sedatif olarak kullanıyordu. Bitkinin aktif bileşeni olan rezerpin, 1950 yılında psikiyatride ilk kez denendi ve modern antipsikotik çağının habercisi oldu.

1950: Tesadüfün Büyük Buluşu — Klorpromazin

Her şey, Paul Charpentier adlı bir Fransız kimyagerin laboratuvarında başladı. 1950 yılında Charpentier, yeni bir antihistaminik bileşik sentezledi: klorpromazin. İlaç önce antihistaminik özellikleri için araştırıldı; ancak hastalarda beklenmedik bir etki ortaya çıktı: derin bir sakinleşme (sedasyon), ama bunun ötesinde bir “davranış gevşekliği.”

Bu tesadüfi keşif, Henri Laborit adlı bir Fransız cerrahın dikkatini çekti. Laborit, ameliyat öncesi “liktik kokteyl” hazırlamak amacıyla — otonom sinir sistemini baskılayarak cerrahi strese karşı koymak için — klorpromazini denedi. Hastaların kaygısının ve özerk sinir sistemi yanıtlarının olağanüstü şekilde azaldığını gözlemledi.

1952: Psikiyatride Devrim — Delay ve Deniker

Laborit’in bulguları, Paris’te Sainte-Anne Hastanesi’nde çalışan iki Fransız psikiyatristi, Jean Delay ve Pierre Deniker‘i derinden etkiledi. Kendi kendine zarar veren, kontrol edilemez, sanrı ve halüsinasyonlar içinde yaşayan psikotik hastalar üzerinde klorpromazini denemeye karar verdiler.

Sonuç şaşırtıcıydı. 38 hastada 75-150 mg dozlarda uygulanan klorpromazin, dramatik iyileşmelere yol açtı. Delay ve Deniker, ilacın etkilerini şöyle özetlediler:

“Dış uyaranlara yanıtta gecikme veya sanal kayıtsızlık, duygusal nötralite, zihinsel yetiler ve bilinç bozulmadan saplantı ve inisiyatifin azalması.”

1952, hem nöroleptiklerin ilki olan klorpromazinin keşfedildiği yıl, hem de modern psikofarmakoloji bilim dalının kuruluş yılı olarak kabul edilir.

1954-1955: “Nöroleptik” Terimi Doğuyor

Klorpromazinin klinik kullanımı yaygınlaşırken, ilacın nörolojik yan etkileri de fark edilmeye başlandı. 1954’te İsviçreli araştırmacı Steck, yüksek dozlarda kullanılan klorpromazinin parkinsoniyen (parkinsonizm benzeri) nörolojik belirtilere yol açtığını bildirdi.

Bu gözlemler üzerine Jean Delay, 1955 yılında ilacın bu çift yönlü etkisini tanımlamak için yepyeni bir terim üretti: “nöroleptik” (nöron + leptikos, “sinir hücrelerini tutan/engelleyen”). Bu terim, ilacın hem psikotik belirtileri bastırması (“leptik” etki) hem de nörolojik yan etkileri (ekstrapiramidal belirtiler) içermesi anlamına geliyordu. Böylece “sağaltımsal etki – nörolojik yan etki” birlikteliği tartışması başladı.

Aynı yıllarda klorpromazin, ABD’de Thorazine adıyla piyasaya sürüldü (1954). 1964’e kadar dünya genelinde yaklaşık 50 milyon insan tarafından kullanıldı. Psikiyatrik hastanelerde yatan hasta sayısı dramatik şekilde azalmaya başladı; klorpromazin, “psikolojik penisilin” olarak anılmaya başlandı.

1956-1959: İkinci Nesil — Haloperidol ve İmipramin

Klorpromazinin başarısı, daha etkili ve daha az yan etkili ilaçlar arayışını başlattı. 1956’da İsveçli klinisyen Kuun, şizofreni tedavisinde klorpromazinden daha etkili olduğu düşünülen imipramini buldu.

Ancak asıl çığır açan gelişme, 1959 yılında Belçikalı farmakolog Paul Janssen‘in haloperidolü keşfetmesi oldu. Haloperidol, klorpromazinden farklı olarak çok daha güçlü bir antipsikotik etki gösteriyor, ancak aynı zamanda daha belirgin ekstrapiramidal yan etkilere (parkinsonizm, akatizi, distoni) yol açıyordu. Janssen’in buluşu, nöroleptiklerin sınıflandırılması ihtiyacını da beraberinde getirdi.

Bu dönemde tiyoproperazin (Majeptil) ve diğer fenotiazin türevleri de keşfedildi. Nöroleptiklerin etkileri üzerine ilk sistematik sınıflandırmalar yapılmaya başlandı: Lambert, ilaçları “sedatif nöroleptikler” (klorpromazin, levomepromazin) ve “insizif (keskin) nöroleptikler” (haloperidol, tiyoproperazin) olarak ikiye ayırdı.

1963: Dopamin Hipotezi — Etki Mekanizması Aydınlanıyor

1963’e kadar nöroleptiklerin neden işe yaradığı tam olarak anlaşılamamıştı. O yıl, İsveçli farmakologlar Arvid Carlsson ve Margit Lindquist, nöroleptiklerin dopamin turn-over’ını artırdığını gösterdiler ve bunu postsynaptik dopamin reseptörlerinin blokajına bağladılar.

Bu keşif, psikiyatri tarihinin en önemli dönüm noktalarından biriydi. Nöroleptiklerin antipsikotik etkisi ile dopamin reseptör blokajı arasındaki bağlantı, dopamin hipotezinin doğuşuna yol açtı: şizofreninin, beyindeki dopaminerjik sistemlerin aşırı aktivitesinden kaynaklandığı teorisi. Carlsson, bu çalışmalarıyla 2000 yılında Nobel Tıp Ödülü’nü kazandı.

1970’ler: Radyoligand Bağlama ve Reseptör Çeşitliliği

1970’lerde “radyoligand bağlama” yöntemlerinin geliştirilmesi, nöroleptiklerin beyindeki tam etki mekanizmasını haritalamayı mümkün kıldı. Farklı dopamin reseptör alt tipleri (D1, D2, D3, D4, D5) belirlendi. Klasik nöroleptiklerin çoğunun antipsikotik etkisinin, D2 reseptörlerine olan afinitesiyle doğrudan orantılı olduğu gösterildi.

Bu dönemde aynı zamanda tardif diskinezi (geç başlangıçlı hareket bozukluğu) gibi uzun süreli kullanıma bağlı ciddi yan etkilerin fark edilmesi, daha güvenli ilaçlar arayışını hızlandırdı.

1975-1988: Durgunluk ve Atipiklik Arayışı

1975’lerden 1988’e kadar nöroleptik ilaç geliştirme bir durgunluk dönemine girdi. Çalışmalar, mevcut ilaçların etki mekanizmalarını anlamaya, optimal dozları belirlemeye ve yan etkileri azaltmaya yoğunlaştı.

Ancak bu sessiz dönemde, “atipiklik” kavramı filizlenmeye başladı. Uzun yıllar boyunca, antipsikotik etkinin mutlaka ekstrapiramidal yan etkilerle (EPS) birlikte olması gerektiği düşünülmüştü. Ancak bazı ilaçlar — özellikle sulpirid ve klozapin — bu kuralı çiğniyordu:

• Sulpirid, nigrostriatal sistemi (ekstrapiramidal sistem) etkilemeden antipsikotik etki gösteriyordu.
• Klozapin, güçlü antikolinerjik etkisi sayesinde EPS oluşumunu engelliyordu.

Bu gözlemler, temel bir soruyu gündeme getirdi: “Antipsikotik etki, parkinsonoid yan etki olmadan oluşabilir mi?”

1988-1990: Klozapin ve Atipik Antipsikotik Çağı

Klozapin, 1958’de ilk sentezlenmesine rağmen, agranülositoz (beyaz kan hücrelerinin tehlikeli düzeyde azalması) riski nedeniyle uzun süre geri planda kalmıştı. Ancak 1988’te yapılan büyük ölçekli çalışmalar, klozapinin:

• Diğer nöroleptiklere yanıt vermeyen (tedaviye dirençli) şizofreni hastalarında bile etkili olduğunu,
• Ekstrapiramidal yan etki riskinin klasik ilaçlara göre çok daha düşük olduğunu,
• Negatif belirtiler (duygulam daralması, motivasyon eksikliği) üzerinde de olumlu etkiler gösterebildiğini

kanıtladı.

Klozapinin başarısı, “atipik antipsikotik” kavramını resmen doğurdu. Atipiklerin tanımı zamanla netleşti: D2 reseptör blokajı dışında mekanizmalar (özellikle 5-HT2A seratonin reseptör antagonizması, D2 reseptörlerine hızlı dissosiasyon) içeren, EPS yükü düşük olan antipsikotikler.

1990’lar-Günümüz: Yeni Nesil ve Çoklu Hedef

Klozapinin ardından 1990’larda ve 2000’lerde bir dizi yeni nesil (atipik) antipsikotik piyasaya sürüldü:

• Risperidon (1993)
• Olanzapin (1996)
• Ketiapin (1997)
• Ziprasidon (2001)
• Aripiprazol (2002) — ilk “kısmi agonist”
• Paliperidon, iloperidon, asenapin, lurasidon, brexpiprazol, kariprazin…

Bu ilaçlar, sadece D2 değil, seratonin, noradrenalin, histamin, asetilkolin gibi çoklu nörotransmiter sistemleri hedefliyordu. Şizofreninin patofizyolojisinin sadece dopaminden ibaret olmadığı, heterojen ve çok sayıda nöral sistemle ilişkili olabileceği anlaşılıyordu.

Günümüz ve Gelecek: 35 Molekül, Sonsuz Arayış

Bugün, sayıları yaklaşık 35’e ulaşan nöroleptik molekül ve bunlardan 8’inin uzun etkili (depo) preparatları mevcut. Araştırma safhasında ise çok sayıda yeni molekül bulunuyor.

Ancak hâlâ çözülemeyen sorular var:

• Hastaların %20-30’u akut tedaviden neredeyse hiç yarar görmüyor.
• Negatif belirtiler ve bilişsel bozukluklar üzerindeki etki sınırlı.
• Tardif diskinezi, metabolik sendrom, ağırlık artışı gibi yan etkiler hâlâ önemli bir sorun.

1. Delay, J. (1952). Méthodes biologiques en clinique psychiatrique. Masson, Paris.
2. Delay, J., Deniker, P., & Harl, J. M. (1952). Utilisation en thérapeutique psychiatrique d’une phénothiazine d’action centrale élective (4560 RP). Annales Médico-Psychologiques, 110(2), 112–117.
3. Laborit, H., Huguenard, P., & Alluaume, R. (1952). Un nouveau stabilisateur végétatif (le 4560 RP). Presse Médicale, 60, 206–208.
4. Charpentier, P., Gailliot, P., Jacob, R., Gaudechon, J., & Buisson, P. (1952). Recherches sur les diméthylaminopropyl-N phénothiazines substituées. Comptes Rendus des Séances de l’Académie des Sciences, 235, 59–60.
5. Steck, H. (1954). Le syndrome extrapyramidal et diencéphalique au cours du traitement prolongé par les neuroleptiques. Annales Médico-Psychologiques, 112, 737–744.
6. Delay, J., & Deniker, P. (1955). Drug-Induced Extrapyramidal Syndromes. Handbook of Clinical Neurology, Paris.
7. Deniker, P. (1955). Les neuroleptiques. Bulletin de l’Académie Nationale de Médecine, 139, 376–382.
8. Lehmann, H. E., & Hanrahan, G. E. (1954). Chlorpromazine: New Inhibiting Agent for Psychomotor Excitement and Manic States. Archives of Neurology and Psychiatry, 71(2), 227–237. doi:10.1001/archneurpsyc.1954.02330080073011
9. Caldwell, A. E. (1970). Origins of Psychopharmacology: From CPZ to LSD. Charles C Thomas, Springfield.
10. Janssen, P. A. J. (1959). The Pharmacology of Haloperidol, a New Potent and Orally Active Neuroleptic Drug. Arzneimittel-Forschung, 9, 281–284.
11. Lambert, P. A. (1962). Les thérapeutiques neuroleptiques. Expansion Scientifique Française, Paris.
12. Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Effect of Chlorpromazine or Haloperidol on Formation of 3-Methoxytyramine and Normetanephrine in Mouse Brain. Acta Pharmacologica et Toxicologica, 20(2), 140–144. doi:10.1111/j.1600-0773.1963.tb01730.x
13. Carlsson, A. (1978). Antipsychotic Drugs, Neurotransmitters, and Schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 135(2), 164–173. doi:10.1176/ajp.135.2.164
14. Creese, I., Burt, D. R., & Snyder, S. H. (1976). Dopamine Receptor Binding Predicts Clinical and Pharmacological Potencies of Antischizophrenic Drugs. Science, 192(4238), 481–483. doi:10.1126/science.3854
15. Seeman, P., Lee, T., Chau-Wong, M., & Wong, K. (1976). Antipsychotic Drug Doses and Neuroleptic/Dopamine Receptors. Nature, 261, 717–719. doi:10.1038/261717a0
16. Snyder, S. H. (1976). The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Focus on the Dopamine Receptor. American Journal of Psychiatry, 133(2), 197–202. doi:10.1176/ajp.133.2.197
17. Ban, T. A. (2007). Fifty Years Chlorpromazine: A Historical Perspective. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 3(4), 495–500.
18. Healy, D. (2002). The Creation of Psychopharmacology. Harvard University Press, Cambridge. ISBN: 9780674006194
19. Shorter, E. (1997). A History of Psychiatry: From the Era of the Asylum to the Age of Prozac. John Wiley & Sons, New York. ISBN: 9780471157495
20. Turner, T. (2007). The History of the Treatment of Schizophrenia: A Critical Review. Psychiatric Bulletin, 31(6), 201–204. doi:10.1192/pb.bp.106.013938
21. Ayd, F. J. (1991). A Survey of Drug-Induced Extrapyramidal Reactions. Journal of Clinical Psychiatry, 52(Suppl), 12–16.
22. Kane, J., Honigfeld, G., Singer, J., & Meltzer, H. (1988). Clozapine for the Treatment-Resistant Schizophrenic: A Double-Blind Comparison with Chlorpromazine. Archives of General Psychiatry, 45(9), 789–796. doi:10.1001/archpsyc.1988.01800330013001
23. Meltzer, H. Y. (1989). Clinical Studies on Clozapine: The Dopamine-Serotonin Hypothesis of Schizophrenia. Psychopharmacology, 99(S1), S18–S27. doi:10.1007/BF00442552
24. Kerwin, R. (1994). From Pharmacological Profiles to Clinical Outcomes. International Clinical Psychopharmacology, 9(Suppl 1), 3–9.
25. Miyamoto, S., Duncan, G. E., Marx, C. E., & Lieberman, J. A. (2005). Treatments for Schizophrenia: A Critical Review of Pharmacology and Mechanisms of Action of Antipsychotic Drugs. Molecular Psychiatry, 10(1), 79–104. doi:10.1038/sj.mp.4001556
26. Kapur, S., & Seeman, P. (2001). Does Fast Dissociation from the Dopamine D2 Receptor Explain the Action of Atypical Antipsychotics? American Journal of Psychiatry, 158(3), 360–369. doi:10.1176/appi.ajp.158.3.360
27. Miyamoto, S., Miyake, N., Jarskog, L. F., Fleischhacker, W. W., & Lieberman, J. A. (2012). Pharmacological Treatment of Schizophrenia: A Critical Review of the Pharmacology and Clinical Effects of Current and Future Therapeutic Agents. Molecular Psychiatry, 17(12), 1206–1227. doi:10.1038/mp.2012.47
28. Leucht, S., Cipriani, A., Spineli, L., et al. (2013). Comparative Efficacy and Tolerability of 15 Antipsychotic Drugs in Schizophrenia: A Multiple-Treatments Meta-Analysis. The Lancet, 382(9896), 951–962. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3
29. Stroup, T. S., & Gray, N. (2018). Management of Common Adverse Effects of Antipsychotic Medications. World Psychiatry, 17(3), 341–356. doi:10.1002/wps.20567
30. Correll, C. U., & Schooler, N. R. (2020). Negative Symptoms in Schizophrenia: A Review and Clinical Guide for Recognition, Assessment, and Treatment. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 16, 519–534. doi:10.2147/NDT.S225643
31. Keepers, G. A., Fochtmann, L. J., Anzia, J. M., et al. (2020). The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 177(9), 868–872. doi:10.1176/appi.ajp.2020.177901
32. Stahl, S. M. (2021). Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (5th ed.). Cambridge University Press, Cambridge. ISBN: 9781108971637
33. Lieberman, J. A., Stroup, T. S., & Perkins, D. O. (2021). Essentials of Schizophrenia. American Psychiatric Association Publishing, Washington DC. ISBN: 9781615372989
34. Nasrallah, H. A. (2022). Atypical Antipsychotic Agents: Mechanisms of Action and Clinical Applications. Psychiatric Clinics of North America, 45(1), 1–20. doi:10.1016/j.psc.2021.11.001