İçindekiler

Etimolojik köken ve adlandırma çerçevesi

Spinal musküler atrofi terimi üç klasik Latince/Yunanca kökten oluşur: spinal (omuriliğe ait), musküler (kas dokusuna ait) ve atrofi (beslenme-yetersizliği/azalmış trofi sonucu hacim ve güç kaybı). Klinik-nörolojik terminolojide “atrofi”, yalnızca kas kitlesinin küçülmesini değil, sıklıkla buna eşlik eden motor birim kaybı ve fonksiyonel güç azalmasını da kapsayan bir şemsiye kavramdır. Bu isimlendirme, hastalığın temel anatomik odağını (omurilik ön boynuz motor nöronları) ve periferik fenotipini (ilerleyici kas zayıflığı ve erime) aynı cümlede birleştirir.

Risdiplam ise Dünya Sağlık Örgütü’nün Uluslararası Jenerik İsimlendirme (INN) sistematiği içinde oluşturulmuş, doğrudan bir etimolojik “anlam” taşımaktan ziyade ayırt edilebilirlik ve farmasötik sınıflandırma hedefleriyle türetilen bir jenerik addır. EVRYSDI® ticari adı, ilacın “günlük, evde, non-invaziv” kullanım mantığını çağrıştıracak biçimde markalaştırılmıştır; ancak bilimsel metinde belirleyici olan, etkin maddenin moleküler hedefi ve klinik-farmakolojik profilidir.

Tarihsel gelişim: Klinik tanımdan moleküler nedene ve hedefe yönelik tedaviye

SMA’nın klinik spektrumu, 19. yüzyıl sonu ve 20. yüzyıl başında infantil başlangıçlı ağır formların tanımlanmasıyla tıp literatürüne girdi; zamanla daha geç başlangıçlı ve daha hafif fenotiplerin de aynı biyolojik eksenin farklı uçlarını temsil ettiği anlaşıldı. Hastalığın kırılma noktası, SMN (survival motor neuron) protein yetersizliğinin omurilik motor nöronları için yaşamsal olduğunun kavranmasıyla ortaya çıktı. SMA’da temel genetik problem, SMN1 genindeki kayıp ya da işlev bozucu varyantlar nedeniyle fonksiyonel SMN proteininin kritik düzeyin altına inmesidir.

İnsan genomunda aynı lokusta yer alan paralog SMN2, hastalığın klinik şiddetini belirleyen başlıca biyolojik “tampon” mekanizmayı sağlar. SMN2’nin özgül bir nükleotid farklılığı, ekson 7’nin sıklıkla dışlandığı bir RNA ekleme paternine yol açar; böylece SMN2 transkriptlerinin büyük kısmı tam uzunlukta protein yerine kısa ömürlü/tronke protein üretir. Bu biyoloji, modern SMA tedavilerinin çoğunun stratejik merkezidir: ya SMN1 işlevi yerine konur (gen tedavisi yaklaşımı) ya da SMN2’nin ekleme paterninin tam uzunlukta SMN üretimine kaydırılması hedeflenir.

Risdiplam bu ikinci stratejinin oral, sistemik ve doku-penetran küçük molekül temsilcisidir. Klinik geliştirme programı, infantilde ağır fenotipler ve daha geç başlangıçlı fenotipler için paralel çalışmaları kapsayacak şekilde tasarlandı. ABD’de 2020’de ilk onayla klinik kullanıma girdi; 2022’de çok erken bebeklik dönemi (2 aydan küçük) kapsama alanı genişledi; 2025’te ise oral çözeltiye ek olarak tablet formu onaylandı. Bu kronoloji, SMA tedavisinde hem “erken başlama” paradigmasının hem de tedaviye erişimi kolaylaştıran farmasötik form yeniliklerinin birlikte ilerlediğini gösterir.

Evrimsel biyolojik bağlam: SMN lokusu, gen duplikasyonu ve insan-özgül kırılganlık

SMA’nın moleküler öyküsü aynı zamanda bir genom mimarisi ve evrimsel duplikasyon öyküsüdür. SMN lokusu, segmental duplikasyonlara yatkın, yeniden düzenlenmeye açık bir bölgededir. SMN1/SMN2 paralogluğu, primat hattında gerçekleşen duplikasyon ve ardından insan soyunda belirginleşen bir farklılaşma dinamiğiyle ilişkilendirilir. Bu bağlamda SMA, iki düzeyde “evrimsel gerilim” taşır:

Yapısal genom instabilitesi: Duplikasyon bölgeleri rekombinasyon ve gen dönüşümü olaylarına daha açık olabilir. SMN1 kaybı veya SMN1→SMN2 benzeri dönüşümler, bu kırılgan mimarinin klinik sonucunu oluşturabilir.
Fonksiyonel eşik (threshold) biyolojisi: SMN proteininin hücresel süreçlerdeki rolü geniştir; ancak motor nöronlar, uzun aksonları, yüksek protein/RNA taşınım gereksinimi ve stres yanıtındaki sınırlılıkları nedeniyle SMN azalmalarına daha duyarlı görünür. Bu, SMA’nın neden seçici olarak motor sistemde dramatik bir fenotip verdiğini açıklamada önemlidir.

Evrimsel perspektif, SMN2’nin varlığının “koruyucu” olmasına karşın kusursuz bir telafi sağlamadığını da vurgular: SMN2, insanlarda hastalık şiddetini modifiye eder; fakat doğal ekleme paterninin tam uzunluk üretimini yeterince desteklememesi, terapötik müdahaleye açık bir zayıf halka yaratır. Risdiplam bu zayıf halkayı farmakolojik olarak güçlendirmeyi amaçlar.

Kimyasal yapı ve farmasötik özellikler

Risdiplam, küçük molekül bir RNA ekleme modifiye edicisi olup yapısal olarak heterosiklik bir iskelet taşır ve SMA hedeflemesi bağlamında SMN2 pre-mRNA eklemesini fonksiyonel protein üretimine kaydıracak biçimde tasarlanmıştır.

Moleküler formül: C₂₂H₂₃N₇O
Moleküler ağırlık: yaklaşık 401.46 g/mol

Klinikte EVRYSDI®, oral çözelti biçiminde ve ayrıca 5 mg tablet biçiminde bulunur. Oral kullanım, SMA tedavisinde ev içi uygulama ve süreklilik açısından pratik üstünlük sağlar; ayrıca sistemik dağılımı nedeniyle periferik dokularda ve merkezi sinir sistemiyle ilişkili kompartımanlarda SMN düzeylerini artırma hedefini destekler.

Farmakoloji

Etki mekanizması: SMN2-yönlendirmeli RNA ekleme (splicing) modifikasyonu

Risdiplam’ın hedefi, SMA’nın temel biyokimyasal eksikliğidir: fonksiyonel SMN protein düzeylerinin düşüklüğü. SMN proteini, hücre içinde ribonükleoprotein komplekslerinin biyogenezi ve RNA metabolizmasıyla ilişkili çok sayıda süreçte görev alır; motor nöronlar bu ağın aksamasına özellikle hassastır.

SMA’da SMN1 fonksiyon kaybı nedeniyle ana üretim hattı çöker; geriye SMN2 kaynaklı sınırlı üretim kalır. Risdiplam, SMN2 pre-mRNA’nın ekleme düzenini değiştirerek ekson 7’nin dahil edilme olasılığını artırır; böylece tam uzunlukta SMN proteini üreten transkript oranını yükseltir. Sonuç, dolaşım ve dokularda ölçülebilir biçimde artmış SMN protein düzeyleri ve motor fonksiyonla ilişkili klinik kazanımlardır.

Bu strateji kavramsal olarak, intratekal uygulanan antisens oligonükleotid yaklaşımıyla benzer biyolojik hedefe yönelir; ancak risdiplam’ın ayırt edici yönü, oral yoldan sistemik olarak uygulanabilen küçük molekül olmasıdır.

Farmakodinamik bağlam: “eşik” biyolojisi ve erken tedavinin rasyoneli

SMA’da fenotipin şiddeti, yalnızca SMN eksikliğinin varlığıyla değil, eksikliğin derecesi, başlangıç zamanı ve motor ünite kaybı gerçekleşmeden önce müdahale edilip edilmemesiyle yakından ilişkilidir. Motor nöron kaybı belirli bir eşiği aştığında geri dönüş sınırlı hale gelir; bu nedenle güncel bilimsel anlayış, tedavinin mümkün olduğunca erken başlamasını, tercihen semptom öncesi dönemde hedefler. Risdiplam’ın klinik programında pre-semptomatik bebekleri içeren çalışmaların yer alması, bu biyolojik çerçeveyi klinik pratiğe taşır.

tml>

Risdiplam BAĞLANMA ANİMASYONU – Etiketli

Risdiplam NEREYE Bağlanıyor?

💊 Hedef: SMN2 intron 7 içindeki ISS-N1 (splicing baskılayıcı bölge). Animasyonda etiketlerle her bileşen isimlendirilir.

🎯 ODAK: RISDIPLAM – ISS-N1 BAĞLANMASI

Risdiplam molekülü intron 7’deki ISS-N1 bölgesine spesifik bağlanmayı simgeler…

🔬 ANLIK DURUM

Adım 1/5: Başlangıç

Risdiplam hücre içinde ilerliyor…

Farmakokinetik ve uygulama ilkeleri (klinik-etiket yaklaşımı)

EVRYSDI günlük tek doz olarak uygulanır; yaş ve kilo gruplarına göre mg/kg temelli doz şemaları kullanılır. Güncel etiket bilgilerinde, 2 aydan küçük bebekler için daha düşük mg/kg doz yaklaşımı ve daha büyük yaş/kilo gruplarında dozun kademeli ayarlandığı bir yapı yer alır. Tablet formu 5 mg’lık doz birimi olarak tasarlanmış; tabletin bütün yutulması veya uygun koşullarda suda disperse edilerek alınması seçenekleriyle uygulama kolaylaştırılmıştır.

Klinik etkinlik: Doğal seyirle yarışan fonksiyonel kazanımlar

SMA tedavisinde klinik etkinliği değerlendirmenin temel güçlüğü, hastalığın hem yaşa hem de fenotip şiddetine bağlı heterojenliğidir. Bu nedenle risdiplam çalışmaları farklı popülasyonları ayrı tasarımlarla ele almıştır:

İnfantil başlangıçlı ağır SMA (tipik olarak tip 1 spektrumu): Açık etiketli tasarımlarda temel hedef, tarihsel olarak yüksek mortalite ve ventilatör bağımlılığı riski taşıyan bir fenotipte yaşamda kalım, ventilasyon ihtiyacı ve temel motor basamakların kazanımıdır. Desteksiz oturma gibi kilometre taşları, ağır fenotipte biyolojik etkinliğin klinik tercümesi olarak önem taşır.
Daha geç başlangıçlı SMA (tip 2–3 spektrumu; çocuk–ergen–genç erişkin): Randomize, çift kör ve plasebo kontrollü tasarımlar, motor fonksiyon ölçeklerinde değişimi hedefler. Bu grupta beklenen etki, tamamen “normalleşme” değil, doğal seyrin yavaşlatılması ve ölçülebilir fonksiyonel iyileşme paternleridir.
Pre-semptomatik SMA: Bu popülasyon, motor nöron kaybı başlamadan veya minimal düzeydeyken SMN düzeylerini yükseltmenin “hastalık fenotipini önleme veya belirgin geciktirme” potansiyelini test eder. Güncel yaklaşımda yenidoğan taramasıyla saptanan olguların erken tedaviye yönlendirilmesi, bu bilimsel mantığın sağlık sistemi ölçeğine taşınmasıdır.

Bu üçlü yapı, risdiplam’ın yalnızca “bir ilaç” değil, SMA’nın zaman içinde değişen biyolojisine göre konumlandırılmış bir tedavi stratejisi olduğunu gösterir.

Endikasyon

ABD’de EVRYSDI (ridsiplam), pediatrik ve erişkin SMA hastalarının tedavisi için endikedir. Etiket güncellemeleriyle en erken yaşam dönemini kapsayacak şekilde yaş aralığı genişletilmiştir; uygulamada dozlama yaş ve kilo gruplarına göre düzenlenir.

Güvenlilik profili ve advers etkiler

Risdiplam’ın güvenlilik profili, SMA popülasyonunun kırılgan klinik zemininde değerlendirilmelidir: solunum yolu enfeksiyonlarına yatkınlık, yutma-disfaji sorunları ve immobilite, advers olayları hem daha sık hem de daha klinik anlamlı hale getirebilir. Klinik çalışmalarda ve etiket bilgisinde öne çıkan advers etkiler aşağıdaki başlıklarda toplanır:

En sık bildirilen advers etkiler

Ateş (pireksi)
İshal
Döküntü
Ağız bölgesinde ülserler (aftöz lezyonlar dahil)
Eklem ağrısı (artralji)
İdrar yolu enfeksiyonları

İnfantil başlangıçlı popülasyonda daha belirgin ek advers etkiler

Üst solunum yolu enfeksiyonları
Alt solunum yolu enfeksiyonları ve pnömoni
Kabızlık
Kusma
Öksürük

Üreme toksisitesi ve gebelik bağlamı

Hayvan verilerine dayalı olarak fetüs üzerine zararlı etkiler olasılığı nedeniyle gebelikte risk değerlendirmesi gerektirir. Üreme potansiyeli olan bireylerde danışmanlık, risk iletişimi ve gerektiğinde kontraseptif stratejiler klinik çerçevenin parçasıdır.

İlaç etkileşimleri: MATE taşıyıcıları üzerinden klinik anlam

Risdiplam için klinik olarak en kritik etkileşim uyarılarından biri, MATE (multidrug and toxin extrusion) taşıyıcıları üzerinden eliminasyonu belirgin olan ilaçlarla ilişkilidir. Risdiplam, MATE1 veya MATE2-K substratı ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir; bu nedenle bu tür ilaçlarla birlikte kullanımdan kaçınma önerisi yer alır. Birlikte kullanım kaçınılmazsa, eşzamanlı ilacın toksisiteleri açısından yakın izlem ve doz ayarlama gereksinimi gündeme gelir. Klinik pratikte en çok akla gelen örneklerden biri metformin gibi MATE aracılı eliminasyona sahip ajanlardır; ancak prensip, taşıyıcı-farmakokinetik ortak paydasına sahip tüm ilaç sınıfını kapsar.

Güncel bilimsel anlayış içinde risdiplam’ın yeri: Hastalık-modifiye edici tedavinin “yaşamsal pencere” kavramı

SMA tedavisinin bugünkü paradigması, yalnızca semptomları hafifletmek değil, hastalık biyolojisini modifiye etmek ve bunu olabildiğince erken yapmak üzerine kuruludur. Risdiplam’ın mekanizması, SMN2’nin “doğal ama yetersiz” telafi kapasitesini farmakolojik olarak artırır; böylece motor nöronların kayıp eşiğine ulaşmadan önce desteklenmesi hedeflenir. Bunun klinik karşılığı, ağır fenotipte yaşamda kalım/ventilasyon ihtiyacı ekseninde, daha hafif fenotipte ise ölçülebilir motor fonksiyon kazanımları ekseninde değerlendirilir. Tablet formunun eklenmesi, tedavinin biyolojik başarısından bağımsız olarak, uzun süreli kullanımda uygulanabilirlik ve tedavi sürekliliği gibi gerçek yaşam belirleyicilerini güçlendirir.

Keşif

İlk bakışta “omurilik kaynaklı kas erimesi” gibi yalın bir klinik gözlemle başlayan SMA hikâyesi, 20. yüzyılın son çeyreğinde genetik ve RNA biyolojisinin yükselişiyle bambaşka bir yöne evrildi; 2010’ların sonunda ise bu moleküler kavrayış, doğrudan bir ilaca —risdiplam’a— dönüşerek, modern tıbbın “nedene yönelik tedavi” idealini somutlaştırdı. Risdiplam’ın keşif süreci bu nedenle tek bir laboratuvarın ya da tek bir buluş anının değil; klinisyenlerin dikkatli gözlemlerinin, genetikçilerin haritalama ısrarının, RNA ekleme biyologlarının ince ayarlarının ve ilaç kimyagerlerinin uzun deneme-yanılma döngülerinin birbirine eklemlendiği, kronolojik bir entelektüel ilerleme zinciridir.

1) İlk gözlemler: Klinik bir sendromun şekillenmesi (1890’lar–1950’ler)

1890’ların pediatri ve nöroloji kliniklerinde bazı bebekler, daha yaşamın ilk aylarında belirgin kas güçsüzlüğü, solunum sıkıntısı ve hızla artan hareketsizlikle kaybediliyordu. Bu dramatik klinik tablo, dönemin hekimlerini iki soruya kilitledi: Neden özellikle kaslar eriyor gibi görünüyordu ve neden omurilikteki motor nöronlar etkileniyordu?

Bu dönemin dönüm noktası, Guido Werdnig ve Johann Hoffmann gibi klinisyenlerin, ağır infantil başlangıçlı olguları sistematik biçimde tanımlayıp otopsi bulgularıyla ilişkilendirmesiydi. Böylece “omurilik ön boynuz motor nöron kaybı + yaygın kas atrofisi” birlikteliği, tesadüfi bir bulgu olmaktan çıkıp tanısal bir çerçeveye dönüştü. Daha sonraki on yıllarda aynı hastalığın daha geç başlayan ve daha yavaş seyreden formları da belirginleşti.

1950’lere gelindiğinde, Kugelberg ve Welander daha hafif ve geç başlangıçlı bir fenotipi tanımlayarak, “tek bir hastalık mı, yoksa birbirine benzeyen farklı hastalıklar mı?” sorusunu tekrar alevlendirdi. Bugün biliyoruz ki bu klinik çeşitlilik, aynı biyolojik eksenin (SMN protein düzeyi) farklı eşiklerde seyreden bir spektrumudur; fakat o yıllarda bu birliktelik henüz görünmezdi. Yine de klinik haritalama tamamlanmadan moleküler haritalama başlayamazdı: Keşfin ilk adımı, iyi klinik tasnifti.

2) Moleküler çağın eşiği: 5q13 bölgesine uzanan genetik iz sürme (1970’ler–1990’ların başı)

İkinci büyük sıçrama, mendelyen kalıtımın ve bağlantı analizinin hızlandığı 1970–1990 aralığında geldi. Aile çalışmalarının birikmesi, SMA’nın çoğu formunun otozomal resesif kalıtım gösterdiğini netleştirdi. Bu bilgi, araştırmacılara bir “gen avı” stratejisi verdi: Büyük ailelerde, hastalıkla birlikte taşınan kromozomal işaretleyiciler bulunabilirse, sorumlu gen bölgesi daraltılabilirdi.

Bu dönemde birçok grup 5. kromozomun uzun kolundaki 5q13 bölgesine işaret eden bulgular biriktirdi. Fakat 5q13, genom mimarisi açısından zorlu bir araziydi: yüksek derecede tekrarlar, duplikasyonlar ve yeniden düzenlenmeye yatkın segmentler barındırıyordu. Bu zorluk, aslında ileride SMA’nın neden “özellikle bu lokusta” sık görüldüğünü de açıklayacaktı; ancak o yıllarda araştırmacılar için bu bölge, haritalaması güç bir sis perdesiydi.

3) 1995: SMN geninin kimliği ve paradigmanın değişmesi (Lefebvre–Melki ekolü)

1995, SMA tarihinde bir mihenk taşıdır. Suzie Lefebvre ve çalışma arkadaşları, Jean Melki liderliğindeki ekip bağlamında, SMA’nın belirleyici geninin “survival motor neuron” (SMN) olduğunu göstererek oyunun kurallarını değiştirdi. Bu buluş iki açıdan devrim niteliğindeydi:

Hastalığın genetik nedeni, ilk kez somut bir gen ve proteinle ilişkilendirildi.
Daha da önemlisi, aynı bölgede yüksek homolojiye sahip ikinci bir kopyanın (sonradan SMN2 olarak adlandırılacak paralog) çoğu sağlıklı bireyde bulunduğu anlaşıldı.

Bu “çift kopya” gerçeği, SMA’nın klinik çeşitliliğini açıklayacak anahtarın da habercisiydi: Hastalık yalnızca SMN1’in kaybı değildi; aynı zamanda SMN2’nin ne kadar telafi edebildiğiyle ilgiliydi. (PubMed)

4) 1997 ve sonrası: Şiddetin biyolojisi—SMN2 kopya sayısı, ekson 7 ve RNA ekleme

1997 civarında araştırmacılar, klinik şiddet ile hücresel SMN protein düzeyi arasındaki ilişkiyi daha net biçimde göstermeye başladılar: Daha fazla SMN2 kopyası genellikle daha hafif fenotiple ilişkiliydi. Bu, “doz etkisi” fikrini güçlendirdi ve araştırmacıları şu soruya götürdü: SMN2 neden SMN1’in yerini tam dolduramıyor? (Nature)

Yanıt, genetik farkın “protein dizisini” değil, RNA ekleme (splicing) davranışını değiştirmesinde yatıyordu. SMN2, kritik bir nükleotid farkı nedeniyle, pre-mRNA işlenirken ekson 7’yi sıklıkla dışarıda bırakıyor; böylece çoğunlukla tam uzunlukta, stabil ve işlevsel SMN proteini üretmek yerine, kısa ömürlü/tronke bir ürün oluşturuyordu. İşte bu nokta, SMA araştırmalarını bir klinik nörolojiden çıkarıp RNA biyolojisinin kalbine taşıdı: Eğer ekson 7’nin dahil edilme oranı artırılabilirse, SMN2 “hastalık şiddetini belirleyen pasif bir modülatör” olmaktan çıkıp “farmakolojik olarak güçlendirilebilecek bir terapötik hedefe” dönüşebilirdi.

Bu düşünce hattı, sonraki yıllarda iki ana tedavi sınıfını doğuracaktı: (i) SMN2 eklemesini düzeltmeye yönelik moleküler yaklaşımlar, (ii) SMN1 işlevini yerine koymaya yönelik gen tedavisi yaklaşımları.

5) 2000’ler: Bilimsel merak “ilaç fikrine” dönüşür—splicing’i hedeflemek mümkün mü?

2000’ler boyunca SMA alanında iki tür laboratuvar aynı soruya farklı araçlarla yaklaştı:

RNA biyologları, ekson 7 dahil edilmesini kontrol eden cis-öğeler ve trans-faktörleri (splicing düzenleyicilerini) didik didik ettiler. Buradaki entelektüel ivme, “splicing bir kader değil, ayarlanabilir bir karar mekanizmasıdır” fikrini olgunlaştırdı.
İlaç keşfi ekipleri ise şunu sordu: Bu kararı küçük moleküllerle, oral yoldan ve sistemik olarak değiştirmek mümkün olabilir mi?

Bu dönemde SMA hasta dernekleri ve araştırma vakıfları da bilimsel ekosisteme yeni bir güç ekledi: hedefe yönelik fonlama, translasyonel altyapı ve akademi-endüstri köprüleri. Bu köprülerden biri, ileride risdiplam’ın hikâyesinde çok belirginleşecekti: SMA Foundation gibi yapılar, endüstri ortaklarını “splicing modifikasyonu” fikrine yatırım yapmaya teşvik eden kritik aktörler hâline geldi.

6) 2010’lar: “Oral splicing modifiye edicisi” arayışı ve risdiplam’ın doğuşu

Risdiplam’ın keşif süreci, kaba hatlarıyla bir “tasarla–ölç–yeniden tasarla” döngüsüdür. Roche/Genentech ve PTC Therapeutics, SMA Foundation ile birlikte, SMN2 eklemesini tam uzunlukta SMN üretimine kaydırabilecek küçük molekül adaylarını taradı ve optimize etti. Bu programın erken dönemlerinde ortaya çıkan adaylar, hedefe vuruyor gibi görünse de güvenlilik bariyerleri her zaman son sözü söyler.

Bu noktada anlatıya bilimsel bir gerilim girer: Splicing’i etkileyen bir küçük molekül geliştirmek, teorik olarak güçlü ama pratikte riskli bir iştir; çünkü RNA işlenmesi hücrenin pek çok geninde gerçekleşen temel bir süreçtir. Hedef seçiciliği ve uzun dönem toksisite, özellikle de pediatrik popülasyonda, acımasız bir elekten geçirir.

Hasane Ratni, Martin Ebeling, Lutz Mueller ve geniş bir ekip, bu selektivite–farmakokinetik–güvenlilik üçgeninde adayları adım adım yeniden şekillendirdi. Programın kritik derslerinden biri, erken adaylarda hayvan çalışmalarında gözlenen bazı toksisite sinyallerinin (özellikle uzun süreli maruziyette belirginleşen) “dur–yeniden tasarla” kararını zorunlu kılmasıydı. Bu yeniden tasarım ve optimizasyon çabalarının sonunda RG7916/RO7034067 olarak da bilinen risdiplam ortaya çıktı: SMN2 pre-mRNA eklemesini düzeltirken, klinik kullanıma uygun bir farmakolojik profil hedefleyen seçici bir splicing modifiye edicisi. (PubMed)

Bu aşamada hikâyenin “entelektüel ilerleme duygusu” çok nettir: Klinik gözlemlerle başlayan bir sorun, genetik bir lokusa indirgenmiş; ardından RNA ekleme düzeyinde mekanizma çözülmüş; nihayet o mekanizmayı oral yolla etkileyebilen, ölçülebilir biyobelirteç etkisi olan bir molekül tasarlanmıştır.

7) Klinik programın sahneye çıkışı: FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH

Risdiplam’ın klinik geliştirme programı, SMA’nın heterojen doğasına uygun biçimde, birbirini tamamlayan çalışmalardan oluştu. Burada keşif, yalnızca “ilaç bulundu” anıyla bitmez; asıl keşif, ilacın hangi hasta grubunda, hangi hastalık evresinde, hangi klinik hedeflerle anlamlı fark yarattığının ortaya konmasıdır.

FIREFISH, ağır ve infantil başlangıçlı SMA’da, temel motor basamaklar, beslenme/solunum gibi yaşamı belirleyen fonksiyonlar ve uzun dönem sağkalım ekseninde ilerledi.
SUNFISH, daha geç başlangıçlı ve daha geniş yaş aralığında, plasebo kontrollü tasarımla motor fonksiyon ölçütlerine odaklandı.
JEWELFISH, daha önce farklı SMA tedavileri almış bireylerde (non-naif popülasyon) güvenlilik, tolerabilite ve biyolojik yanıtı değerlendiren önemli bir tamamlayıcı hat oluşturdu.
RAINBOWFISH, semptom öncesi yenidoğan/bebeklerde, “hastalığı yakalamadan önce biyolojiyi yakalamak” fikrinin klinik sınandığı bir çerçeve sundu. (evrysdi)

Bu çalışmalar, SMA tedavisinde yeni bir çağın da parçasıydı: aynı dönemde intratekal antisens yaklaşımı ve gen tedavisi stratejileri de klinik pratiğe girerek alanı dönüştürdü. Risdiplam’ın özgün katkısı, non-invaziv, oral, sistemik dağılan bir SMN2-splicing modifiye edicisi olarak, tedavi sürekliliğini ve erişilebilirliği belirgin biçimde kolaylaştırmasıydı.

8) 2020: Klinik dönüm noktası—ilk onay ve “ilk oral SMA ilacı” kimliği

Ağustos 2020’de ABD’deki ilk onay, risdiplam’ı yalnızca bir molekül olmaktan çıkarıp bir tedavi standardı tartışmasının merkezine taşıdı. Bu onay, SMA’nın tedavi edilebilir bir hastalık olarak yeniden tanımlandığı dönemde geldi: Hastalığın doğal seyrinin “kaçınılmaz kötüleşme” olmaktan çıkıp “modifiye edilebilir bir trajektori” hâline geldiği fikri, klinik pratikte yerleşmeye başladı.

Bu dönemde hekimlerin ve araştırmacıların merakı da biçim değiştirdi. Artık soru “işe yarıyor mu?”dan “kimde, ne zaman başlamak en iyi?”ye; “hangi ölçütlerde en anlamlı farkı yaratıyor?”a ve “uzun dönem güvenlilik/yaşam kalitesi nasıl?”a kaydı. Programın açık etiket uzatmaları ve gerçek yaşam verileri, bu yeni soruların yanıtlarını biriktirmeye başladı.

9) 2022–2024: Erken yaşam penceresi ve uzun dönem izlemler

2022’de risdiplam’ın çok erken bebeklik dönemini kapsayacak biçimde genişleyen kullanım çerçevesi, alanın temel biyolojik kavrayışıyla uyumluydu: Motor nöron kaybı belirli bir eşiği aştığında geri kazanım sınırlı olduğundan, tedavi ne kadar erken başlarsa “fonksiyonel rezervi” koruma olasılığı o kadar artar. (gene.com)

2023–2024 döneminde FIREFISH ve SUNFISH hatlarından gelen daha uzun dönem izlemler, özellikle ağır infantil başlangıçlı fenotipte motor fonksiyonun sürdürülmesi, bazı basamakların kazanımı ve destek ihtiyaçlarının zaman içinde nasıl şekillendiği üzerine daha ayrıntılı bir resim sundu. Beş yıla uzanan değerlendirmeler, “akut bir yanıt”tan çok “hastalık seyrinin yeniden yazılması” fikrini klinik olarak tartışılır hâle getirdi. (NeurologyLive)

10) 2025: Formülasyon yeniliği ve çağdaş ufuk—tablet formu, küresel erişim ve yeni yaklaşımlar

Keşif sürecinin modern fazı artık yalnızca molekülün biyolojisiyle sınırlı değil; ilacın formülasyonu, erişilebilirliği ve yaşam boyu kullanım pratikleri de bilimin parçası. Şubat 2025’te ABD’de 5 mg tablet formunun onaylanması, bu açıdan bir kilometre taşıdır. Tabletin oda sıcaklığında saklanabilmesi ve uygulanmasının pratikleşmesi, özellikle uzun süreli tedavide bağımsızlık ve sağlık sistemi yükü açısından önem taşır. (roche.com)

Bu sırada araştırma ufku da genişliyor:

Kombinasyon stratejileri: SMN düzeyini artırmanın yanı sıra kas kütlesi/fonksiyonu veya motor ünite performansını destekleyen yardımcı hedefler üzerinde çalışmalar yürütülüyor. Bu, “tek mekanizma her şeyi çözer” yaklaşımından “çok eksenli rehabilitasyon ve biyoloji” yaklaşımına geçişin yansımasıdır. Örneğin myostatin yolaklarını hedefleyen ajanlarla kombinasyon fikri, klinik araştırma tasarımlarında giderek daha görünür hâle geliyor. (assets.sma-europe.eu)
Tedaviye geçiş ve ardışık tedavi (sequencing): Gen tedavisi, antisens oligonükleotidler ve risdiplam gibi yaklaşımlar arasında geçiş yapılabilen gerçek yaşam senaryoları artıyor; JEWELFISH gibi çalışmalar bu karmaşık klinik ekosisteme veri sağlamaya çalışıyor. (roche.com)
Presemptomatik ve hatta prenatal ufuk: 2025’te, prenatal risdiplam uygulamasına dair sınırlı ama dikkat çekici olgu temelli kanıtlar ve tartışmalar da gündeme geldi. Bu yaklaşım, etik, güvenlilik ve düzenleyici çerçeveler açısından olağanüstü titizlik gerektiriyor; ancak bilimsel merakın yönünü gösteriyor: SMN eksikliğini, fenotip ortaya çıkmadan önce düzeltmek mümkün mü? (Weltgesundheitsorganisation)

Risdiplam’ın keşif hikâyesi bu noktada hâlâ “tamamlanmış” değil; çünkü modern biyotıp keşfi artık bir ilacın bulunmasıyla bitmiyor. Keşif, ilacın yaşam boyu kullanımında en iyi stratejinin, en doğru zamanlamanın, en uygun kombinasyonların ve en adil erişimin bulunmasına kadar uzuyor. SMA’nın 1890’larda başlayan klinik öyküsü, 1995’te gen kimliğine kavuştu; 2010’larda RNA ekleme biyolojisiyle ilaç tasarımına dönüştü; 2020’de klinik pratiğe yerleşti; 2025’te ise formülasyon ve yeni araştırma ufuklarıyla bir kez daha evrildi.

İleri Okuma

G. Werdnig. (1891). Zwei frühinfantile hereditäre Fälle von progressiver Muskelatrophie unter dem Bilde der Dystrophie, aber auf neurotischer Grundlage. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, 22, 437–480. https://doi.org/10.1007/BF01776636. (Springer Nature Link)
J. Hoffmann. (1893). Ueber chronische spinale Muskelatrophie im Kindesalter, auf familiärer Basis. Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde, 3(6), 427–470. (unipub.uni-graz.at)
C. E. Beevor. (1902). A case of congenital spinal muscular atrophy (family type), and a case of hæmorrhage into the spinal cord at birth, giving similar symptoms. Brain, 25(1), 85–108. https://doi.org/10.1093/brain/25.1.85. (OUP Academic)
E. Kugelberg, L. Welander. (1956). Heredofamilial juvenile muscular atrophy simulating muscular dystrophy. AMA Archives of Neurology & Psychiatry, 75(5), 500–509. https://doi.org/10.1001/archneurpsyc.1956.02330230050005. (PubMed)
S. Lefebvre, L. Bürglen, S. Reboullet, O. Clermont, P. Burlet, L. Viollet, B. Benichou, C. Cruaud, P. Millasseau, M. Zeviani, D. Le Paslier, J. Frézal, D. Cohen, J. Weissenbach, A. Munnich, J. Melki. (1995). Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell, 80(1), 155–165. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90460-3. (PubMed)
S. Lefebvre, P. Burlet, Q. Liu, et al. (1997). Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nature Genetics, 16(3), 265–269. https://doi.org/10.1038/ng0797-265. (PubMed)
C. F. Rochette, N. Gilbert, L. R. Simard. (2001). SMN gene duplication and the emergence of the SMN2 gene occurred in distinct hominids: SMN2 is unique to Homo sapiens. Human Genetics, 108(3), 255–266. https://doi.org/10.1007/s004390100473. (PubMed)
S. Ogino, R. B. Wilson. (2004). New insights on the evolution of the SMN1 and SMN2 region: simulation and meta-analysis for allele and haplotype frequency calculations. Nature Genetics, 36, 615–624. https://doi.org/10.1038/ng1367. (Nature)
D. K. Nurputra, P. S. Lai, N. I. F. Harahap, et al. (2013). Spinal muscular atrophy: from gene discovery to clinical trials. Annals of Human Genetics, 77(6), 435–463. https://doi.org/10.1111/ahg.12031. (Wiley Online Library)
H. Ratni, M. Ebeling, J. Baird, et al. (2018). Discovery of Risdiplam, a Selective Survival of Motor Neuron-2 (SMN2) Gene Splicing Modifier for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). Journal of Medicinal Chemistry, 61(15), 6501–6517. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00741. (PubMed)
S. Sturm, A. Günther, B. Jaber, et al. (2019). A phase 1 healthy male volunteer single escalating dose study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of risdiplam (RG7916, RO7034067), a SMN2 splicing modifier. British Journal of Clinical Pharmacology, 85(1), 181–193. https://doi.org/10.1111/bcp.13786. (PubMed)
Roche. (2019). Roche presents data from the risdiplam pivotal FIREFISH and SUNFISH studies in spinal muscular atrophy at the 2019 AAN Annual Meeting. Media release (7 May 2019). (roche.com)
Roche. (2019). Roche’s risdiplam meets primary endpoint in pivotal SUNFISH study. Media release (11 November 2019). (roche.com)
Roche. (2020). Roche’s Risdiplam meets primary endpoint in pivotal FIREFISH trial in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Media release (23 January 2020). (roche.com)
U.S. Food and Drug Administration. (2020). FDA Approves Oral Treatment for Spinal Muscular Atrophy. Press announcement (7 August 2020). (U.S. Food and Drug Administration)
Genentech. (2020). FDA Approves Genentech’s Evrysdi (risdiplam) for Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA) in Adults and Children 2 Months and Older. Press release (7 August 2020). (gene.com)
Roche. (2020). FDA approves Roche’s Evrysdi (risdiplam) for treatment of spinal muscular atrophy (SMA) in adults and children 2 months and older. Media release (10 August 2020). (roche.com)
T. Markati, G. Koutsis, M. E. Evangelopoulos, et al. (2022). Risdiplam: an investigational survival motor neuron 2 (SMN2) splicing modifier for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA). Expert Opinion on Pharmacotherapy, 23(8), 1–12. https://doi.org/10.1080/13543784.2022.2056836. (Taylor & Francis Online)
Genentech. (2022). FDA approves Genentech’s Evrysdi (risdiplam) for use in babies under two months with spinal muscular atrophy (SMA). Press release (30 May 2022). (gene.com)
Roche. (2022). FDA approves Roche’s Evrysdi for use in babies under two months old with spinal muscular atrophy (SMA). Media release (31 May 2022). (roche.com)
Genentech. (2022). New data for Genentech’s Evrysdi (risdiplam) reinforce potential to modify SMA disease trajectory. Press release. (gene.com)
M. Oskoui, et al. (2023). Two-year efficacy and safety of risdiplam in patients with type 2 or non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SMA). Journal of Neurology, 270(5). (Springer Nature Link)
Roche. (2023). Majority of newborn babies with spinal muscular atrophy treated with Evrysdi achieved key motor milestones in two-year RAINBOWFISH data. Media release. (semanticscholar.org)
M. Meglio. (2024). Final readout of FIREFISH study showcases risdiplam’s effects over five years. NeurologyLive. (nmd-journal.com)
World Health Organization. (2025). Risdiplam Comment: Tablet Formulation and New Clinical Evidence (April 2025). WHO document (2 April 2025). (Weltgesundheitsorganisation)
World Health Organization. (2025). INN stems: “Use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances” – INN Stem Book Addendum (202506–2024). WHO document (19 June 2025). (who.int)
European Medicines Agency. (2025). Evrysdi, INN-risdiplam: EPAR – Product Information. EMA product information (PDF). (European Medicines Agency (EMA))
U.S. Food and Drug Administration. (2025). EVRYSDI (risdiplam) tablets: NDA approval letter. FDA (11 February 2025). (FDA Access Data)
Roche. (2025). FDA approves Roche’s Evrysdi tablet as first and only tablet for Spinal Muscular Atrophy (SMA). Media release (12 February 2025). (roche.com)
Genentech. (2025). FDA approves Genentech’s Evrysdi tablet as first and only tablet for spinal muscular atrophy (SMA). Press release (12 February 2025). (gene.com)
Muscular Dystrophy Association. (2025). FDA Approves New Tablet Form of Evrysdi for Treatment of Spinal Muscular Atrophy. Press release (12 February 2025). (Muscular Dystrophy Association)
U.S. Food and Drug Administration. (2025). EVRYSDI (risdiplam) prescribing information: for oral solution and tablets. FDA label (2025). (FDA Access Data)

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

Risdiplam