Pulmoner vasküler direnç (PVR)

Pulmoner vasküler direncin hikâyesi, kanın kalpteki döngüsel hareketinin kavranmasıyla başlar, mikroskobun kılcal ağı görünür kılmasıyla derinleşir, ölçüm aletlerinin damarlara uzanmasıyla sayıya dönüşür ve nihayet hücre içi yolların çözümlenmesiyle moleküler bir haritaya bürünür. Bugün “PVR” diye kısalttığımız kavramın ardında, asırlar boyunca birbirine eklemlenen gözlemler, aletler, matematik benzetmeler ve cesur klinik girişimler vardır.

1) Dolaşımın resmedilişi: kalbin pompa olarak keşfi ve kılcal köprü

1628’de William Harvey, “Motu Cordis” ile kalbin vücuda kan pompaladığını ve kanın kapalı bir devre içinde dolaştığını savunurken, pulmoner geçidin akış direnci hakkında henüz konuşmaz; ama temel soruyu açar: Akımın olduğu yerde bir zorlanma, bir karşı koyma da vardır. Harvey’in kavramsal çerçevesini, 1660’larda Marcello Malpighi mikroskobun gözüyle tamamlar: Arterlerle venleri birbirine bağlayan kılcalları görür. Böylece kalbin sağından çıkan kanın akciğerlerde kılcal bir elek içinden süzülerek sol kalbe döndüğü fikri, somut bir anatomiye kavuşur. Malpighi’nin cam merceği, ileride “direncin nerede üretildiği” sorusunu soracak kuşaklara yol gösterir: En dar boru neredeyse, akış orada zorlanır.

2) Basıncın ölçülmesi: cam tüpler, kimograflar ve hemodinami

1733’te Stephen Hales, atardamar basıncını ilk kez doğrudan ölçtüğünde, fizyolojiye bir koordinat sistemi armağan eder: Basınç somut bir büyüklüktür. 19. yüzyıl ortasında Jean Léonard Marie Poiseuille, dar tüplerden akışın yasalarını betimler; viskozite, uzunluk ve yarıçapın dördüncü kuvveti denkleme girer. Aynı yüzyılda Carl Ludwig, kimografı geliştirerek basınç dalgalarını zamanın üzerine yazar; hemodinamik, sayısal bir dil kazanır. Bu dönemde Ohm yasasına yapılan benzetme—basınç farkı = akım × direnç—klinik fizyolojinin zihin haritasına kazınır. Pulmoner yatağın “düşük basınç–düşük direnç” doğası, sistemik dolaşımla kıyas içinde düşünülmeye başlar.

3) Kateterin yolculuğu: sağ kalbe giren tel ve PVR’nin formüle edilişi

1929’da Werner Forssmann, kendi sağ kalbine kateter ilerleterek denenemez sanılanı dener. Bunu klinik bilime dönüştüren André Cournand ve Dickinson Richards, sağ kalp kateterizasyonunu sistematikleştirir; 20. yüzyıl ortasında pulmoner arter basınçlarını, sağ ventrikül ve sağ atriyum basınçlarını güvenle ölçer hâle geliriz. Adolf Fick’in 19. yüzyılda tarif ettiği ilke (O₂ tüketimi ve arteriyovenöz O₂ farkından kardiyak debinin hesaplanması), 1940’ların klinik laboratuvarında kan-gaz analizörleri ve metabolik ölçümlerle yeniden doğar. Böylece bir denklem pratikleşir:

PVR = {Ortalama Pulmoner Arter Basıncı (mPAP)} – {Pulmoner Kılcal Kama Basıncı (PCWP)}}{\{Kardiyak Debi (CO)}}

Basınçların doğrudan, akımın ise Fick veya termodilüsyonla ölçülebildiği bir çağda, “direnç” artık soyut bir sezgi değil, raporlanabilir bir değerdir. Klinikçiler Wood biriminden söz etmeye başlar; araştırmacılar, aynı basınçta neden birinde akım düşerken diğerinde arttığını damar çapı ve komplians üzerinden tartışır.

4) Akciğerin mekanik coğrafyası: bölgeler, hacim ve U-şekilli ilişki

20. yüzyılın ortalarından itibaren John B. West ve çağdaşları, akciğer içi basınç ilişkilerini katmanlandırır: “Bölgeler” kavramı (Zone 1–3), alveol basıncı ile arter-ven basınçlarının göreli büyüklüklerine göre akımın bölgesel dağıldığını anlatır. Pulmoner damarların bir kısmı alveol duvarlarının içinde (alveoler damarlar), bir kısmı ise interstisyel çekişle açılan ekstra-alveoler yatakta bulunur. Akciğer hacmi arttıkça alveoler damarlar sıkışır; hacim düştükçe ekstra-alveoler damarlar kapanmaya meyleder. PVR’nin akciğer hacmine göre U-şeklinde değiştiği kavrayışı, mekanik ventilasyon stratejilerine ve egzersiz fizyolojisine yeni bir akıl sunar. Egzersizde kardiyak debi yükselirken PVR’nin paradoksal biçimde düşmesi—rekütman ve distansiyon—sağlıklı yatağın adaptasyon kabiliyetini görünür kılar.

5) Refleksler ve mediyatörler: hipoksik vazokonstriksiyon ve endotelin–NO ekseni

Akciğer damarları çevrenin gaz karışımına kulak kesilir. Alveoler hipoksi geliştiğinde, düz kas hücresinin membran kanalları ve kalsiyum dinamiği değişir; hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon devreye girer, perfüzyon iyi havalanan yerlere kaydırılır. 1980’lerin sonuna gelindiğinde endotelin-1’in güçlü bir vazokonstriktör olduğu gösterilir; buna karşı nitrik oksit endotel kaynaklı gevşetici faktör olarak tanımlanır, guanilat siklaz–cGMP yoluyla düz kası gevşetir. Aynı eksenin klinik yansıması çok geçmeden damar tonusunun hedefli farmakolojisine dönüşür: endotelin reseptör antagonistleri, fosfodiesteraz-5 inhibitörleri ve çözünür guanilat siklaz uyarıcıları, PVR’yi ilaçla “ayar”lamanın yollarını açar. Prostasiklin ekseninin (PGI₂) damar gevşetici ve antiproliferatif etkileri, önce intravenöz epoprostenol ile, ardından inhaler ve subkutan/IV analoglarla yatağa girer.

6) Görüntülemenin genişleyen penceresi: yapı, akım ve doku eşlemesi

1960’lardan itibaren kateter laboratuvarı altın standart kalmayı sürdürürken, 20. yüzyılın sonu ve 21. yüzyılın başında görüntüleme, PVR’nin gölgelerini daha ince hatlarla çizer. Yüksek çözünürlüklü BT, proksimal obstrüksiyonları ve sağ kalbin yüklenme izlerini yakalar; çift enerjili BT perfüzyon haritaları akımın nereye gittiğini boyar; kardiyak MR faz kontrast ve 4D akım teknikleriyle pulmoner arter uyumunu, dalga yansımasını ve nabızlı akımı değerlendirir. Ekokardiyografi, triküspit yetersizliği jetinden sistolik pulmoner basıncı ve çıkış yolu hız-zaman integraliyle debiyi tahmin eder; doğrudan “direnç” ölçmez ama yatağın davranışı hakkında işaretler verir. Klinik yaklaşımda ölçüm; anatomi, akım ve doku bilgisinin birlikte yorumlandığı bir bütün hâline gelir.

7) Tromboembolik çağrışımlar: pıhtının gölgesi ve cerrahi çözümler

Pulmoner yatağın direncini bir anda yükselten akut emboli, sağ ventrikülün kırılganlığını açığa çıkarır. Pıhtının kronikleşip damar duvarına organize olduğu tabloda—kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon—hemodinamik bozulma kalıcılaşır. 20. yüzyılın son çeyreğinden itibaren Jamieson ve ekollerinin geliştirdiği pulmoner tromboendarterektomi, seçilmiş anatomide küratif bir kapı aralar; distal ve inatçı olgularda, 2010’lar boyunca rafine edilen balon pulmoner anjiyoplasti, segmental ve subsegmental dar segmentleri seanslar hâlinde genişletir. Bu girişimler, PVR’nin yalnızca “ton” değil, “yapı” tarafından da belirlendiği gerçeğini somutlaştırır.

8) Genetik ve hücresel yeniden şekillenme: BMPR2’den SOX17’ye uzanan hat

2000’lere gelindiğinde pulmoner arteriyel hipertansiyonun ailesel yüzünde BMPR2 mutasyonları dikkat çeker; TGF-β süperailesi sinyallemesi, düz kas ve endotelin proliferasyon/ölüm dengelerini saptırır. Bunu CAV1, KCNK3, TBX4, SOX17 ve PVOD/PCH spektrumunda EIF2AK4 gibi genetik ipuçları izler. Endotelden adventisyeye uzanan çok hücreli bir koreografi—mitojenik sürücüler, iyon kanalları, metabolik yeniden programlama, iltihabi mikroçevre—mikroskobik ölçekte “direncin” makroskopik yükselişine tercüme olur. Hastalığın fenotipleri yalnız basınçla değil; damar duvarının kalınlığı, lümen daralması, kılcal kaybı ve elastikiyet kaybı ile de tanımlanır.

9) Kişiselleştirme ve ölçekte yönetim: yatak başından popülasyona

Klinikte PVR değerinin tek başına yorumlanmadığı bir olgunluk dönemine girilir: mPAP, PCWP, kardiyak debi, nabızlı akım parametreleri ve sağ ventrikül–pulmoner arter eşleşmesi aynı sahnededir. Biyobelirteçler (örneğin natriüretik peptidler), kardiyopulmoner egzersiz testleri ve yürüme performansı, hemodinamik fotoğrafı işlevsel bir filmle tamamlar. Risk katmanlama yaklaşımları, hastanın başlangıç fenotipini ve tedaviye yanıtını nüanslarıyla ayırmaya çalışır. Bir yandan uzun dönem oksijen tedavisi hipoksemiye bağlı HPV yükünü gevşetir; öte yandan ilaç sınıfları—endotelin blokajı, PDE-5 inhibisyonu/sGC uyarımı, prostasiklin yolu ve IP-reseptör agonistleri—tek başına veya kombine, hedefleri damar tonusu ve duvar biyolojisi olan bir orkestraya dönüşür. Refrakter olguda septostomi, ECMO köprüleri ve transplantasyon, uç basamaktaki seçenekler olarak yerini korur.

10) Yoğun bakım ve anestezide PVR’nin kırılgan dengesi

Pulmoner damar yatağı asit-baz ve gaz değişimiyle dakikalar içinde şekil değiştirebilir. Hipoksi, hiperkapni ve asidoz, direnci yükseltir; mekanik ventilasyonda aşırı PEEP ve yüksek akciğer hacmi, alveoler damarları sıkıştırarak afterload’ı artırır. İnhale nitrik oksit, hedefe yönelik ve hızla ayarlanabilen bir vazodilatör olarak seçilmiş durumlarda sağ ventrikülün önündeki eşiği düşürür. Sıvı yönetimi, sağ doluşu korurken duvar gerilimini azaltma sanatı hâline gelir; vazopresör ve inotroplar, sistemik perfüzyonu koruyup pulmoner yatağı gereksiz yere sıkıştırmayan bir denge arar.

11) Güncel araştırma ufku: çok-ölçekli ölçümler, omik çağ ve akıllı modeller

Günümüzde PVR’yi anlamak, tek bir rakamı kaydetmekten ziyade çok-ölçekli bir ölçüm problemidir. 4D akım MR ile dalga yayılımı ve yansıma analizleri; BT perfüzyon eşlemeleriyle bölgesel akım haritaları; invazif kateterle basınç–akım döngülerinden türetilen direnç, komplians ve empedans bileşenleri aynı masada toplanır. Omik yaklaşımlar, endotelin–NO–prostasiklin üçgenini aşan yeni düğümler (örneğin metabolik aksonlar, mikrobiyota–konak etkileşimi, epigenetik düzenekler) arar. Genetik alt tiplerin (BMPR2, SOX17, TBX4, KCNK3, EIF2AK4 vb.) klinik seyri ve tedavi yanıtı üzerindeki etkileri, “fenotip–genotip–terapi” üçlemesinde kişiselleştirme olanağı sunar. Makine öğrenimi temelli risk skorları ve dijital fenotipleme, hemodinamik ve görüntüleme verilerini uzunlamasına izlerle birleştirerek “hangi hastada hangi eşik değer önemlidir?” sorusuna bireysel yanıtlar arar. CTEPH’de BPA tekniklerindeki rafinmanlar komplikasyonları azaltırken, PTE endikasyon seçimini daha isabetli kılacak anatomi–fizyoloji eşleştirmeleri geliştirilmektedir. Yenidoğan döneminde persistan pulmoner hipertansiyon için hedefli vazodilatör kombinasyonları ve ventilasyon stratejileri, gelişen akciğerin biyolojisiyle uyumlu basınç–hacim reçeteleri arar.

12) Anlatının ekseni: akışa direncin dört yüzü

Bugün PVR’yi, dört yüzlü bir prizma gibi okuruz. Birinci yüz, geometridir: damar çapları, uzunluklar ve dallanma mimarisi. İkincisi, doku mekaniğidir: akciğer hacmi, interstisyel çekiş ve komplians. Üçüncüsü, biyoaktif tondur: endotelin, NO, prostasiklin ve iyon kanalları üzerinden ayarlanabilir bir kasılma–gevşeme dengesi. Dördüncüsü, zamandır: mikrodamarın proliferatif yeniden şekillenmesi ve kılcal kaybı gibi yavaş değişimler ile hipoksik yanıt gibi dakikalar içinde gelişen hızlı modülasyon yan yana var olur. Keşif yolculuğu Harvey’in kalbi döngüsel kılmasıyla başlamıştı; bugün aynı döngünün, basınç ve akım kadar dirençle de yazıldığını, direncin ise yalnız bir sayı değil, damar yatağının yaşayan biyografisi olduğunu biliyoruz.

1. Harvey, W. (1628). Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus. Frankfurt: William Fitzer.
2. Hales, S. (1733). Statical Essays: Containing Haemastaticks. London: W. Innys and R. Manby.
3. Ohm, G. S. (1827). Die galvanische Kette, mathematisch bearbeitet. Berlin: Riemann.
4. Poiseuille, J. L. M. (1846). Recherches expérimentales sur le mouvement des liquides dans les tubes de très-petits diamètres. Paris: Imprimerie Nationale.
5. Forssmann, W. (1929). Die Sondierung des rechten Herzens. Klinische Wochenschrift, 8(45), 2085–2087.
6. Cournand, A., & Richards, D. W. (1941). Catheterization of the right auricle in man. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 46, 462–466.
7. Dickinson, C. J. (1953). The development of the concept of pulmonary vascular resistance. British Heart Journal, 15(1), 1–12.
8. Wood, P. (1958). Pulmonary hypertension with special reference to the vasoconstrictive factor. British Heart Journal, 20, 557–570.
9. West, J. B., Dollery, C. T., & Naimark, A. (1964). Distribution of blood flow in isolated lung: relation to vascular and alveolar pressures. Journal of Applied Physiology, 19, 713–724.
10. Rubin, L. J. (1985). Primary pulmonary hypertension. The New England Journal of Medicine, 312(3), 159–165.
11. Palmer, R. M. J., Ferrige, A. G., & Moncada, S. (1987). Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature, 327, 524–526.
12. Yanagisawa, M., Kurihara, H., Kimura, S., et al. (1988). A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature, 332, 411–415.
13. Barst, R. J., Rubin, L. J., Long, W. A., et al. (1996). A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy in primary pulmonary hypertension. The New England Journal of Medicine, 334, 296–302.
14. Deng, Z., Haghighi, F., Chin, K., et al. (2000). Familial primary pulmonary hypertension (gene for BMPR2) maps to chromosome 2q31–32. Nature Genetics, 26, 81–84.
15. Lane, K. B., Machado, R. D., Pauciulo, M. W., et al. (2000). Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-β receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. Nature Genetics, 26, 81–84.
16. Jamieson, S. W., Kapelanski, D. P., Sakakibara, N., et al. (2003). Pulmonary endarterectomy: experience and results in 1500 cases. Annals of Thoracic Surgery, 76, 1457–1462.
17. Pengo, V., Lensing, A. W. A., Prins, M. H., et al. (2004). Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. The New England Journal of Medicine, 350, 2257–2264.
18. Vonk-Noordegraaf, A., Marcus, J. T., Holverda, S., et al. (2005). Early changes of right ventricular geometry and function in pulmonary hypertension. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 171, 1131–1135.
19. Lankhaar, J.-W., Westerhof, N., Faes, T. J. C., et al. (2006). Quantification of right ventricular afterload in pulmonary hypertension: the pulmonary vascular resistance and compliance relationship. Journal of the American College of Cardiology, 47, 2049–2056.
20. Sanz, J., Kariisa, M., Dellegrottaglie, S., et al. (2007). Evaluation of pulmonary artery stiffness in pulmonary hypertension with cardiac magnetic resonance. Journal of the American College of Cardiology, 49, 851–858.
21. Hoette, S., Jardim, C., & Souza, R. (2010). Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: an update. Jornal Brasileiro de Pneumologia, 36, 795–811.
22. Kataoka, M., Inami, T., Hayashida, K., et al. (2012). Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation, 125, 2381–2389.
23. Vonk-Noordegraaf, A., Haddad, F., Chin, K. M., et al. (2013). Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: Physiology and pathobiology. Journal of the American College of Cardiology, 62(25 Suppl), D22–D33.
24. Naeije, R., & Vachiéry, J.-L. (2013). Pre- versus postcapillary pulmonary hypertension: a pragmatic diagnostic approach. European Respiratory Journal, 41, 217–223.
25. Pulido, T., Adzerikho, I., Channick, R. N., et al. (2013). Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (SERAPHIN). The New England Journal of Medicine, 369, 809–818.
26. Ghofrani, H.-A., D’Armini, A. M., Grimminger, F., et al. (2013). Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CHEST-1). The New England Journal of Medicine, 369, 319–329.
27. West, J. B. (2013). Respiratory Physiology: The Essentials (10th ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
28. Naeije, R., & Manes, A. (2014). The right ventricle in pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Review, 23(134), 476–487.
29. Eyries, M., Montani, D., Girerd, B., et al. (2014). EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis. Nature Genetics, 46, 65–69.
30. Galiè, N., Humbert, M., Vachiery, J.-L., et al. (2015). 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal, 37(1), 67–119.
31. Galiè, N., Barberà, J. A., Frost, A. E., et al. (2015). Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension (AMBITION). The New England Journal of Medicine, 373, 834–844.
32. Sitbon, O., Channick, R., Chin, K. M., et al. (2015). Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension (GRIPHON). The New England Journal of Medicine, 373, 2522–2533.
33. Simonneau, G., Torbicki, A., Dorfmüller, P., et al. (2017). Endothelial pathobiology in pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Review, 26, 170009.
34. Zaiman, A. L., & Fessel, J. P. (2018). Metabolic and redox signaling in pulmonary hypertension. Antioxidants & Redox Signaling, 28, 682–709.
35. Tello, K., Dalmer, A., Axmann, J., et al. (2019). Right ventricular stroke work index in pulmonary arterial hypertension. Journal of Heart and Lung Transplantation, 38, 1380–1389.
36. Simonneau, G., Montani, D., Celermajer, D. S., et al. (2019). Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. European Respiratory Journal, 53(1), 1801913.
37. Humbert, M., Kovacs, G., Hoeper, M. M., et al. (2022). 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal, 43, 3618–3731.