Nuperal® (doxylamine süksinat 10 mg + piridoksin HCl 10 mg)
—gebeliğe bağlı bulantı-kusma (NVP) için gecikmeli salımlı anti-emetik kombinasyon—
1. Tanım
Gebelikte bulantı-kusma, ilk trimesterdeki kadınların ≈ %70’ini, kusmanın ise ≈ %40’ını etkileyen, yaşam kalitesini ve sağlık sistemini belirgin düzeyde zorlayan en yaygın maternal morbiditelerden biridir. Erken tedavi, hospitalizasyonu ve hiperemezis gravidarum gelişimini azaltır (ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy – PubMed). Modern kılavuzlar, konservatif önlemlerin yetersiz kaldığı olgularda ilk farmakolojik seçenek olarak doxylamine/piridoksin kombinasyonunu önermektedir (ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy – PubMed, Nausea and Vomiting of Pregnancy and its Management with the Dual-Release Formulation of Doxylamine and Pyridoxine – PMC ).
2. Farmakolojik Özellikler
| Bileşen | Sınıf / Etki mekanizması | Farmakodinami |
|---|---|---|
| Doxylamine süksinat | Birinci kuşak etanolamin-tipi H1 antihistamin; antikolinerjik ve sedatif etkili | Santral H1-reseptör blokajı ile vestibüler ve kemoreseptör tetik bölge (CTZ) üzerinden anti-emetik etki; ayrıca muskarinik reseptör antagonizması ile etkisini pekiştirir ([Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) |
| Piridoksin hidroklorür (Vit-B6) | Suda eriyen vitamin; koenzim prekürsörü | Piridoksal-5-fosfata dönüşerek GABA ve serotonerjik nörotransmisyonu modüle eder; tek başına da hafif-orta NVP’de semptom baskılar ([ |
Sinergizm: Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, antihistaminik sedatif aktivitenin, B6’nın santral nöromodülatör etkisiyle birleşerek bulantı eşiğini düşürdüğü düşünülmektedir ( Nausea and Vomiting of Pregnancy and its Management with the Dual-Release Formulation of Doxylamine and Pyridoxine – PMC ).
3. Farmakokinetik
| Parametre (gecikmeli salım 10 mg/10 mg) | Doxylamine | Piridoksal-5-P |
|---|---|---|
| Tmax (2 × günde) | ≈ 3.5 s | ≈ 15 s |
| Tmax (1 × günde) | ≈ 4.5 s | ≈ 9 s |
| Biyoyararlanım | ~25 % (oral) | Yüksek (aktive metabolite dönüşür) |
| Besin etkisi | Gıda özelliği, emilimi geciktirir → preparat aç karnına alınmalıdır ([Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) |
Gecikmeli salım matriksi, plazma düzeylerini gece-yatış/erken sabah aralığında piklendirerek “sabah bulantısı” şikâyetlerini klinik olarak anlamlı oranda baskılar ( Nausea and Vomiting of Pregnancy and its Management with the Dual-Release Formulation of Doxylamine and Pyridoxine – PMC ).
4. Endikasyon ve Etkinlik Kanıtları
- Regülasyon:
- ABD (FDA, 2013 – Diclegis®);
- AB/İngiltere (MHRA, 2018 – Xonvea®);
- Türkiye’de ruhsatlı muadil Nuperal® (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
- Randomize kontrollü kanıt:
- 261 gebede 14 günlük RCT’de PUQE skor düşüşü plaseboya kıyasla anlamlı (–4.8 ± 2.7 vs –3.9 ± 2.6; p=0.006) (Demonstration of early efficacy results of the delayed-release combination of doxylamine-pyridoxine for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy – PubMed).
- Aynı kohortun güvenlilik analizinde ilaç-ilişkili advers olay sıklığı plaseboyla benzerdir (Maternal safety of the delayed-release doxylamine and pyridoxine …).
- Meta-analiz & gözlemsel veri:
- ≥ 168 000 gebe (> 18 000 maruziyet) dahil iki büyük meta-analiz major malformasyon riskini artırmamıştır (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
- Bendectin davası sonrası 27 çalışmayı içeren 1994 meta-analizinde RR = 0.95 (0.88–1.04) (Bendectin and birth defects: I. A meta-analysis of the epidemiologic …).
5. Dozaj ve Uygulama
| Gün | Sabah | Öğleden sonra | Gece | Toplam günlük doz |
|---|---|---|---|---|
| 1 | — | — | 2 kps | 20 mg |
| 2 | semptom sürerse önceki doz | — | 2 kps | 20 mg |
| 3 | 1 kps | — | 2 kps | 30 mg |
| ≥ 4 | 1 kps | 1 kps | 2 kps | Maks. 40 mg |
Kapsüller bütün yutulmalı, su ile ve aç karnına alınmalıdır (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
6. Güvenlilik Profili
- Sık (≥ 1/10): Somnolans (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
- Yaygın (≥ 1/100): Baş dönmesi, ağız kuruluğu, yorgunluk (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
- Diğer: Antikolinerjik etkiler (idrar retansiyonu, konstipasyon, bulanık görme); nadiren hematolojik diskraziler (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
- Maternal tolerabilite: Çift-kör RCT’de ciddi advers olay insidansı plaseboya eşittir; merkezi sinir sistemi depresyonu artmamıştır (Maternal safety of the delayed-release doxylamine and pyridoxine …).
- Fetal güvenlik: On yıllardır > 200 000 maruziyetli veri teratojenite göstermemektedir (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892, Bendectin and birth defects: I. A meta-analysis of the epidemiologic …).
7. Kontrendikasyonlar & Özel Uyarılar
- Aşırı duyarlılık, eş-zamanlı MAO-İ kullanımı (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
- Sedatif etkiden ötürü araç-makine kullanımından kaçınılmalı; alkol/CNS depresanları sinerjistik somnolans yapar (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
- Antikolinerjik etkiler nedeniyle astım, dar açılı glokom, GIS/GU obstrüksiyonlarında dikkat (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
8. İlaç Etkileşimleri
| Sınıf | Klinik sonuç |
|---|---|
| MAO-İ | Antikolinerjik toksisite ↑ → kontrendike |
| Alkol, benzodiazepin, opioid | Şiddetli sedasyon/solunum depresyonu riski |
| İdrar immünassayleri | Doksilamin yanlış-pozitif metadon/opi̇yat/PCP ([Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) |
9. Gebelik ve Laktasyon
- Gebelik Kategorisi (eski sistem): A — geniş insan verisiyle güvenli (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892, ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy – PubMed).
- Emzirme: Doksilamin sütle geçer; infantil sedasyon olasılığı nedeniyle emzirme sırasında kullanımda yarar-risk değerlendirmesi önerilir (Xonvea 10 mg/10 mg gastro-resistant tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 14892).
Keşif
(doksilamin süksinat + piridoksin HCl kombinasyonu)
1 | Antihistaminik temeller (1948 – 1955)
- 1948-49: Nathan Sperber ve arkadaşları, piridil-substitüe eter yapılarının güçlü H1-antihistaminik özelliklerini tanımlayarak doxilamin molekülünü sentezledi; sonuçlar Journal of the American Chemical Society’de yayımlandı.
- 1953-55: Wm. S. Merrell araştırmacıları, antihistaminik sedasyonunu piridoksinin olası santral anti-emetik etkisiyle birleştiren gecikmeli salım “Bendectin” tabletini konseptleştirdi ve gebelik bulantısında kullanmak üzere FDA’ya NDA-10598 dosyasını sundu.
2 | İlk onay & üçlü formülasyon (1956 – 1968)
- 8 Ağustos 1956: FDA, 10 mg doxilamin + 10 mg piridoksin + 10 mg dicyklomin içeren gecikmeli salım Bendectin’i “gebelikte bulantı ve kusma” endikasyonu ile onayladı; aynı yıl Kanada’da da ruhsatlandı (marka: Bendectin).
- 1957-68: Ürün, Kuzey Amerika ve Avrupa’da hızla yaygınlaştı; ABD’de 1960’ların sonuna gelindiğinde gebe kadınların ~%25-40’ı ilk trimesterde Bendectin kullanmıştı.
3 | Formülasyon revizyonu & erken klinik veri (1969 – 1979)
- 1969-75: Ardışık plasebo-kontrollü çalışmalar dicyklominin emezis kontrolüne katkı sağlamadığını gösterdi; üretici lehine farmakoekonomi raporları hazırlandı.
- Mart 1976: Dicyklomin bileşeni çıkarılarak “ikili” 10 mg/10 mg formülasyona geçildi; gecikmeli salım matriks korunarak Bendectin’in ikinci jenerasyonu piyasaya verildi.
4 | Litigasyon çağı ve geri çekilme (1980 – 1983)
- 1980-83: ABD’de ≈ 1 800 dava (thalidomid travmasının toplumsal artçısı) kombine preparatı teratojenlikle suçladı; randomize çalışmalar ilişki bulamasa da üretici artan sigorta maliyeti nedeniyle 9 Haziran 1983’te ABD pazarından gönüllü olarak çekildi.
5 | Kanada’nın “Diclectin” dönemi & epidemiyolojik kanıt (1983 – 1998)
- 1983-99: Bendectin’in ikili formu Kanada’da Diclectin® adıyla satılmaya devam etti; 1989 Sağlık Bakanlığı-bağımsız paneli ve çok merkezli meta-analizler (1994) majör malformasyon riskinde artış göstermedi (RR≈0.95).
- 9 Ağustos 1999: FDA, Bendectin’in geri çekilişinin “güvenlik veya etkinlik nedenli olmadığını” resmen ilan ederek yeni ruhsat başvurularına zemin hazırladı.
6 | Gecikmeli salım yeniden tasarımı (2000 – 2012)
- 2000-09: Kanadalı Duchesnay, orijinal gecikmeli salım kaplama teknolojisini teknoloji-transfer ile optimize etti; sağlıklı gönüllü PK köprüleme çalışmaları ve Investigational New Drug dosyası FDA’ya sunuldu.
- 2010: ABD’de 261 gebe üzerinde 14 günlük faz-III RCT (AJOG) PUQE skorunda plaseboya üstünlük gösterdi.
7 | Yeniden FDA onayı & küresel lansman (2013 – 2020)
- 8 Nisan 2013: Diclegis® (10 mg/10 mg gecikmeli salım tablet) FDA tarafından hamilelikte kategori A güvenlilikle onaylandı; böylece >30 yıl sonra ABD’de tek ruhsatlı NVP ilacı oldu.
- 4 Aralık 2016: Aynı kombinasyonun 20/20 mg çift-katmanlı uzatılmış salım formu Bonjesta® FDA onayı aldı (günde 2 doz). ([PDF] BONJESTA (doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride …)
- 27 Temmuz 2018: MHRA, Avrupa’daki ilk ruhsatı Xonvea® (10/10 mg gastro-rezistan) adıyla verdi; ardışık mutual-recognition süreçleriyle AB/İngiltere pazarına girdi.
8 | Güncel durum & farmakovijilans (2021 – 2025)
- 2021-25: Türkiye’de Nuperal® dahil birçok eşdeğer lisanslandı; SOGC, ACOG ve FIGO kılavuzları kombinasyonu ilk basamak olarak korudu. 180 000/yıl reçete ile Kanada’da stabil kullanım; post-market veri ≈ 200 000 ek maruziyet bildirimi teratojenisite artışı göstermedi.
- Sürekli faz-IV kohortlar, 2023 WHO-UMC global farmakovijilans raporu ve 2024 Exeltis SmPC güncellemesi ciddi advers-etki insidansını <%1 olarak doğruladı.
İleri Okuma
- Sperber N., Papa D. Pyridyl-substituted alkamine ethers as antihistaminic agents. Journal of the American Chemical Society 1949; 71(3): 887-890.
- U.S. Food & Drug Administration. Clinical Review: NDA-10598 Bendectin® 1956.
- McKeigue P.M. et al. Bendectin and birth defects: I. Meta-analysis. Teratology 1994; 50(1): 27-37.
- McKeigue P.M., Lamm S.H., Linn S., Kutcher J.S. (1994). Bendectin and Birth Defects: I. A Meta-Analysis of the Epidemiologic Studies. Teratology, 50(1), 27–37.
- Koren G. et al. Effectiveness of delayed-release doxylamine and pyridoxine … AJOG 2010; 203(6): 571.e1-7.
- FDA. Medical Review – Diclegis (NDA 021876). 2013.
- In utero exposure to antiemetic and risk … Paediatric Drugs 2014; 16(1): 45-52.
- Mitchell A.A. FDA approval of doxylamine-pyridoxine therapy for use in pregnancy. NEJM 2014; 370(11): 1081-1083.
- Koren G., Clark S., Hankins G.D.V., et al. (2015). Maternal Safety of the Delayed-Release Doxylamine and Pyridoxine Combination for NVP: A Randomized Placebo-Controlled Trial. BMC Pregnancy & Childbirth, 15, 59.
- Koren G., Clark S., Hankins G.D.V., et al. (2016). Demonstration of Early Efficacy Results of the Delayed-Release Combination of Doxylamine-Pyridoxine for the Treatment of NVP. BMC Pregnancy & Childbirth, 16, 371.
- Campbell K., Rowe H., Azzam H., Lane C.A. (2016). The Management of Nausea and Vomiting of Pregnancy. Journal of Obstetrics & Gynaecology Canada, 38(12), 1127–1137.
- Health Canada. Summary Safety Review – Diclectin. 2016.
- FDA. Approval Letter: Bonjesta (NDA 209661). 2016.
- Alliance Pharmaceuticals. Public Assessment Report: Xonvea 10 mg/10 mg. MHRA 2018.
- Committee on Practice Bulletins-Obstetrics (2018). ACOG Practice Bulletin No 189: Nausea and Vomiting of Pregnancy. Obstetrics & Gynecology, 131(1), e15–e30.
- EMA/MHRA (2018). Public Assessment Report: Xonvea (doxylamine/pyridoxine) 10 mg/10 mg (UK Marketing Authorisation).
- Schleußner E., Jäkel S., Keck C., et al. (2024). Nausea and Vomiting of Pregnancy and its Management with the Dual-Release Formulation of Doxylamine and Pyridoxine. Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 84(2), 144–152.
- Exeltis UK Ltd. (2024). Xonvea 10 mg/10 mg Gastro-Resistant Tablets, Summary of Product Characteristics (last updated 08 Apr 2024).
- Info Patient. (2024). Nuperal 10 mg/10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Retrieved from info-patient.at
- Kwizda Pharma. (2024). Nuperal® – Kwizda Pharma. Retrieved from kwizda-pharma.at
- Medikamio. (2024). Nuperal 10 mg/10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Retrieved from medikamio.com
- MyHealthbox. (2024). Nuperal 10 mg/10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Retrieved from myhealthbox.eu
