Etiket: Dulaglutide

• Araştırmalar, “Dulaglutid”in muhtemelen “iki GLP-1 molekülü” anlamına geldiğini, “dula”nın “duo”dan ve “glutid”in de glukagon benzeri peptid-1’den geldiğini ve dimerik yapısını yansıttığını gösteriyor.
• Kanıtlar, “Trulicity”nin, açık bir kamusal kökeni olmayan, muhtemelen pazarlanabilirlik için seçilmiş Eli Lilly’nin bir marka adı olduğu yönünde.

Dulaglutid’in Etimolojisi

“Dulaglutid”, tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan bir ilacın genel adıdır. İsmin kimyasal yapısından, özellikle insan immünoglobulin G4’ün bir Fc parçasına bağlı iki GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) analoğuna sahip dimerik bir molekül olmasından türetilmiş olması muhtemeldir. “Dula” öneki, iki anlamına gelen “duo”dan geliyor olabilir ve dimerik yapıyı gösterirken, “glutid”in kan şekeri kontrolünde rol oynayan bir hormon olan GLP-1 ile ilişkili olması muhtemeldir.

Trulicity’nin Etimolojisi

“Trulicity”, Eli Lilly tarafından pazarlanan Dulaglutide’nin marka adıdır. “Trulicity”nin kökeni kamuya açık olarak belirtilmemiştir, ancak pazarlama çekiciliği için “true” ve “elicity” gibi unsurları bir araya getirerek oluşturulmuş bir isim gibi görünmektedir, doğrudan bilimsel bir anlamı yoktur.

Dulaglutide’in Etimolojisi

“Dulaglutide” jenerik adı, ilacın moleküler yapısını ve işlevini yansıtan bilimsel olarak türetilmiş gibi görünmektedir. Diğer GLP-1 agonistleri (örneğin, exenatide, liraglutide, semaglutide, albiglutide) gibi benzer ilaçlarla ilgili araştırmalar, farmasötik isimlerin genellikle kimyasal bileşimlerinin veya etki mekanizmalarının unsurlarını içerdiğini göstermektedir.

• İsmin Ayrımı: “Dulaglutid”, “dula” ve “glutid” olarak ayrılabilir. “Glutid” eki GLP-1 agonistlerinde yaygındır, muhtemelen “glukagon benzeri peptit”ten türetilmiştir, “glu” glikozla ilgilidir ve “tide” bir peptidi belirtir. Örneğin, albiglutid de “glutid” kullanır ve “albi” öneki, kaynaştığı albüminle ilgilidir.
• Dimerik Yapı: Dulaglutid, küçük bir peptit zinciri aracılığıyla insan IgG4’ün bir Fc parçasına bağlı iki özdeş GLP-1 analog dizisinden oluşan bir dimerik molekül olarak tanımlanır. Bu, “dula”nın iki anlamına gelen “duo”dan geldiğini ve ikili GLP-1 yapısını vurguladığını düşündürmektedir. Bu yorum, Dulaglutide – DrugBank Online gibi kaynaklarda ayrıntılı olarak açıklandığı gibi, ilacın biyokimyasal yapısıyla uyumludur.
• İşlevsel Alaka: Kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için GLP-1’i taklit etmedeki rolü göz önüne alındığında, isim muhtemelen hem yapısını (dimerik) hem de işlevini (GLP-1 agonisti) vurgulamaktadır ve bu da “Dulaglutide”i tanımlayıcı bir jenerik isim haline getirmektedir.

Trulicity’nin Etimolojisi

Marka adı olarak “Trulicity”, genellikle pazarlanabilirlik, akılda kalıcılık ve yasal bulunabilirlik için seçilen farklı bir adlandırma kuralını takip eder. Jenerik isimlerin aksine, marka isimlerinin mutlaka bilimsel bir temeli yoktur ve genellikle ilaç pazarında öne çıkmak için oluşturulurlar.

• Kamu Kaynağının Olmaması: Ticari marka başvuruları ve şirket duyuruları da dahil olmak üzere kapsamlı aramalar, “Trulicity”nin nasıl seçildiğine dair açık ayrıntıları ortaya koymamıştır. Ticari marka, Eli Lilly tarafından 23 Kasım 2010’da, TRULICITY Ticari Marka Başvurusu‘de görüldüğü gibi, diyabet tedavisi için farmasötik preparatlar için dosyalandı, ancak etimolojik bir açıklama sağlanmadı.
• Olası Yorum: Spekülatif olarak, “Trulicity” “true” (güvenilirlik veya etkililik anlamına gelir) ve “elicity” (muhtemelen insülin salınımını uyarmadaki ilaç eylemiyle ilgili olan “elicit” kelimesinden türemiştir) kelimelerini birleştirebilir. Ancak, marka adları genellikle keyfi olduğu ve markalama amaçları için tasarlandığı için bu çıkarımsaldır ve doğrulanmamıştır.
• Pazarlama Bağlamı: Eli Lilly’nin diyabet bakımına odaklanması göz önüne alındığında, “Trulicity” güven ve basitliği çağrıştırmak için seçilmiş olabilir ve hasta uyumunu amaçlayan haftada bir enjeksiyon için uygundur. Bu, isimlerin tüketici algısı ve yasal bulunabilirlik açısından test edildiği ilaç markalama stratejileriyle tutarlıdır.

Diğer GLP-1 Agonistleriyle Karşılaştırmalı Analiz

Bağlamlandırmak için, diğer GLP-1 agonistleri isimlendirme kalıplarına ilişkin içgörü sağlar:

• Eksenatid (Byetta): Gila canavarının exendin-4’ünden türetilmiştir, “exen” muhtemelen “ekzokrin” anlamına gelir.
• Liraglutid (Victoza): “Lira” yine Gila canavarı araştırmasından “kertenkele” ile ilişkili olabilir.
• Semaglutid (Ozempic): “Sema” reseptör aktivasyonunu yansıtan “sinyal” anlamına gelebilir.
• Albiglutid (Tanzeum): Albüminden “Albi”, GLP-1 ile kaynaşmıştır, “glutid” sınıf boyunca tutarlıdır.

Bu kalıp, “glutid”in GLP-1 agonistleri için bir sınıf tanımlayıcısı olduğu ve Dulaglutid’deki “dula”nın dimerik doğasını benzersiz bir şekilde yansıtarak onu diğerlerinden ayırdığı hipotezini destekler.

• Araştırmalar Dulaglutide’in keşfinin 2005 yılı civarında bir patent başvurusuyla başladığını göstermektedir.
• İlk klinik denemelerin 2006’da, Faz III denemelerin ise 2010’da başlaması muhtemel görünüyor.
• Kanıtlar 2014 yılında FDA onayına, 2020 yılında ise genişletilmiş kullanım onayına işaret etmektedir.

Keşif ve Erken Gelişim

Tip 2 diyabet için bir ilaç olan Dulaglutide, muhtemelen 2005 yılı civarında önemli bir patentin [US 7,452,966 patent pdf] dosyalanmasıyla işaretlenen keşif aşamasına sahipti (https://patentimages.storage.googleapis.com/pdfs/US7452966.pdf). Bu dönem, klinik deneyler için zemin hazırlayan ilk sentez ve preklinik çalışmaları içermektedir.

Klinik Çalışmalar ve Onay

İlk klinik çalışmalar, muhtemelen Faz I, 2006 yılında başlamış ve sağlıklı gönüllülerde güvenlik ve farmakokinetik konularına odaklanmıştır. Daha büyük gruplarda etkinliği test eden Faz III denemeleri 2010 yılı civarında başlamış ve olumlu sonuçlar 2013 yılında açıklanmıştır. FDA, Dulaglutide’i Eylül 2014’te tip 2 diyabetin yönetimi için onayladı ve 2020’de, başlangıçtaki diyabet tedavisinin ötesinde beklenmedik bir genişleme ile daha yüksek dozlar ve kardiyovasküler riskleri azaltmak için onaylandı.

Beklenmedik Detay

İlginç bir ayrıntı da Dulaglutide’in majör advers kardiyovasküler olayları azaltmak için onaylanan ilk tip 2 diyabet ilacı olması ve kan şekeri kontrolünün ötesinde hasta sağlığı üzerindeki daha geniş etkisini vurgulamasıdır.

Dulaglutide Hakkında Arka Plan

Dulaglutide, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak tasarlanmış, tip 2 diyabet yönetiminde diyet ve egzersize ek olarak onaylanmış, uzun etkili bir GLP-1 reseptör agonistidir. İlk olarak Eylül 2014’te FDA tarafından onaylanmış ve daha sonra Şubat 2020’de tip 2 diyabet ve kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda majör advers kardiyovasküler olayları (MACE) azaltmayı içerecek şekilde genişletilmiştir. Geliştirilmesi, biyolojik ilaçlar için tipik bir yörüngeyi yansıtan sentezden klinik deneylere ve ruhsat onayına kadar birçok aşamayı içeriyordu.

Keşif ve Geliştirme Zaman Çizelgesi

Dulaglutide’in keşfi ve geliştirilmesine ilişkin zaman çizelgesi, patent başvuruları, klinik deney kayıtları ve şirket duyurularından çıkarılan birkaç önemli kilometre taşına ayrılabilir:

• 2005: Keşif aşaması muhtemelen bu tarihlerde başlamıştır. 29 Eylül 2005 tarihinde Dulaglutide’in yapısı, işlevi, üretimi ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanımını detaylandıran US 7,452,966 numaralı patent başvurusu yapılmıştır. Bu patent, 18 Kasım 2008 tarihinde verilmiş olup, ilk araştırma ve sentezin 2000’li yılların ortalarında gerçekleştiğini ve diğer GLP-1 agonistlerinin gelişimi ile aynı hizada olduğunu göstermektedir.
• 2006: İlk klinik çalışmalar, özellikle Faz I, NCT00327655 olarak tanımlanan en erken çalışma ile başladı; bu çalışma Dulaglutide’in sağlıklı deneklerde farmakokinetiğini, farmakodinamiğini ve güvenliğini değerlendirmek için Mayıs 2006’da başladı. Bu, insanlarda güvenliğe odaklanan preklinik gelişimden klinik gelişime geçişi işaret etmektedir.
• 2008-2010: Belirli başlangıç tarihleri daha az belgelenmiş olsa da, Faz II denemeleri muhtemelen bu dönemde gerçekleşmiştir. Bu denemeler, tip 2 diyabetli hastalarda doz bulma ve daha ileri güvenlik değerlendirmelerini içerecek ve daha büyük Faz III çalışmalarına hazırlanacaktı. Daha sonraki yayınlarda görülen kesintisiz Faz 2/3 çalışma tasarımı, potansiyel olarak 2008 civarında başlayan uyarlanabilir deneme tasarımlarının kullanıldığını göstermektedir.
• 2010-2012: Faz III klinik çalışmalar başlamış, tanımlanan en erken çalışma olan NCT01075282 (AWARD-2) Mart 2010’da başlamıştır. Bu çalışma, metformin ve glimepirid kullanan hastalarda Dulaglutid ile insülin glargini karşılaştırmıştır ve birincil tamamlanma tarihi Ocak 2012’dir. AWARD-1 (NCT01064687, Şubat 2010’da başlıyor) gibi diğer AWARD denemeleri de başlamış ve çeşitli karşılaştırıcılara karşı etkinliği değerlendirmiştir. Bu denemeler, daha geniş popülasyonlarda etkinliğin gösterilmesi açısından çok önemliydi.
• 2013: Eli Lilly, 15 Nisan 2013’te AWARD-2 ve AWARD-4 adlı iki ek Faz III çalışmasının olumlu sonuçlarını açıkladı ve insülin glargine kıyasla hemoglobin A1c seviyelerini düşürmede başarılı sonuçlar elde edildiğini gösterdi. Bu dönüm noktası, ilacın pazar onayı potansiyelini gösteren ruhsatlandırma başvurusu için kritik öneme sahipti.
• 2014: FDA, 18 Eylül 2014 tarihinde AWARD programına dayanarak tip 2 diyabetli yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için Dulaglutide’i onayladı. Bu onay, pankreatit ve potansiyel medüller tiroid karsinomu gibi riskleri yönetmek için bir Risk Değerlendirme ve Azaltma Stratejisi (REMS) içeriyordu. Avrupa Birliği de Kasım 2014’te onay vererek küresel erişimi genişletmiştir.
  2020: Şubat 2020’de FDA, REWIND çalışma sonuçlarına dayanarak Dulaglutide’in endikasyonlarını tip 2 diyabetli ve yerleşik kardiyovasküler hastalığı veya birden fazla risk faktörü olan yetişkinlerde MACE riskini azaltmayı içerecek şekilde genişletti. Ayrıca, Eylül 2020’de, AWARD-11 çalışmasına dayanarak, glisemik kontrol ve kilo yönetimi için daha fazla seçenek sunan daha yüksek dozlar (3.0 mg ve 4.5 mg) onaylanmıştır.
  Diğer GLP-1 Agonistleri ile Karşılaştırmalı Analiz
  Dulaglutide’in zaman çizelgesini bağlamsallaştırmak için diğer GLP-1 reseptör agonistleri ile bir karşılaştırma yapmak faydalı olacaktır:
• Bu tablo, Dulaglutide’in geliştirme zaman çizelgesinin diğer GLP-1 agonistleriyle tutarlı olduğunu, muhtemelen bir Fc fragmanıyla kaynaşmış yeni dimerik yapısı nedeniyle klinik çalışmalara girmeden önce biraz daha uzun bir klinik öncesi aşamaya sahip olduğunu vurgulamaktadır.
• Kesin Tarihlerin Belirlenmesindeki Zorluklar
  Keşif ve erken geliştirme için kesin tarihlerin belirlenmesi, klinik öncesi araştırmaların kamuya açıklanmasının sınırlı olması nedeniyle zorluklarla karşılaşmıştır. 2005’teki patent başvurusu net bir işaret sağlarken, kesin sentez tarihi ve ilk klinik öncesi çalışmalar çıkarımsaldır. clinicaltrials.gov adresindeki klinik araştırma verileri Faz I ve III araştırmaları için kesin başlangıç tarihleri sağlamıştır, ancak Faz II araştırmalarının kesin zaman çizelgeleri daha az belgelenmiştir ve tipik ilaç geliştirme aşamalarına dayalı tahminler gerektirmektedir.
• Beklenmedik Detay: Kardiyovasküler Faydalar
  İlginç bir ayrıntı da Dulaglutide’in 2020’de MACE’yi azaltmak için onay alması ve hem birincil hem de ikincil önleme popülasyonları için böyle bir endikasyona sahip ilk tip 2 diyabet ilacı olmasıdır. REWIND çalışmasına dayanan bu genişleme, diyabet yönetiminde önemli bir ilerleme olan glisemik kontrolün ötesinde daha geniş terapötik potansiyelinin altını çizmektedir.

Tablo: Önemli Klinik Denemeler ve Önemli Noktalar

Bu tablo, Dulaglutide’in keşiften pazara sunulmasına kadar olan yolculuğunun kronolojik açıdan net bir genel görünümünü sunarak kritik dönüm noktalarını özetlemektedir.

1. Barrington, P., Chien, J.Y., Tibaldi, F., Showalter, H.D., Schneck, K., & Ellis, B. (2011). LY2189265, a long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, showed a dose-dependent effect on insulin secretion in healthy subjects. Diabetes, Obesity and Metabolism, 13(5), 434–438.
2. Umpierrez, G.E., Povedano, S.T., Manghi, F.P., Shurzinske, L., & Pechtner, V. (2014). Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy vs metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care, 37(8), 2168–2176.
3. Wysham, C., Blevins, T., Arakaki, R., Colon, P., Garcia, P., Atisso, C., & Lakshmanan, M.C. (2014). Efficacy and safety of dulaglutide added on to pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care, 37(8), 2159–2167.
4. Nauck, M., Weinstock, R.S., Umpierrez, G.E., Guerci, B., Skrivanek, Z., Milicevic, Z., & Forst, T. (2014). Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care, 37(8), 2149–2158.
5. Dungan, K.M., Povedano, S.T., Forst, T., González, J.G., Atisso, C., Sealls, W., & Fahrbach, J.L. (2014). Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. The Lancet, 384(9951), 1349–1357.
6. Zhang, L., Zhang, M., Zhang, Y., & Tong, N. (2016). Efficacy and safety of dulaglutide in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis and systematic review. Scientific Reports, 6, 18904.
7. Tuttle, K.R., Lakshmanan, M.C., Rayner, B., Busch, R.S., Zimmermann, A.G., & Long, J. (2018). Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(8), 605–617.
8. Gerstein, H.C., Colhoun, H.M., Dagenais, G.R., Diaz, R., Lakshmanan, M., Pais, P., Probstfield, J., Riddle, M.C., Ryden, L., Xavier, D., & Yale, J.F. (2019). Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet, 394(10193), 121–130.
9. Gerstein, H.C., Sattar, N., Rosenstock, J., Ramasundarahettige, C., Pratley, R., Lopes, R.D., Lam, C.S.P., Heenan, L., Del Prato, S., & Yale, J.F. (2020). Cardiovascular and renal outcomes with dulaglutide in type 2 diabetes across categories of age and baseline risk: a prespecified analysis of the REWIND trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 8(7), 505–516.
10. Solomon, S.D., Uno, H., Lewis, E.F., Eckardt, K.U., Komajda, M., McMurray, J.J.V., Maggioni, A., Martinez, F.A., Packer, M., Pfeffer, M.A., Swedberg, K., & Zannad, F. (2021). Dulaglutide and heart failure outcomes in patients with type 2 diabetes: an analysis from the REWIND trial. Circulation, 143(12), 1173–1183.