Terim, molekülün dekstrorotatory (sağ elli) stereokimyasını gösteren dextro- ile morfinan sınıfı bileşiklerle yapısal ilişkisini ifade eden methorphan sözcüklerini birleştirir. Bu isim, farklı farmakolojik özelliklere sahip olan levorotatory enantiyomer levometorfandan farkını yansıtmaktadır.
Anahtar bileşenler:
- Dextro-: Latince dexter (sağ) kelimesinden gelir ve bileşiğin optik rotasyonunu belirtir.
- Metorfan: Morfinle ilişkili çekirdek opioid yapı olan morphinan‘dan türetilmiştir.
Bu isimlendirme, 1950’lerde kodein bazlı öksürük şuruplarına opioid olmayan bir antitüsif alternatif olarak geliştirilmesiyle uyumludur.
Sınıflandırma ve Kullanımlar
- Öksürük kesici: Beyin sapındaki öksürük merkezini baskılayarak esas olarak verimsiz (kuru) öksürüğü tedavi eder.
- Psikiyatrik Uygulamalar:
- Psödobulber etki için kinidin (Nuedexta®) ile birlikte onaylanmıştır.
- Hızlı etkili bir antidepresan olarak bupropion (Auvelity®) ile birlikte kullanılır (etkiler bir hafta içinde fark edilir).
Etki Mekanizması
- NMDA Reseptör Antagonizması (rekabetçi olmayan) ve Sigma-1 Reseptör Agonizmi öksürük baskılanmasını ve psikoaktif etkileri aracılık eder.
- Serotonin/noradrenalin geri alımını engeller ve nikotinik reseptörlerle etkileşime girer.
- Aktif metabolit dekstrorfan (CYP2D6 metabolizması yoluyla) etkilere katkıda bulunur. Yapısal olarak opioidlerle ilişkilidir ancak önemli opioid reseptör bağlanmasından yoksundur.
Farmakokinetik
- Metabolizma: CYP2D6 substratı; metabolit 3-metoksimorfinan CYP2D6’yı inhibe ederek ilaç etkileşimlerine yol açar.
- Süre: ~6 saat (anında salım); sürekli salımlı formlar günde iki kez dozlamaya izin verir.
- Farmakogenetik: Zayıf CYP2D6 metabolizörleri yarı ömrü uzatır ve yan etki riskini artırır.
Dozaj ve Formlar
- Formlar: Tabletler, pastiller, şurup, damlalar, sürekli salımlı kapsüller (örn. Bexin®, Calmerphan®).
- Rejim: Günde 3–4 kez (anında salımlı) veya günde iki kez (sürekli salımlı), yemekle birlikte alınır.
Olumsuz Etkiler
- Yaygın: Mide bulantısı, kusma, kabızlık, baş dönmesi, yorgunluk.
- Ciddi: Solunum depresyonu, serotonin sendromu (serotonerjik ilaçlarla), halüsinasyonlar (aşırı doz).
Kontrendikasyonlar
- Aşırı duyarlılık, eş zamanlı MAO inhibitörleri/serotonerjik ilaçlar, emzirme, solunum depresyonu veya tıkanıklık.
- 1 yaşından küçük çocuklarda kaçının (formülasyona bağlı).
Etkileşimler
- CYP2D6 İnhibitörleri/Substratları (örn. kinidin, bupropion) dekstrometorfan seviyelerini artırır.
- Alkol: MSS depresyonunu şiddetlendirir.
- Serotonerjik İlaçlar: Kontrendikedir (serotonin sendromu riski).
Doz Aşımı ve Kötüye Kullanım
- Belirtiler: Halüsinasyonlar, dissosiyasyon, taşikardi, nöbetler, solunum depresyonu, ataksi.
- İstismar Potansiyeli: ≥120 mg’da psikoaktif; dissosiyatif etkileri nedeniyle ergenler arasında popülerdir (ketamin/PCP’ye benzer).
Özel Hususlar
- CYP2D6’yı zayıf metabolize edenlerde kaçınılmalıdır.
- Sekretolitiklerle (mukus üreten ajanlar) kombinasyon önerilmez.
Keşif
Dekstrometorfan (DXM), birçok reçetesiz satılan ilaçta bulunan yaygın olarak kullanılan bir öksürük kesicidir (öksürük kesici).
1950’lerin başı – Sentez ve İlk Keşif:
- Dekstrometorfan ilk olarak 1950’lerin başında morfin benzeri bileşiklerin bir türevi olarak sentezlendi. Öksürük baskılaması için kodeine opioid olmayan bir alternatif olarak geliştirildi.
- Bileşik, İsviçreli ilaç şirketi Hoffmann-La Roche tarafından patentlendi.
1954 – Klinik Öncesi ve Klinik Testler:
- Araştırmacılar, DXM’nin kodeinden daha az yan etkiye sahip etkili bir öksürük kesici olma potansiyelini, özellikle bağımlılık yapıcı özelliklerinin olmamasını belirlediler.
- İlk çalışmalar, merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisiyle öksürüğü baskılamadaki etkinliğini doğruladı.
1958 – Amerika Birleşik Devletleri’nde FDA Onayı:
- Dekstrometorfan, reçetesiz satılan bir öksürük kesici olarak kullanılmak üzere ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı.
- Çeşitli marka adları altında, genellikle soğuk algınlığı ve grip ilaçlarındaki diğer aktif bileşenlerle birlikte pazarlandı.
1960’lar – Yaygın Benimsenme:
- DXM, güvenlik profili ve etkinliği nedeniyle Robitussin ve NyQuil gibi öksürük şuruplarında ve soğuk algınlığı ilaçlarında temel bir madde haline geldi.
- Terapötik dozlarda sakinleştirici olmayan yapısı, diğer öksürük kesicilere kıyasla gündüz kullanımı için tercih edilmesini sağladı.
1970’ler – Farmakolojik İçgörüler:
- Araştırmalar, DXM’nin etki mekanizmasını açıklığa kavuşturarak, öncelikle bir sigma-1 reseptör agonisti ve bir NMDA reseptör antagonisti olarak hareket ettiğini ortaya koydu ve bu da öksürük baskılayıcı etkilerini ve daha yüksek dozlarda hafif dissosiyatif özelliklerini açıkladı.
1980’ler-1990’lar – Eğlence Amaçlı Kullanım Endişeleri:
- DXM’nin dissosiyatif ve halüsinojenik etkileri nedeniyle yüksek dozlarda kötüye kullanıldığına dair raporlar ortaya çıktı ve bu da daha fazla incelemeye yol açtı.
- Bu, düzenleyici tartışmaları tetikledi, ancak DXM önerilen dozlarda kanıtlanmış güvenliği nedeniyle reçetesiz olarak satılmaya devam etti.
2000’ler – Devam Eden Araştırmalar ve Yeni Uygulamalar:
- Çalışmalar, DXótico’nun psödobulber etki ve depresyon gibi nörolojik durumlar üzerindeki etkileri de dahil olmak üzere öksürük baskılamanın ötesindeki potansiyelini araştırdı. – 2010 yılında FDA, psödobulbar etkiyi tedavi etmek için dekstrometorfan ve kinidin (Nuedexta) kombinasyonunu onayladı ve bu, terapötik genişlemesinde önemli bir dönüm noktası oldu.
Günümüz – Devam Eden Gelişmeler:
- DXM’nin psikiyatrideki potansiyeli, özellikle tedaviye dirençli depresyon ve nöropatik ağrı için NMDA reseptör aktivitesinden yararlanılarak araştırılmaya devam ediliyor.
- Çabalar, terapötik faydaları korurken kötüye kullanım potansiyelini en aza indirmek için formülasyonları iyileştirmeye odaklanıyor.
İleri Okuma
- Folkers, K., & Sherry, E. (1954). Synthesis of levorphanol and its isomers. Journal of the American Chemical Society, 76(15), 3769–3771.
- Bayer, A. B., & Glazko, A. J. (1956). Antitussive Activity of d-3-Methoxy-N-methylmorphinan (Dextromethorphan). Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 91(1), 190–193.
- Glazko, A. J., Wolf, L. M., & Dill, W. A. (1956). Pharmacologic studies on Dextromethorphan: A new nonaddictive cough suppressant. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 48(6), 886–892.
- Glazko, A. J., & Dill, W. A. (1957). Pharmacology of d-3-Methoxy-N-methylmorphinan (Dextromethorphan). Journal of the American Pharmaceutical Association (Scientific ed.), 46(4), 265–268.
- Crabtree, B. L. (1989). Biological and clinical aspects of dextromethorphan: A review. Drug Intelligence & Clinical Pharmacy, 23(7–8), 591–596.