Sitokrom P450

Toplu olarak CYP’ler olarak adlandırılan sitokrom P450 enzimleri, oksidoredüktazlar olarak bilinen enzim sınıfı içinde kategorize edilen hemetiolat proteinlerinin geniş ve çeşitli bir grubunu oluşturur. Bu enzimler doğada her yerde bulunur; bakteriler, mantarlar, bitkiler ve hayvanlar dahil olmak üzere çeşitli organizmalarda bulunur. Oksidatif, peroksidatif ve indirgeyici reaksiyonlar yoluyla çok çeşitli substratların metabolik işlenmesinde merkezi öneme sahiptirler. Sitokrom P450 enzimlerinin ayırt edici biyokimyasal kapasitesi, diğer metabolik dönüşümlerin bir spektrumunun yanı sıra, kimyasal olarak zorlu bir reaksiyon olan aktive edilmemiş C-H bağlarının hidroksilasyonunu katalize etme konusundaki benzersiz yetenekleridir.

“Sitokrom P450” adı, enzimin karbon monoksit ile kompleks oluşturduğunda indirgenmiş durumunun ayırt edici spektroskopik özelliğinden türemiştir; ışığı maksimum 450 nm’de emer ve canlı bir renk sergiler, dolayısıyla “sitokrom” (“hücre” için sito ve “renk” için krom) ve 450 nm emme zirvesi için “P450” terimi kullanılır. Bu isimlendirme, 1960’ların başında bu enzimlerin CO bağlayıcı pigmentlerinin keşfinin ardından oluşturulmuştur.

Sitokrom P450 enzimleri, gen kopyalanması ve farklılaşması yoluyla evrimleşerek, farklı işlevlere sahip ancak çekirdek yapısı korunmuş geniş bir enzim ailesine yol açtı. Bu evrimsel süreç, bu enzimlerin farklı organizmaların metabolik ihtiyaçlarına uyum sağlamasını, ksenobiyotiklerin detoksifikasyonunu, endojen bileşiklerin biyosentezini ve ilaçların metabolizmasını kolaylaştırmasını sağlamıştır.

Metabolizma ve Farmakolojideki Rolü

Sitokrom P450 enzimleri, steroidler, yağ asitleri ve vitaminler dahil olmak üzere endojen substratların metabolizmasında ve farmasötikler ve çevresel kimyasallar gibi ekzojen bileşiklerin detoksifikasyonunda ve temizlenmesinde önemli bir rol oynar. Çok çeşitli kimyasal yapıları oksitleyebilme yetenekleri onları farmakolojide, özellikle ilaç metabolizması, ilaç geliştirme ve hassas tıp bağlamında kritik öneme sahip kılmaktadır.

Sitokrom P450 enzimlerinin ilaç metabolizmasına katılımı iki ucu keskin bir kılıçtır: ilaçların vücuttan temizlenmesini kolaylaştırırken aynı zamanda ön ilaçları aktive edebilir veya toksik metabolitler üretebilirler. Ek olarak, genetik farklılıklar, çevresel faktörler ve diğer ilaçlarla etkileşimler nedeniyle bireyler arasında Sitokrom P450 enzim aktivitesindeki değişkenlik, ilacın etkinliğini ve güvenliğini önemli ölçüde etkileyebilir.

Tarih

Sitokrom P450’nin keşfine yönelik yolculuk 1950’lerde hücresel solunum ve elektron taşıma zinciri çalışmalarına dayanılarak başladı. Sitokrom P450 enzimlerinin spesifik keşfi, 1960’ların başında Tsuneo Omura ve Ryo Sato’nun çalışmalarına atfedilir. Onların ufuk açıcı çalışmaları, mikrozomal elektron taşıma sistemlerinin ve karaciğerdeki ilaç ve steroid metabolizmasının araştırılmasını içeriyordu.

Önemli Kilometre Taşları

• 1957: Karaciğer mikrozomlarında benzersiz bir absorpsiyon spektrumuna sahip CO bağlayıcı pigmentin ilk gözlemi Klingenberg tarafından rapor edildi. Bu, Sitokrom P450’yi tanımlamanın öncüsüydü.
• 1961: Tsuneo Omura ve Ryo Sato, karaciğer mikrozomlarında karbon monoksite bağlanan ve indirgendiğinde 450 nm’de maksimum absorpsiyon sergileyen, “P450” adını verdikleri, daha önce tanımlanamayan bir sitokromun spektral özelliklerini açıklayan dönüm noktası niteliğindeki makalelerini yayınladılar. Bu, ilaç metabolizması için kritik olan yeni bir sitokrom sınıfının varlığını ortaya koyan temel bir andı.
• Sonraki Yıllar: Bu keşfin ardından Sitokrom P450 enzimlerinin yapısını, fonksiyonunu ve genetik düzenlemesini izole etmek, karakterize etmek ve anlamak için kapsamlı araştırmalar yapıldı. İnsanlar da dahil olmak üzere çeşitli türlerde birden fazla CYP izoformunun tanımlanması, ilaç geliştirme, farmakokinetiğin anlaşılması ve ilaç-ilaç etkileşimlerinin tahmin edilmesi açısından çok önemli olmuştur.

Sitokrom P450 enzimlerinin keşfi toksikoloji, farmakoloji ve çevre bilimi dahil olmak üzere birçok alanda derin bir etki yarattı. İlaç metabolizmasını ve vücudun dış kimyasallara tepkisinin altında yatan biyokimyasal mekanizmaları araştırmak için yeni yollar açtı. Ayrıca, CYP enzim aktivitesini etkileyen bireysel genetik varyasyonlara dayalı tıbbi tedavileri kişiselleştirmeyi amaçlayan farmakogenetiğin temelini attı.

İleri Okuma

• Ortiz de Montellano, P.R. (Ed.). (2005). “Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry.” 3rd Edition, Plenum Press, New York.
• Guengerich, F.P. (2008). “Cytochrome P450 and Chemical Toxicology.” Chemical Research in Toxicology, 21(1), 70-83.
• Rendic, S., and Di Carlo, F.J. (1997). “Human Cytochrome P450 Enzymes: A Status Report Summarizing Their Reactions, Substrates, Inducers, and Inhibitors.” Drug Metabolism Reviews, 29(1-2), 413-580.
• Danielson, P.B. (2002). “The Cytochrome P450 Superfamily: Biochemistry, Evolution and Drug Metabolism in Humans.” Current Drug Metabolism, 3(6), 561-597.
• Omura, T., & Sato, R. (1964). “The Carbon Monoxide-Binding Pigment of Liver Microsomes. I. Evidence for Its Hemoprotein Nature.” The Journal of Biological Chemistry, 239, 2370-2378.
• Klingenberg, M. (1958). “Pigments of Rat Liver Microsomes.” Archives of Biochemistry and Biophysics, 75(2), 376-386.
• Guengerich, F.P. (1991). “Common and Uncommon Cytochrome P450 Reactions Related to Metabolism and Chemical Toxicity.” Chemical Research in Toxicology, 4(4), 391-407.
• Nebert, D.W., & Russell, D.W. (2002). “Clinical Importance of the Cytochromes P450.” The Lancet, 360(9340), 1155-1162.