Quviviq® marka adı altında pazarlanan Daridorexant, 2022 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde uykuya dalma ve/veya uykuyu sürdürme zorluklarıyla karakterize uykusuzluğun tedavisi için onaylanan bir oreksin reseptör antagonistidir. Oreksin reseptörleri OX1R ve OX2R’yi antagonize ederek, böylece nöropeptitler oreksin A ve oreksin B’nin uyanıklığı teşvik edici etkilerini inhibe ederek işlev görür.
Kimyasal Yapı ve Özellikler
Daridorexant, C23H23ClN6O2 moleküler formülüne ve 450,9 g/mol moleküler ağırlığa sahiptir. Suda sınırlı çözünürlüğe sahip beyaz ila hafif sarı bir toz şeklinde görünen daridorexant hidroklorür olarak formüle edilmiştir.
Farmakokinetik
Oral uygulamadan sonra, daridorexant hızla emilir ve 1 ila 2 saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Yaklaşık 8 saatlik bir yarılanma ömrüne sahip olması, gecelik doz rejimini kolaylaştırır. İlaç, esas olarak sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir ve esas olarak dışkı (%57) ve idrar (%28) yoluyla atılır.
Dozaj ve Uygulama
Yetişkinler için önerilen doz, yatmadan yaklaşık 30 dakika önce, en az 7 saat uyku için ayrılacak şekilde, gecede bir kez ağızdan alınan 50 mg’dır. Bireysel hasta faktörlerine bağlı olarak 25 mg’lık daha düşük bir doz düşünülebilir. Gecede yalnızca bir doz alınmalıdır.
Kontrendikasyonlar
Daridorexant, narkolepsisi olan ve ilaca veya bileşenlerine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması önerilir, burada dozun azaltılması önerilir ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması önerilmez.
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4’ün bir substratı olarak, daridorexant’ın plazma konsantrasyonları CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımıyla etkilenebilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı uygulama önerilmez ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri eş zamanlı olarak kullanılıyorsa, maksimum doz gecelik 25 mg’ı geçmemelidir. Benzer şekilde, orta veya güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.
Yan Etkiler
En sık bildirilen yan etkiler arasında baş ağrısı, uyuşukluk ve yorgunluk bulunur. Bu yan etkiler genellikle hafif ila orta şiddettedir. Hastalara, ertesi gün uyuşukluk riskini en aza indirmek için daridorexant aldıktan sonra en az 7 saat uyuyabilmeleri önerilir.
Keşif
Quviviq® olarak pazarlanan Daridorexant, uyku tıbbı alanında önemli bir dönüm noktasını temsil ediyor ve uyku ve uyanıklık biyolojisi üzerine onlarca yıllık araştırmanın üzerine inşa ediliyor. Yolculuk, 1998 yılında araştırmacılar Masashi Yanagisawa ve Luis de Lecea tarafından oreksinlerin veya hipokretinlerin çığır açan keşfiyle başladı. Hipotalamusta üretilen bu nöropeptitler, uyanıklığı sürdürmek için hayati öneme sahip olarak tanımlandı. Oreksin sinyallemesinin yokluğu narkolepsi ile ilişkilendirildi ve uyku bozukluklarını ele almak için bu sistemi hedeflemeye ilgi uyandırdı.
Bu temel araştırmayı temel alarak, bilim insanları uykusuzluğa terapötik bir yaklaşım olarak çift oreksin reseptör antagonistlerini (DORA’lar) keşfetmeye başladılar. Beyin aktivitesini genel olarak baskılayan geleneksel uyku yardımcılarının aksine, DORA’lar oreksin reseptörlerini (OX1R ve OX2R) seçici olarak inhibe ederek uykunun doğal mimarisini tehlikeye atmadan uyanıklığı azaltır. Bu tür ilk ilaç olan suvorexant, 2014 yılında onaylandı ve uykusuzluk tedavisinde bir dönüm noktası oldu.
İyileştirme potansiyelini fark eden Idorsia Pharmaceuticals, etkinlik, süre ve güvenliğin optimum dengesine sahip bir DORA’yı hedefleyerek daridorexant geliştirmeye başladı. Titiz klinik öncesi araştırmaların ardından, daridorexantın yaklaşık 8 saatlik bir yarı ömre sahip olduğu gösterildi; bu, kesintisiz uykuyu desteklemek için yeterince uzun ancak ertesi gün uyuşukluğu en aza indirmek için yeterince kısaydı. 2018 ve 2021 yılları arasında yürütülen klinik deneyler, daridorexantın hem uyku başlangıcını hem de uykunun sürdürülmesini önemli ölçüde iyileştirdiğini ve ertesi gün minimum kalıntı etki gösterdiğini gösterdi. Bu deneyler, birçok geleneksel uyku yardımcısıyla ilişkili bilişsel veya motor bozukluklar olmadan uyku kalitesini artırma yeteneğini vurguladı.
Bu araştırmanın doruk noktası, 2022 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) daridorexant’ı, uykuya dalma ve uykuda kalma gibi uykusuzluğun ikili zorluklarını ele almak için özel olarak tasarlanmış ilk DORA olarak onaylamasıyla gerçekleşti. Onayı yalnızca bilimsel yeniliği değil, aynı zamanda uyku bozuklukları için hedeflenen, daha güvenli tedavilerin öneminin giderek daha fazla kabul görmesini de yansıtıyordu.
Günümüzde daridorexant, benzersiz farmakolojik profiliyle övülüyor ve hastalara bağımlılık ve ertesi gün bozulma risklerini en aza indirirken dinlendirici uyku için yeni bir seçenek sunuyor. Geliştirilmesi, uykunun nörobiyolojisinin daha derin bir şekilde anlaşılmasına dayanan uykusuzluğun anlaşılması ve tedavisinde kaydedilen ilerlemeyi vurguluyor.
İleri Okuma
- Roch, C., Bergamini, G., Steiner, M. A., & Clozel, M. (2021). Nonclinical pharmacology of daridorexant: a new dual orexin receptor antagonist for the treatment of insomnia. Psychopharmacology, 238(10), 2727–2744. SpringerLink
- Kunz, D., Dauvilliers, Y., Benes, H., García-Borreguero, D., Plazzi, G., Seboek Kinter, D., Coloma, P., Rausch, M., Sassi-Sayadi, M., & Thein, S. (2023). Long-Term Safety and Tolerability of Daridorexant in Patients with Insomnia Disorder. CNS Drugs, 37(1), 79–90. SpringerLink
- Ziemichód, W., Grabowska, K., Kurowska, A., & Biała, G. (2022). A Comprehensive Review of Daridorexant, a Dual-Orexin Receptor Antagonist as New Approach for the Treatment of Insomnia. Molecules, 27(18), 6041. MDPI
- Park, J., Render, K. P., & Cates, D. W. (2023). Daridorexant: Comprehensive Review of A New Oral Agent for the Treatment of Insomnia. The Annals of Pharmacotherapy, 57(1), 56–65. en.wikipedia.org
- Daridorexant: Uses, Interactions, Mechanism of Action – DrugBank Online. DrugBank
