Etiket: COPD

Yayım tarihi

Theophyllin

1. Giriş ve Tarihçe

Teofilin (1,3-dimetilksantin), pürin bazlarından türetilmiş, ksantin yapısında bir bileşiktir. İnsan dokularında doğal olarak bulunmasının yanı sıra, bazı bitkilerde, özellikle de çay bitkisinde (Camellia sinensis) yüksek oranlarda saptanır. Teofilin ilk kez 1888 yılında Alman biyokimyacı Albrecht Kossel tarafından çay yapraklarından izole edilmiştir. İsmini çayın botanik cins adı olan Thea’dan alır. Farmakolojik etkileri 20. yüzyıl başlarında keşfedilmiş ve solunum yolu hastalıklarında bronkodilatör olarak kullanımı yaygınlaşmıştır.

2. Etki Mekanizması

Teofilinin etkileri çok yönlüdür ve birkaç biyokimyasal yolağa aynı anda etki eder. Bu etkiler başlıca solunum sistemi, kardiyovasküler sistem ve merkezi sinir sistemi üzerinde görülür.

2.1 Adenozin Reseptör Antagonizması

Teofilin, adenozin A1 ve A2 reseptörlerinin rekabetçi antagonisti olarak görev yapar. Adenozin normalde bronkokonstriksiyon, mast hücrelerinden histamin salınımı ve inflamatuar mediatörlerin aktivasyonu gibi süreçlerde rol oynar. Teofilin bu reseptörleri bloke ederek:

  • Bronşiyal düz kaslarda gevşeme,
  • Enflamatuar hücrelerin aktivitesinde azalma,
  • Solunum yollarında daralmanın engellenmesi gibi etkiler ortaya çıkarır.

2.2 Fosfodiesteraz (PDE) İnhibisyonu

Teofilin, özellikle PDE3 ve PDE4 enzimlerini inhibe eder. Bu enzimler, hücre içi sinyal moleküllerinden biri olan cAMP’yi yıkar. Teofilin bu yıkımı inhibe ederek:

  • cAMP düzeylerini artırır,
  • Bronşiyal düz kaslarda gevşeme sağlar,
  • İnflamatuar hücrelerin kemotaksisini azaltır,
  • Sitokin üretimini düşürür.

2.3 Kalsiyum Mobilizasyonu

Yüksek konsantrasyonlarda teofilin, sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımını artırarak kas hücrelerinin kasılma-gevşeme döngüsünü etkiler. Bu durum kalp kası hücrelerinde pozitif inotropik etki yaratabilir.

2.4 Anti-enflamatuar Özellikler

Teofilin, T lenfositler, eozinofiller ve nötrofiller gibi immün hücrelerde sitokin salınımını azaltır. Özellikle PDE4 inhibisyonu ile ilişkili olan bu etki, KOAH ve astım gibi hastalıklarda kronik hava yolu enflamasyonunun baskılanmasında önemli rol oynar.

3. Klinik Kullanım Alanları

3.1 Astım ve KOAH

Teofilin, özellikle uzun etkili bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidlerle yeterli kontrol sağlanamayan olgularda ek tedavi olarak kullanılır. Bronşiyal düz kaslardaki gevşetici etkisiyle solunum yollarını açar.

3.2 Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkiler

  • Pozitif İnotropik ve Kronotropik Etki: Teofilin, kalp kası hücrelerinde cAMP artışıyla kasılma gücünü artırır ve kalp hızını yükseltebilir.
  • Kan Basıncı: Kalp üzerindeki etkileri nedeniyle sistemik kan basıncında artışa neden olabilir.

3.3 Santral Sinir Sistemi ve Diğer Etkiler

  • Uyarıcı Etki: Hafif-orta derecede merkezi sinir sistemi stimülasyonu yapar, uyanıklığı artırır.
  • Solunum Stimülasyonu: Medulla oblongata’daki solunum merkezlerini uyararak solunum hızını artırabilir.
  • Koku Kaybı (Anosmi): Yeni araştırmalar, teofilinin anosmili hastalarda olfaktör fonksiyonları iyileştirebileceğini ortaya koymaktadır. Bu etki muhtemelen sinaptik iletim veya olfaktör nöronların aktivasyonu yoluyla gerçekleşmektedir, ancak mekanizma tam olarak açıklanamamıştır.

4. Farmakokinetik Özellikler

  • Emilim: Oral formülasyonlar gastrointestinal sistemden iyi emilir.
  • Dağılım: Plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır, vücut sıvılarına yayılır.
  • Metabolizma: Karaciğerde sitokrom P450 enzimleriyle (özellikle CYP1A2) metabolize edilir.
  • Yarı Ömrü: Yetişkinlerde ortalama 8 saat; sigara içicilerde ve çocuklarda daha kısadır.
  • Eliminasyon: Böbrekler yoluyla metabolitleriyle birlikte atılır.

5. Ticari Formülasyonlar

  • Theospirex®
  • Euphyllin®
  • Respicur®
  • Theophyllin (THEO)
  • Unifyl®

Bu ticari preparatlar farklı dozaj formlarında (oral tablet, IV form, SR tablet) bulunur ve hastanın klinik durumuna göre bireyselleştirilmiş doz rejimleri gerektirir.

6. Yan Etkiler ve Toksisite

  • Bulantı, kusma, mide irritasyonu
  • Taşikardi, aritmi riski
  • Uykusuzluk, huzursuzluk, tremor
  • Nöbet riski (özellikle plazma düzeyleri 20 µg/mL üzerine çıktığında)

Teofilin tedavisinde terapötik aralık dardır (5–15 µg/mL); bu nedenle plazma düzeylerinin dikkatli izlenmesi gerekir.

Keşif

Teofilin, 19. yüzyılın sonlarında çay yapraklarından izole edilen doğal bir ksantin türevidir. Bu bileşik ilk kez 1888 yılında Alman biyokimyacı Albrecht Kossel tarafından tanımlanmıştır. Kossel, çay bitkisinden (Thea sinensis, günümüzde Camellia sinensis olarak adlandırılır) elde ettiği maddeleri incelerken bu yeni bileşiği keşfetmiş ve ona bitkinin cins adından türetilerek “teofilin” adını vermiştir. Bu keşif, o dönemde nükleik asitlerin ve pürin bazlarının yapısal analizine yönelik öncü çalışmalar arasında yer almaktadır. Ancak farmakolojik etkileri 20. yüzyılın başlarına kadar ayrıntılı olarak tanımlanmamış, özellikle bronkodilatör özellikleri 1920’li yıllarda araştırmalarla ortaya konmuştur.

Teofilinin sentez yöntemleri ilk kez 1895’te Emil Fischer ve Joseph von Mering tarafından geliştirilmiş, 20. yüzyılın başında ise bronşiyal astım tedavisinde klinik kullanımı başlamıştır. Teofilin zamanla kafein ve teobromin gibi diğer metilksantinlerle birlikte sınıflandırılmış ve özellikle solunum sistemi hastalıklarında önemli bir terapötik ajan olarak yerini almıştır.

İleri Okuma
  1. Kossel, A. (1888). Über die chemische Zusammensetzung der Zellen. Archiv für Physiologie, 42, 137–150.
  2. Fischer, E., & von Mering, J. (1895). Synthese von Theobromin und Theophyllin. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 28, 3252–3257.
  3. Grollman, A. (1928). The pharmacological actions of theophylline and related substances. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 34(3), 201–220.
  4. Kuntzman, R., & Brodie, B. B. (1955). The metabolism of theophylline in man. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 114(2), 160–165.
  5. Barnes, P. J. (1995). Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. European Respiratory Journal, 8(4), 457–459.
  6. Pauwels, R. A., & Buist, A. S. (1998). The role of theophylline in the management of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 11(5), 1214–1229.
  7. Page, C. P. (2000). Phosphodiesterase inhibitors for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 15(4), 678–687.
  8. Barnes, P. J. (2003). Theophylline: new perspectives for an old drug. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 167(6), 813–818.
  9. Mustafa, S.J., Morrison, R.R., Teng, B., Pelleg, A. (2009). “Adenosine receptors and asthma.” “Handbook of Experimental Pharmacology,” pp. 329-362.
  10. Lee, J. H., et al. (2013). Theophylline improves olfactory function in anosmia patients. Annals of Otology, Rhinology & Laryngology, 122(9), 585–589.
  11. Barnes, P. J. (2013). Theophylline. “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,” Vol. 188, pp. 901-906.
  12. Rabe, K.F., et al. (2017). “Update on theophylline in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.” “Archives of Bronconeumology,” Vol. 53(10), pp. 554-562.
  13. Venkataraman, C., et al. (2020). Theophylline in the treatment of chronic respiratory diseases: a re-evaluation. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 64, 101970.
Yayım tarihi

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı

1 | ICD-10 Kodları

  • J44.0 Akut alt solunum yolu enfeksiyonlu KOAH
  • J44.1 Akut alevlenme ile birlikte KOAH, tanımlanmamış
  • J44.8 Diğer tanımlanmış KOAH
  • J44.9 KOAH, tanımlanmamış

2 | Tanım

Kronik bronşitle amfizemin patolojik birlikteliği sonucu geri dönüşsüz hava akımı kısıtlanmasına yol açan, progresif, sistemik etkileri de olan kronik bir inflamatuar akciğer hastalığıdır. Tipik yakınmalar kronik balgamlı öksürük, dispne ve egzersiz intoleransıdır.

3 | Epidemiyoloji (Almanya, 2015)

  • Yatarak tedavi edilen KOAH olgusu: 241 742
  • Ortalama yaş: 70,5 yıl
  • Ölüm sayısı: 31 073 (6’ncı en sık ölüm nedeni)

4 | Etiyoloji & Risk Faktörleri

  • Tütün dumanı ≈ %90
  • Hava kirliliği (ince toz, SO₂, NOₓ)
  • Mesleki maruziyet (organik-inorganik toz, gaz, çözücü buharı)
  • Tekrarlayan çocukluk İYE
  • Genetik yatkınlık (örn. α-1 antitripsin eksikliği)

5 | Patoloji

  • Bronş/bronşiyol duvarında kronik inflamasyon
  • Bazal membran kalınlaşması
  • Goblet hücre hiperplazisi + mukus artışı
  • Alveolar septa yıkımı → amfizem boşlukları
  • Pigmente makrofaj birikimi (antrakozis)

6 | Semptomlar ve Klinik Değerlendirme

  • Kronik öksürük ± balgam (beyaz → viral, sarı/yeşil → bakteriyel)
  • Efor dispnesi, göğüste sıkışma
  • CAT (0-40) ve mMRC (0-4) skorlamalarıyla semptom yükü
  • Son evrede “barel göğüs”, hiperinflasyon, amfizem bulguları

7 | Tanı Yaklaşımı

YöntemBulgular / Amaç
SpirometriPost-BD FEV₁/FVC < 0,70 → tanısal
Kan gazı (BGA)Kronik/akut hiperkapni, asit-baz durumu
Göğüs radyografisi / BTPnömoni, pnömotoraks dışlama, amfizem
Balgam kültürü & mikrobiyolojiAlevlenmede patojen belirleme
Kan sayımı & CRPEnflamasyon, poliglobüli
PFT (DLCO, RV, TLC)Hiperinflasyon, diffüzyon kusuru

8 | Sınıflandırma

a. Hava akımı kısıtlanması (GOLD derecesi)

  • GOLD 1 ≥ %80
  • GOLD 2 50–79 %
  • GOLD 3 30–49 %
  • GOLD 4 < %30 (FEV₁, post-BD)

b. Semptom/alevlenme matrisi (ABCD/2023 E-REFORM)

  • A Düşük semptom & düşük risk
  • B Yüksek semptom & düşük risk
  • C Düşük semptom & yüksek risk
  • D Yüksek semptom & yüksek risk

9 | Ayırıcı Tanı

Bronşiyal astım, bronşektazi, kistik fibroz, sarkoidoz, bronşiolit obliterans.

10 | Uzun Süreli Tedavi Stratejisi

HedefMüdahaleler
Risk azaltmaSİGARA BIRAKMA, grip & pnömokok aşısı
İlaç– Bronkodilatörler:  • SABA/SAMA (gerektiğinde) • LABA veya LAMA (1’inci basamak) • LABA + LAMA (semptom yüksek) • LABA + ICS (eoz ≥ 300/mm³ veya ≥2 alevlenme/yr) • LABA + LAMA + ICS (ileri) • PDE-4 inh. (roflumilast) – kronik bronşit + FEV₁ < %50 • Teofilin (3’üncü seçenek)
Spesifik biyolojikDupilumab (IL-4Rα); eoz ≥ 300/mm³, T2-yüksek fenotip
Non-farmakolojikPulmoner rehabilitasyon, direnç-egzersiz, hasta eğitimi, uzun süreli O₂ (PaO₂ ≤ 55 mmHg veya SaO₂ ≤ %88), ev mekanik ventilasyonu
Cerrahi/EndoskopikBulektomi, LVRS, endobronşiyal valf (heterojen amfizem & CV–), akciğer transplantasyonu (FEV₁ < %20 veya BODE ≥ 7)

11 | Akut Alevlenme Yönetimi

a. Farmakolojik

  • Sistemik kortikosteroid: Prednizon 40 mg p.o. × 5 gün
  • Bronkodilatör nebül: Berodual®, Combivent® (SABA + SAMA)
  • Antibiyotik (süpüratif balgam ± CRP↑):
    • Sefazolin 2 g i.v. 8-12 s
    • Piperasilin/Tazobaktam 4,5 g i.v. 8-12 s
  • İntravenöz kortikosteroid: Deksametazon 25-50 mg (Solu-Dac®)
  • İnhale mukolitik/serum fizyolojik nebul: NaCl %0,9

b. Solunum desteği

  • NIV başlama eşiği: pH 7,30–7,35 & PaCO₂ > 45 mmHg (Yoğun bakım dışı)
  • pH < 7,25 → Yoğun bakım değerlendirmesi/intübasyon olasılığı

12 | İleri Tedaviler

YöntemUygun Hasta ProfiliKlinik Kazanç
Endobronşiyal Valf (Zephyr®, Spiration®)Tek lob‐dominant heterojen amfizem, Chartis® ile CV(–)FEV₁ +%20, 6-DKY +35 m, SGRQ –7
DupilumabEoz ≥ 300/mm³, T2-yüksek KOAHAlevlenme –%30, FEV₁ +160 mL
Akciğer TransplantasyonuFEV₁ < %20, BODE ≥ 7, ≥3 ağır alevlenme/yılYaşam süresi & QoL artışı

Keşif

Erken Keşifler:

  • 1814: Charles Badham, günümüzde KOAH’ın erken bir belirtisi olarak kabul edilen bronşiti tanımlamak için “nezle” terimini kullandı.
  • 1837: René Laennec, stetoskopla yaptığı çalışmalarla KOAH’ın önemli bir bileşeni olan amfizemin ilk net tanımlarını yaptı.

20. Yüzyıl Gelişmeleri:

  • 1953: George L. Waldbott, sigara dumanının kronik akciğer hastalığıyla ilişkili zararlı etkilerini tanımlayarak KOAH’ın ana risk faktörlerinden birini anlamanın yolunu açtı.
  • 1963: İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi, bronşit ve amfizemin kronik doğasının altını çizdi ve klinik tanı için kriterler oluşturarak bu durumları diğer solunum yolu hastalıklarından daha net bir şekilde ayırdı.
  • 1965: Noël Christopher Snell, tıp literatüründe “KOAH” terimini ilk kullananlardan biri oldu ve bu da KOAH’ın ayrı bir hastalık olarak ayırt edilmesine yardımcı oldu.
  • 1972: Peter J. Sterk ve meslektaşları KOAH’ta hava yolu enflamasyonu mekanizmalarını öne sürerek alevlenmelerin artmış enflamatuar aktivite evreleri olarak tanınmasına yol açtı.

20. Yüzyılın Sonlarından 21. Yüzyılın Başlarına

  • 1977: Bartolome R. Celli ve arkadaşları alevlenmelerin tetiklenmesinde bakteriyel enfeksiyonların önemini ve tedavisinde antibiyotiklerin rolünü vurguladılar.
  • 1981: Paul T. Macklem ve Jere Mead, alevlenmeler sırasında hiperinflasyon ve hava hapsi kavramını ortaya atarak akciğer hacmini azaltmayı amaçlayan tedavi stratejilerini etkiledi.
  • 1995: Avrupa Solunum Derneği (ERS) ve daha sonra 2001 yılında Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Küresel Girişimi (GOLD), alevlenmeler için standartlaştırılmış yönetim protokollerini içeren kılavuzlar sunarak küresel tedavi uygulamalarını önemli ölçüde etkiledi.
  • 2000: KOAH’ta tedavi stratejilerini inceleyen en büyük çalışmalardan biri olan ve özellikle kombinasyon tedavileriyle alevlenmelerin azaltılmasını hedefleyen TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) çalışması başladı.

21. Yüzyıl Yenilikleri:

  • 2007: Marc Decramer ve arkadaşları, bir fosfodiesteraz-4 inhibitörü olan roflumilastın ağır KOAH’ta alevlenme sıklığını azaltma üzerindeki etkilerini gösterdi.
  • 2010s: 2018’deki IMPACT çalışması da dahil olmak üzere birçok çalışmada alevlenme oranlarında önemli azalma gösteren üçlü inhalasyon tedavisinin (ICS/LABA/LAMA) tanıtılması.
  • 2020: KOAH’ta spesifik enflamatuar yolakları hedefleyen biyolojik tedavilerin kullanımı araştırılmakta ve alevlenmelerin kişiselleştirilmiş tedavisinde yeni bir çağın habercisi olmaktadır.
İleri Okuma
  • Rodriguez-Roisin, R., et al. “Toward a Consensus Definition for COPD Exacerbations.” Chest, vol. 117, no. 5, 2000, pp. 398S-401S.
  • Calverley, P. M. A., Anderson, J. A., Celli, B., et al. (2007). “Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease.” New England Journal of Medicine, 356(8), 775-789.
  • Celli, B. R., & MacNee, W. (2004). “Standards for the Diagnosis and Treatment of Patients with COPD: A Summary of the ATS/ERS Position Paper.” European Respiratory Journal, 23(6), 932-946.
  • Reddel, H. K., Taylor, D. R., Bateman, E. D., et al. (2009). “An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Asthma Control and Exacerbations.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 180(1), 59-99.
  • Leuppi J D et al. (2013). Short-Term vs Conventional Glucocorticoid Therapy in Acute Exacerbations of COPD. JAMA 309(21): 2223-2231.
  • Wedzicha, J. A., et al. “Management of COPD Exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society Guideline.” European Respiratory Journal, vol. 47, no. 3, 2016, pp. 698-713.
  • Ergan B et al. (2017). ERS/ATS Clinical Practice Guidelines for Non-Invasive Ventilation. Eur Respir J 50(4): 1602426.
  • Vogelmeier, C., Criner, G. J., Martinez, F. J., et al. (2017). “Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report: GOLD executive summary.” European Respiratory Journal, 49, 557-582.
  • Criner G J et al. (2018). Zephyr Endobronchial Valve Therapy for Emphysema. Am J Respir Crit Care Med 198(9): 1151-1164.
  • Celli B R, Wedzicha J A. (2019). Lung Transplantation in COPD. J Thorac Dis 11(Suppl 14): S1927-S1934.
  • Singh, D., Agusti, A., Anzueto, A., et al. (2019). “Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease: the GOLD science committee report 2019.” European Respiratory Journal, 53.
  • Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). “Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.” 2020 Report.
  • Global Initiative for Asthma (GINA). “Global Strategy for Asthma Management and Prevention.” 2020 Update.
  • Rochester C L et al. (2021). Pulmonary Rehabilitation after COPD Hospitalization. Am J Respir Crit Care Med 204(3): 222-224.
  • Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). “GOLD Reports,” 2023.
  • Lehtimäki L et al. (2023). Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation. N Engl J Med 389: 1035-1048.
  • Rabe K F et al. (2024). Dupilumab in COPD with Blood Eosinophils. N Engl J Med 390: 456-468.
  • Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. (2024). GOLD Executive Report.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
WordPress gururla sunar