Benfluorex, zayıflama ve antidiyabetik ajanlar grubuna ait bir ilaçtır ve diabetes mellitus ve obezite için yardımcı bir tedavi olarak kullanılmıştır. Ayrıca, kolesterol seviyelerini iyileştirme ve vücuttaki yağ birikimini azaltma potansiyeli nedeniyle lipid düşürücü ajan olarak reçete edilmiştir. Başlangıçta metabolik bozukluklar için faydalı bir tedavi olarak selamlanırken, Benfluorex’in artık ciddi, yaşamı tehdit eden yan etkilere neden olduğu ve nihayetinde piyasadan çekilmesine yol açtığı kabul edilmektedir.
Tarihçesi ve Piyasadan Çekilmesi
Benfluorex, bir ilaç şirketi olan Servier tarafından Mediaxal® (150 mg) ve Mediator® dahil olmak üzere çeşitli ticari isimler altında pazarlanmıştır. İlaç öncelikle Fransa’da ama aynı zamanda diğer Avrupa ülkelerinde de mevcuttu. Özellikle Mediator®, on yılı aşkın bir süredir güvenliği konusunda dile getirilen endişelere rağmen 2009 yılına kadar piyasada kalmıştır.
Geri çekildiğinde, özellikle valvüler kalp hastalığı ve pulmoner arteriyel hipertansiyon nedeniyle birkaç bin ölüm ve hastaneye yatışla ilişkilendirilmişti. İlacın piyasadan kaldırılmasındaki bu gecikme, benzer kimyasal yapıya ve yan etki profiline sahip fenfluramin gibi benzer ilaçların çok daha önce yasaklanmış olması nedeniyle Fransa’da bir halk sağlığı skandalına yol açmıştır. Bir başka iştah kesici olan fenfluramin, 1990’ların sonunda kardiyak komplikasyonlarla ilişkisi nedeniyle piyasadan kaldırılmıştı ve Benfluorex’in neden bu kadar uzun süre piyasada kaldığı konusunda soru işaretleri yaratmıştı.
Kimyasal Yapısı ve Özellikleri
Benfluorex (kimyasal formül C19H20F3NO2, molekül ağırlığı 351,4 g/mol), bilinen bir anorektik ajan olan fenfluraminin bir türevidir. Bir racemate (iki enantiyomerin karışımı) olarak ve suda az çözünen beyaz bir toz olan benfluorex hidroklorür formunda tedarik edilir. Benfluorex yutulduktan sonra karaciğerde biyotransformasyona uğrar ve burada fenfluramin ile görülen kardiyak sorunlardan sorumlu bileşikle kimyasal olarak ilişkili olan aktif metaboliti norfenfluramine metabolize olur.
Farmakolojik Etkiler
Benfluorex’in, tip 2 diyabet, obezite ve yüksek kolesterol için bir tedavi olarak cazip kılan çeşitli yararlı etkileri olduğuna inanılıyordu. Birincil etki mekanizmaları şunları içerir:
- Anti-diyabetik etki: Hücrelerin insüline olan duyarlılığını artırarak kan şekeri seviyelerini düşürmeye yardımcı olur.
- Lipid düşürücü etki: İlaç, hiperlipidemi gibi durumların yönetilmesine yardımcı olabilecek kandaki lipit seviyelerini düşürmek için kullanılmıştır.
- İştah bastırma ve obezite karşıtı özellikler: Diğer zayıflama ilaçlarına benzer şekilde, özellikle obezite ile ilişkili metabolik bozuklukları olanlarda iştahı kontrol etmeye ve kiloyu yönetmeye yardımcı olmak için hastalara reçete edildi.
- Artan glikojen oluşumu: Glikozun glikojen şeklinde depolanmasına yardımcı olduğu ve bunun da kan şekeri seviyelerinin daha iyi düzenlenmesine katkıda bulunabileceği düşünülüyordu.
Endikasyonlar ve Etiket Dışı Kullanım
Benfluorex öncelikle aşağıdakiler için yardımcı tedavi olarak endikedir:
- Aynı zamanda obezite hastası olan hastalarda Diabetes mellitus.
- Dislipidemisi olan hastaların kolesterol ve trigliserit seviyelerini kontrol etmelerine yardımcı olan bir lipid düşürücü ajan olarak.
Onaylanmış endikasyonlarına ek olarak, Benfluorex diyabetik olmayan hastalarda zayıflama ajanı olarak etiket dışı da kullanılmıştır. İştahı bastırma yeteneği, bu popülasyonlarda uzun vadeli güvenlik profili tam olarak belirlenmemiş olsa da, kilo verme amacıyla cazip hale getirmiştir.
Ciddi Yan Etkiler ve Riskler
Benfluorex’in en ciddi ve yaşamı tehdit eden yan etkileri şunlardır:
- Kalp kapak hastalığı: İlaç, valvüler yetmezlik (sızdıran kapakçıklar) ve stenoz (kapakçıkların daralması) gibi durumlara yol açan kalp kapakçıklarına verilen hasarla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Altta yatan mekanizmanın, Benfluorex’in aktif metaboliti olan ve fenfluramin ile gözlemlenen mekanizmaya benzer şekilde kalp kapakçığı dokusundaki serotonin reseptörleri üzerinde etkili olan norfenfluramin etkilerine bağlı olduğuna inanılmaktadır.
- Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH): Bu, akciğerleri besleyen arterlerdeki kan basıncının tehlikeli seviyelere yükseldiği, tedavi edilmezse kalp yetmezliğine ve ölüme yol açan ciddi bir durumdur. Norfenfluraminin de serotonin yolları üzerindeki etkisi yoluyla bu olumsuz etkiye neden olduğu düşünülmektedir.
- Diğer kardiyak sorunlar: Benfluorex’i uzun süre kullanan hastalarda kardiyomiyopati ve kalple ilgili diğer komplikasyonlar da bildirilmiştir.
Halk Sağlığına Etkisi ve Yasal Konular
Benfluorex’in piyasadan çekilmesindeki gecikme Fransa’da bir halk sağlığı skandalına dönüşmüş ve hem ilaç şirketi Servier hem de düzenleyici makamlar daha erken harekete geçmedikleri için yaygın bir şekilde eleştirilmiştir. İlaç nihayet 2009 yılında geri çekildiğinde, kalp kapakçığı hastalığı ve pulmoner hipertansiyon dahil olmak üzere ciddi yan etkilerden birkaç bin kişinin muzdarip olduğu ve bu vakaların çoğunun ölümle sonuçlandığı tahmin ediliyordu. Servier’e karşı yasal işlemler başlatılmış ve şirket ilaçla ilişkili riskleri gizlemekten sorumlu tutulmuştur.
Keşif
1970’lerde tanıtılan Benfluorex, hem diyabet hem de obezite için bir çözüm olarak pazarlandı ve başlangıçta umut verici bir atılım olarak görüldü. Fransız ilaç şirketi Servier tarafından Mediaxal® ve daha sonra Mediator® markaları altında geliştirilmiştir. İlaç, kan şekerini düşürme ve kilo kaybına yardımcı olma kabiliyeti nedeniyle lanse edildi ve özellikle obezite ile uğraşan tip 2 diyabet hastaları arasında popüler hale geldi. Bununla birlikte, daha en başından itibaren, ciddi yan etkileri olduğu bilinen bir ilaç olan fenfluramine ile kimyasal benzerliği nedeniyle bazı endişeler ortaya çıktı.
2. Kardiyotoksisite Hakkında İlk Endişeler (1980’lerin Sonu)
1980’lerin sonlarında**, Benfluorex gibi ilaçların potansiyel *kardiyotoksik etkileri* hakkında, özellikle de kalp kapağı hasarı ve pulmoner arteriyel hipertansiyon ile bağlantılı olan fenfluramin ile ilişkisi nedeniyle endişeler artmaya başladı. Bu erken uyarılara rağmen, Benfluorex özellikle Fransa’da yaygın olarak reçete edilmeye devam etti, çünkü doktorlar hala risklerinin tam kapsamının farkında değildi.
3. Fenfluraminin Geri Çekilmesi (1997)
1997 yılında, fenfluramin ve kombinasyon ilacı fen-phen kalp kapakçığı hastalığıyla kesin olarak ilişkilendirildikten sonra piyasadan çekildi. Bu olay, düzenleyiciler benzer ilaçların potansiyel kardiyak yan etkileri konusunda daha temkinli hale geldikçe, iştah kesiciler için bir dönüm noktası oldu. Ancak bu gelişmelere rağmen Benfluorex piyasada kalmaya devam etti. Servier, farklı bir güvenlik profiline sahip olduğunu iddia ederek Benfluorex’i metabolik sorunların tedavisinde güvenli bir alternatif olarak tanıtmaya devam etti.
4. Artan Zarar Kanıtları (2000’lerin Başı)
2000’li yılların başlarında Benfluorex’in zararlı yan etkilerine dair kanıtlar birikmeye başladı. Uzun süre Benfluorex kullanan hastalarda valvüler kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyon raporları ortaya çıkmaya başladı ve tıp camiasında alarm verildi. Birkaç çalışma, fenfluramin gibi Benfluorex’in de, kalp kapakçıklarındaki serotonin reseptörleri üzerinde etkili olan ve işlev bozukluğuna yol açan metaboliti norfenfluramin nedeniyle önemli kalp hasarına yol açabileceğini doğruladı.
5. Piyasadan Çekilme (2009)
Artan kanıtlara rağmen Benfluorex, benzer ilaçların kaldırılmasından çok sonra, 2009 yılına kadar piyasada kalmıştır. Eylemdeki bu gecikme kısmen Servier’in ilacı savunmasından ve düzenleyici ataletten kaynaklanıyordu. Fransa nihayet Benfluorex’i piyasadan çektiğinde, ilacın büyük zarara yol açtığı anlaşıldı. Araştırmalar, birkaç bin ölümün ve çok sayıda hastaneye yatışın ilacın uzun süreli kullanımına atfedilebileceğini tahmin ediyordu.
6. Halk Sağlığı Skandalı ve Yasal Eylemler (2010’lar)
Benfluorex’in geri çekilmesi Fransa’nın en önemli halk sağlığı skandallarından birine yol açtı. Servier’in** potansiyel risklerin yıllardır farkında olduğu ancak harekete geçmediği ortaya çıktı. Bu ifşaat yaygın bir öfkeye yol açmış, şirket aleyhine davalar açılmış ve düzenleyicilerin neden daha önce harekete geçmediğine dair bir dizi soruşturma başlatılmıştır. Fransa Ulusal İlaç ve Sağlık Ürünleri Güvenliği Ajansı (ANSM)**, açık tehlike işaretlerine rağmen ilacı daha önce kaldırmadığı için eleştirildi. Skandal nihayetinde Fransız sağlık düzenleme sisteminin yeniden yapılandırılmasına yol açarak daha iyi gözetim ve ortaya çıkan ilaç risklerine daha hızlı yanıt verilmesini sağlamayı amaçladı.
7. Sonrası ve Düzenleyici Değişiklikler (2010’lar-2020’ler)
Skandalın ardından Servier çok sayıda hukuki mücadeleyle karşı karşıya kalmış ve binlerce mağdur tazminat talebinde bulunmuştur. Fransız hükümeti de ilaç güvenliğinin izlenmesine ilişkin daha sıkı düzenlemeleri yürürlüğe koydu. Skandal, ilaçlar için piyasa sonrası gözetimin önemini ve ilaç şirketleri ile düzenleyiciler arasındaki şeffaflık ihtiyacını vurguladı. Takip eden yıllarda, birçok ülke ilaç onay süreçlerini yeniden gözden geçirerek, ciddi yan etkilerle potansiyel bağlantıları olan ilaçları onaylarken bile daha temkinli bir yaklaşım benimsedi.
İleri Okuma
- Weill, A., Païta, M., Tuppin, P., Fagot, J. P., Neumann, A., Simon, D., & Ricordeau, P. (2010). Benfluorex and valvular heart disease: A cohort study of a million people with diabetes mellitus. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 19(12), 1256-1262. https://doi.org/10.1002/pds.2025
- Boutet, K., Frachon, I., & Le Gal, G. (2010). Benfluorex (Mediator®) and valvular heart disease: Evidence of a direct relationship. Journal of Heart Valve Disease, 19(6), 741-745.
- Oury, C., & Gaspard, U. (2010). The Mediator® (benfluorex) controversy in France: Legal and medical perspectives. Archives of Public Health, 68(1), 7-10. https://doi.org/10.1186/0778-7367-68-1-7
- Kessler, M. (2011). The “Mediator” scandal: Ethical concerns and regulatory failures. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 90(1), 7-8. https://doi.org/10.1038/clpt.2011.105
- Cohen, D. (2011). How a fake drug scandal rocked France and caused thousands of deaths. BMJ, 342, d3780. https://doi.org/10.1136/bmj.d3780
- Rouveix, B. (2011). The Mediator® scandal: A public health nightmare. The Lancet, 377(9769), 890-891. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60353-5
- Lora-Tamayo, C., & Marin-López, C. (2011). Benfluorex and heart valve disease: What we have learned from the Mediator® case? Revista Española de Cardiología, 64(7), 555-558. https://doi.org/10.1016/j.recesp.2011.02.019
- Hill, C., & Zylberman, P. (2012). The Mediator® affair: The pharmaceutical industry facing the challenge of transparency. Public Health Reviews, 34(1), 1-10. https://doi.org/10.1007/BF03391671