Polimorfonükleer Lökosit (PMNL)

Nötrofiller:

• İşlev**: Nötrofiller vücudun enfeksiyonlara, özellikle de bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarına karşı ilk savunma hattıdır. Oldukça hareketlidirler ve enfeksiyon veya iltihap bölgelerine hızla göç edebilirler. Oraya vardıklarında *fagositoz* yoluyla patojenleri yutup yok ederler ve mikroorganizmaları öldürmek için enzimler ve reaktif oksijen türleri salgılarlar.
• Görünüş**: Nötrofiller tipik olarak çok loblu bir çekirdeğe (genellikle 2-5 lob) ve sitoplazmalarında miyeloperoksidaz, lizozim ve proteazlar gibi enzimler içeren granüllere sahiptir.
• Enflamasyondaki Rolü**: Nötrofiller, yaralanma veya enfeksiyon bölgelerine hızla toplandıkları akut enflamasyonda merkezi bir rol oynarlar.

Eozinofiller:

• İşlev: Eozinofiller öncelikle alerjik reaksiyonlarda ve parazitik enfeksiyonlara karşı savunmada yer alır. Parazitler için toksik olan granüller içerirler ve ayrıca özellikle alerjenleri içeren bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde rol oynarlar.
• Görünüş**: Eozinofiller iki loblu bir çekirdeğe ve granüllerdeki bazik proteinlerin varlığı nedeniyle asidik bir boya olan eozin ile kırmızı veya pembe boyanan büyük granüllere sahiptir.
• Alerjik Reaksiyonlar**: Eozinofiller, astım ve alerjik rinit gibi durumların patofizyolojisinde yer alır ve burada hava yolu iltihabına katkıda bulunan aracıları serbest bırakırlar.

Bazofiller:

• İşlev: Bazofiller granülositler arasında en az bulunanlardır ve öncelikle alerjik ve enflamatuar yanıtlarda rol oynarlar. İnflamatuar yanıta katkıda bulunan ve vücudun alerjenlere karşı tepkisine aracılık eden histamin ve diğer kimyasalları salgılarlar.
• Görünüş**: Bazofiller iki loblu veya düzensiz şekilli bir çekirdeğe ve histamin ve heparin içeren büyük, koyu boyanan granüllere sahiptir.
• Alerjilerdeki Rolü**: Bazofiller, mast hücreleri ile birlikte, anafilakside görülenler gibi *anında aşırı duyarlılık reaksiyonlarında* önemli bir rol oynar.

• Fagositoz**: PMN’ler, özellikle de nötrofiller, yüksek oranda fagositiktir. Enfeksiyon veya yaralanma bölgesinde mikroorganizmaları, hücre kalıntılarını ve yabancı partikülleri yutar ve sindirirler. Bu süreç enfeksiyonların temizlenmesi ve doku onarımının başlatılması için çok önemlidir.
• Kemotaksis**: PMN’ler, yaralı veya enfekte dokular ve diğer bağışıklık hücreleri tarafından salınan kemokinler gibi kimyasal sinyalleri takip ettikleri bir süreç olan *kemotaksis* yoluyla enfeksiyon veya yaralanma bölgelerine çekilir.
• Dekranülasyon**: PMN’ler granüllerinin içeriğini, enzimlerin ve antimikrobiyal peptitlerin patojenlere doğrudan saldırabileceği hücre dışı ortama salarlar. Örneğin, nötrofiller güçlü bir bakterisidal bileşik olan hipokloröz asit üreten *miyeloperoksidaz* salgılar.
• Nötrofil Ekstraselüler Tuzaklarının (NET’ler)** Oluşumu: Nötrofiller, NET’ler oluşturmak için nükleer DNA’larını hücre dışı boşluğa atabilirler. Bu yapışkan ağlar bakteri ve mantarları yakalayıp öldürerek enfeksiyonun yayılmasını önler.

PMN’ler bağışıklık savunması için gerekli olmakla birlikte, aktiviteleri belirli durumlarda hastalığa da katkıda bulunabilir:

Otoimmün Hastalıklar:

• Romatoid artrit** veya sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi otoimmün hastalıklarda, nötrofillerin aşırı veya uygunsuz aktivasyonu doku hasarına yol açabilir, çünkü bu hücreler zararlı enzimler ve reaktif oksijen türleri salarak çevre dokulara zarar verir.

Kronik Enflamasyon:

• PMN’lerin, özellikle de nötrofillerin kronik aktivasyonu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) veya inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) gibi hastalıklarda görülen uzun süreli inflamasyonla ilişkilidir. Nötrofillerin sürekli olarak toplanması ve aktivasyonu kalıcı doku hasarına yol açabilir.

Nötropeni:

• Düşük nötrofil sayısı** (nötropeni) kemoterapiden kaynaklanan kemik iliği baskılanması, otoimmün hastalıklar veya bazı enfeksiyonlar gibi çeşitli durumlardan kaynaklanabilir. Nötropeni, vücudun ilk savunma hattı tehlikeye girdiği için bakteriyel ve fungal enfeksiyon riskini artırır.

Eozinofili:

• Yüksek eozinofil seviyeleri** (eozinofili) genellikle alerjik reaksiyonlarda ve parazit enfeksiyonlarında görülür. Bazı otoimmün hastalıklarda ve bazı kanserlerde de (örn. Hodgkin lenfoma) görülür.

Polimorfonükleer lökositlerin (PMN’ler), özellikle de nötrofillerin keşfi ve anlaşılması, modern immünolojinin gelişiminde çok önemli olmuştur. Paul Ehrlich’in 19. yüzyıldaki çığır açan boyama tekniklerinden 21. yüzyılın başlarında Nötrofil Hücre Dışı Tuzaklarının (NET’ler) keşfine kadar PMN’ler tıp bilimindeki önemli atılımların merkezinde yer almıştır.

---

1. Paul Ehrlich ve Nötrofillerin Keşfi (19. Yüzyılın Sonları)

Alman doktor ve bilim adamı Paul Ehrlich (1854-1915) hematoloji ve immünolojinin öncülerinden biridir. 1800’lerin sonlarındaki çalışmaları, hepsi PMN ailesine ait olan nötrofiller, eozinofiller ve bazofiller dahil olmak üzere beyaz kan hücrelerinin farklılaşmasına izin veren yeni boyama teknikleri geliştirerek kan hücrelerinin çalışılmasında devrim yaratmıştır.

Ehrlich’in Boyama Teknikleri:

• Ehrlich, hücrelerin farklı bileşenlerini farklı renklerde boyayabilme özelliğine sahip anilin boyaları kullanmıştır. Bu, boyama özelliklerine ve çekirdeklerinin ve granüllerinin görünümüne göre beyaz kan hücresi türlerini ayırt etmesini sağladı.
• Nötrofiller** hem asidik hem de bazik boyalara (dolayısıyla “nötr seven”) olan yakınlıkları nedeniyle adlandırıldı ve çok loblu çekirdekleri ve soluk bir renk alan granülleri ile dikkat çektiler.
• Eozinofiller** asidik boya eozini alan ve mikroskop altında parlak pembe görünmelerini sağlayan büyük granülleriyle tanınmıştır.
• Bazofiller**, metilen mavisi gibi bazik boyaları alan büyük, koyu boyanan granüllerine dayanarak tanımlanmıştır.

Önemi:

Ehrlich’in çalışması, farklı granülosit türleri (artık nötrofiller, eozinofiller ve bazofiller olarak tanınmaktadır) arasında ilk net ayrımı sağlamış ve hematoloji ve immünolojide büyük bir ilerlemeye işaret etmiştir. Onun boyama yöntemleri, hastalıkların teşhisinde ve bağışıklık sisteminin hücresel yapısının anlaşılmasında temel bir rol oynamıştır.

---

2. Élie Metchnikoff ve Fagositozun Keşfi (1880’ler)

1880’lerde, bir Rus biyolog olan Élie Metchnikoff immünoloji tarihindeki en önemli keşiflerden birini yaptı: fagositoz süreci. Bu buluş, nötrofillerin ve diğer bağışıklık hücrelerinin vücudu enfeksiyonlara karşı savunmadaki rolünü sağlamlaştırdı.

Fagositozun Keşfi:

Metchnikoff, denizyıldızı larvalarındaki bazı hücrelerin yabancı parçacıkları yutabildiğini ve sindirebildiğini gözlemledi. Fagosit** (“yiyen hücreler” anlamına gelir) adını verdiği bu hücrelerin vücudun savunma mekanizmasının bir parçası olduğunu varsaydı. Daha sonra araştırmasını insanlara genişletti ve nötrofilleri bakteriyel enfeksiyonlarla mücadelede yer alan birincil fagositler olarak tanımladı.

İlk Müdahale Edenler Olarak Nötrofiller:

Metchnikoff, bir PMN türü olan nötrofillerin vücudun doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin anahtarı olduğunu gösterdi. Bu hücreler ilk savunma hattıdır ve istilacı mikroorganizmaları yutup yok ettikleri enfeksiyon bölgelerine hızla toplanırlar. Çalışmaları, nötrofillerin vücudu enfeksiyondan korumada çok önemli bir rol oynadığını göstermiş ve hücre aracılı bağışıklık anlayışımızın başlangıcına işaret etmiştir.

Nobel Ödülü:

1908 yılında Metchnikoff, fagositoz üzerine yaptığı çalışmalardan dolayı Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görüldü (Paul Ehrlich ile paylaştı). Bu keşif, bağışıklık hücrelerinin vücudu pasif bir şekilde savunmak yerine patojenleri aktif olarak arayıp yok ettiğini göstererek immünolojide bir dönüm noktası olmuştur.

---

3. Nötrofil Ekstraselüler Tuzaklarının (NET’ler) Keşfi – Arturo Zychlinsky (2004)

2004 yılında Arturo Zychlinsky ve araştırma ekibi, nötrofil biyolojisi alanında devrim niteliğinde bir keşif yaptı: Nötrofil Hücre Dışı Tuzaklarının (NET’ler) oluşumu. Bu keşif, nötrofillerin patojenleri nasıl öldürdüğüne dair yeni bir bakış açısı sağladı ve fagositozun ötesinde PMN işlevlerine dair anlayışımızı genişletti.

**Net’ler Nedir?

NET’ler, nötrofillerin enfeksiyona yanıt olarak hücre dışı boşluğa saldığı DNA, histonlar ve antimikrobiyal proteinlerden oluşan ağ benzeri yapılardır. Nötrofiller belirli patojenleri tespit ettiklerinde, NETosis adı verilen benzersiz bir hücre ölümü biçimine maruz kalabilirler; bu sırada DNA’ları hücreden dışarı atılır ve yapışkan, ağ benzeri bir ağ oluşturur. Bu ağ bakteri, mantar ve diğer patojenleri hapsedip öldürerek yayılmalarını önler.

Net’lerin Önemi:

NET’lerin keşfi çığır açıcıdır çünkü nötrofillerin enfeksiyonlarla mücadele ettiği daha önce bilinmeyen bir yöntemi ortaya çıkarmıştır. Bu keşfe kadar, nötrofiller esas olarak fagositoz ve degranülasyon rolleriyle biliniyordu. NET’ler, nötrofillerin patojenleri hücrelerin dışında hareketsiz hale getirip öldürerek vücudu savunmak için ek bir mekanizmaya sahip olduğunu göstermiştir.

İnflamatuar Hastalıklar Üzerindeki Etkisi:

NET’ler enfeksiyonların kontrolünde kritik bir rol oynarken, aşırı üretimleri kronik enflamasyona ve otoimmün hastalıklara katkıda bulunabilir. Aşırı NET oluşumu sistemik lupus eritematozus (SLE), romatoid artrit ve tromboz gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir. Bu keşif, PMN’lerin hem koruyucu bağışıklığa hem de patolojik enflamasyona nasıl katkıda bulunduğuna dair araştırmalar için yeni yollar açmıştır.

---

4. Nötrofillerin Enflamasyon ve Hastalıktaki Rolü (21. Yüzyıl ve Ötesi)

En bol bulunan PMN türü olan nötrofiller, uzun zamandır bağışıklık sisteminin enfeksiyonlara karşı mücadelesinde temel oyuncular olarak kabul edilmektedir. Ancak araştırmalar 21. yüzyılda ilerledikçe, bilim insanları bu hücrelerin inflamatuar hastalıklara ve doku hasarına da nasıl katkıda bulunabileceğini ortaya çıkarmaya başladı.

Kronik Enflamasyon:

Nötrofiller akut enflamatuar tepkiler için kritik öneme sahipken, aktivasyonları kronik veya düzensiz hale geldiğinde zarar verebilirler. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)**, *inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD)* ve romatoid artrit gibi hastalıklarda, nötrofiller çok sayıda toplanır ve enzim ve reaktif oksijen türleri (ROS) salınımları doku hasarına yol açar ve hastalığın ilerlemesini kötüleştirir.

Kanserde Nötrofil Araştırmaları:

Son çalışmalar nötrofillerin kanserdeki karmaşık rolünü de vurgulamıştır. Tümör hücrelerinin ortadan kaldırılmasına yardımcı olabilirken, tümörle ilişkili nötrofiller (TAN’lar) olarak bilinen bazı nötrofil türleri, aslında tümör yanlısı bir mikroçevreyi destekleyerek tümör büyümesini ve metastazı teşvik edebilir. Nötrofillerin kanserdeki bu ikili rolü, kanser tedavisinde bu hücreleri hedef almak için potansiyel terapötik etkileri olan önemli bir araştırma odağı haline gelmiştir.

---

---

1. Metchnikoff, E. (1884). The Discovery of Phagocytes and Their Role in the Immune System. Nobel Lecture.
2. Metchnikoff, E. (1908). Lecture on Phagocytosis and Immunity. Nobel Prize in Physiology or Medicine.
3. Brinkmann, V., et al. (2004). Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria. Science, 303(5663), 1532-1535.
4. Nathan, C. (2006). Neutrophils and Immunity: Challenges and Opportunities. Nature Reviews Immunology, 6(3), 173–182.
5. Zychlinsky, A., & Fuchs, T.A. (2007). Neutrophil Extracellular Traps in Disease and Health. Annual Review of Pathology, 2(1), 231-258.
6. Borregaard, N. (2010). Neutrophils, from Marrow to Microbes. Immunity, 33(5), 657–670.