P2Y12 reseptörü, trombosit agregasyonu ve trombüs oluşumunda önemli bir rol oynayan bir G proteinine bağlı reseptördür (GPCR). Esas olarak trombositlerin ve bazı bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Reseptör, kanın pıhtılaşması ve iltihaplanma gibi hem fizyolojik hem de patolojik süreçlere katkıda bulunan çeşitli sinyal yollarında yer alır.

Etki Yapısı ve Mekanizması

Yapı
P2Y12 reseptörü, GPCR’lerin karakteristik bir özelliği olan yedi transmembran proteinidir. Aşağı yöndeki sinyal olaylarını başlatmak için ligandı olan adenozin difosfat (ADP) ile etkileşime girer.

Hareket mekanizması
ADP tarafından aktivasyon üzerine, P2Y12 reseptörü Gi proteini ile birleşir ve bu da daha sonra adenilil siklaz aktivitesini inhibe eder. Bu, hücre içi cAMP seviyelerinde bir azalmaya yol açar ve sonuçta trombosit aktivasyonu ve toplanmasıyla sonuçlanır.

Fizyolojik Fonksiyonlar

Trombosit Agregasyonu
P2Y12 reseptörünün birincil işlevi, hemostazda (kanamanın önlenmesi) kritik bir süreç olan trombosit agregasyonuna aracılık etmektir. Reseptör ayrıca yara iyileşmesi için gerekli olan arteriyel trombüslerin stabilize edilmesinde de rol oynar.

Bağışıklık Tepkisi
P2Y12, trombosit fonksiyonundaki rolünün yanı sıra, merkezi sinir sisteminin bağışıklık hücreleri olan mikroglia’nın kemotaksisinde de rol oynar.

Klinik anlamı

Antitrombotik İlaçlar
Klopidogrel, prasugrel ve tikagrelor gibi P2Y12 inhibitörleri, reseptörün ADP’ye bağlanmasını önleyen yaygın olarak kullanılan antiplatelet ajanlardır. Bu ilaçlar akut koroner sendrom gibi durumların tedavisinde ve perkütan koroner girişim sonrası trombüs oluşumunun önlenmesinde kullanılır.

Tanısal Kullanım
P2Y12 reseptörünün işlevi, kanama bozukluklarını teşhis etmek ve antitrombosit tedavinin etkinliğini kontrol etmek için çeşitli trombosit fonksiyon testleriyle değerlendirilebilir.

Yan etkiler
P2Y12 reseptörünün inhibisyonu genellikle iyi tolere edilir ancak gastrointestinal kanama ve intrakranyal kanama dahil olmak üzere kanama riskini artırabilir.

Gelecekteki Araştırma Yönergeleri
Daha az yan etkiye sahip, daha spesifik ve güçlü P2Y12 inhibitörlerinin geliştirilmesine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Üstelik reseptörün iltihaplanma ve bağışıklıktaki rolü, gelişen bir çalışma alanıdır.

Tarih

Keşfedilen ilk P2Y12 reseptör antagonisti, 1998 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylanan tiklopidindi. Tiklopidin, kan pıhtılarını önlemede etkiliydi ancak nötropeni ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere bir dizi ciddi yan etkiye sahipti.

Başka bir P2Y12 reseptör antagonisti olan klopidogrel, 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı. Klopidogrel’in ciddi yan etkilere neden olma olasılığı tiklopidinden daha azdı ve kısa sürede kan pıhtılarının önlenmesinde birinci basamak P2Y12 reseptör antagonisti haline geldi.

Son yıllarda prasugrel, tikagrelor ve cangrelor dahil olmak üzere bir dizi yeni P2Y12 reseptör antagonisti geliştirilmiştir. Bu yeni ilaçlar klopidogrelden daha güçlüdür ve etki başlangıcı daha hızlıdır. Ancak kanamaya neden olma olasılıkları da daha yüksektir.

Bazı P2Y12 reseptör antagonistleri ağızda metalik tat, eforla nefes darlığı ve kırmızı gözyaşları gibi olağandışı yan etkilere neden olabilir.
Thrombosis Research dergisinde yayınlanan bir araştırma, P2Y12 reseptör antagonistleri alan hastaların öfkeli ve sinirli hissetme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun, ilacın beyindeki serotonin seviyeleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler.
P2Y12 reseptör antagonistlerine bazen “kan sulandırıcılar” adı verilir. Ancak aslında kanı sulandırmazlar. Bunun yerine trombositlerin birbirine bağlanarak kan pıhtıları oluşturmasını önlerler.

Tarihsel Anekdotlar

P2Y12 reseptör antagonistlerinin keşfi, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde büyük bir atılımdı. P2Y12 reseptör antagonistleri milyonlarca insanda kalp krizi, felç ve diğer kardiyovasküler olay riskinin azaltılmasına yardımcı olmuştur.
P2Y12 reseptör antagonistleri aynı zamanda kanser ve Alzheimer hastalığı gibi diğer hastalıkların tedavisi için de araştırılmaktadır.

Kaynak

Storey, R. F., & Newby, L. J. (2001). “The P2Y12 Receptor as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease.” Platelets, 12(5), 197-209.
Rondina, M. T., Weyrich, A. S., & Zimmerman, G. A. (2013). “Platelets as Cellular Effectors of Inflammation in Vascular Diseases.” Circulation Research, 112(11), 1506-1519.
Cattaneo, M. (2015). “P2Y12 Receptors: Structure and Function.” Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(Suppl 1), S10–S16.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

Pıhtılaşma, kanın pıhtı oluşturduğu karmaşık bir süreçtir; damar sistemi yaralandığında aşırı kanamayı önlemek için çok önemli bir mekanizmadır. “Pıhtılaşma” terimi, “kıvırmak” anlamına gelen Latince “coagulare” kelimesinden türemiştir ve kanın sıvıdan jel benzeri bir duruma dönüştürülmesi işleminin doğasını yansıtmaktadır.

Pıhtılaşma kavramı yüzyıllardır bilinmektedir ve başlangıçta yaralardan kaynaklanan kanamanın doğal olarak durması olarak görülmüştür. İlk açıklamalar Hipokrat ve Galen’in kanın kalınlaşması olgusuna dikkat çekmesiyle eski zamanlara kadar uzanır. Ancak pıhtılaşmaya ilişkin bilimsel anlayış 19. ve 20. yüzyıllarda önemli ölçüde gelişti. Armand Trousseau, 19. yüzyılda “flebit”i pıhtılaşmayla ilişkilendirerek tanımlayan ilk kişilerden biriydi. 20. yüzyılda çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin keşfi ortaya çıktı ve pıhtı oluşumuna yol açan karmaşık olaylar dizisi daha da aydınlatıldı.

Pıhtılaşma Süreci

Pıhtılaşma süreci, sıvı kan bileşenlerinin katı bir kütleye dönüştürülmesine yol açan bir dizi adımı içerir ve genellikle üç aşamaya ayrılır:

Vasküler Evre: Kan akışını azaltmak için kan damarlarında ani vazokonstriksiyon meydana gelir.
Trombosit Aşaması: Trombositler hasarlı endotele yapışarak geçici bir “trombosit tıkacı” oluşturur.
Pıhtılaşma Aşaması: Bir dizi enzimatik reaksiyon pıhtılaşma faktörlerini aktive ederek fibrinojenin fibrine dönüşmesine yol açar, bu da trombosit tıkacını daha dayanıklı bir pıhtı halinde stabilize eder.

Pıhtılaşma kademesi ayrıca içsel ve dışsal yolaklara bölünür; her ikisi de Faktör X’in aktivasyonuna yol açar ve bunlar daha sonra ortak yolda birleşir. İçsel yol, damar sistemi içindeki hasarla başlatılır ve dışsal yol, damardan kan sızıntısına yol açan dış travma tarafından başlatılır.

Pıhtılaşmanın Klinik Yönleri

Pıhtılaşma bozuklukları kanama (hemofili, K vitamini eksikliği) veya tromboz (derin ven trombozu, pulmoner emboli) riskinde artışa yol açabilir. Antikoagülanlar (varfarin, heparin gibi) ve antitrombosit ilaçlar (aspirin gibi) bu koşulları yönetmek ve tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır.

Tarih

Pıhtılaşmanın Erken Anlaşılması

Antik Yunan’da Hipokrat ve Galen, yaralanma sonrası kanın kalınlaşması olgusuna dikkat çekerek bunun kanamayı durdurmadaki rolünü fark ettiler. Ancak pıhtılaşmaya ilişkin açıklamaları, sağlığı ve hastalığı vücut sıvılarındaki dengesizliklere bağlayan yaygın mizah teorilerine dayanıyordu.

Orta Çağ’da, humoral teoriye dayanan kan alma uygulaması, çeşitli rahatsızlıkların tedavisinde yaygın olarak kullanıldı. Bu uygulama etkisiz olsa da, kan kaybı ile kan pıhtılarının oluşumu arasındaki bağlantıyı vurguladığı için pıhtılaşmanın anlaşılmasını ilerletti.

Pıhtılaşmada 19. Yüzyıl Gelişmeleri

19. yüzyıl pıhtılaşma anlayışımızda bir dönüm noktası oldu. 1828’de Alman doktor Alexander Schmidt, kanın pıhtılaşması için hayati önem taşıyan bir enzim olan trombini keşfetti. Bu keşif, pıhtı oluşumuna yol açan karmaşık olaylar dizisi olan pıhtılaşma kademesine ilişkin daha fazla araştırmanın yolunu açtı.

19. yüzyılın ortalarında Fransız doktor Armand Trousseau, pıhtı oluşumuna yol açabilen damar iltihabı anlamına gelen flebit tanımını yaptı. Trousseau’nun çalışması, kan damarlarında kan pıhtılarının oluşması anlamına gelen trombozda pıhtılaşmanın rolünü vurguladı.

20. Yüzyıl ve Pıhtılaşma Faktörlerinin Keşfi

20. yüzyıl pıhtılaşma araştırmalarında bilimsel gelişmelerin arttığı bir döneme tanık oldu. 1905’te Paul Morawitz, pıhtılaşma kademesindeki önemli adımları özetleyen “trombin-fibrin hipotezini” öne sürdü. Bu hipotez daha ileri araştırmalar ve çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin tanımlanması için temel oluşturdu.

Sonraki birkaç on yılda bilim adamları, faktörler I (fibrinojen), II (protrombin), VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII ve antikoagülan protein C dahil olmak üzere düzinelerce pıhtılaşma faktörünü keşfetti ve adlandırdı. pıhtılaşma kademesinde kritik bir rol oynar; kan pıhtılarının kanamayı durdurmak için uygun şekilde oluşmasını sağlar, ancak aşırıya kaçmamasını sağlar.

Mevcut Anlayış ve Gelecek Yönergeler

Bugün pıhtılaşma anlayışımız her zamankinden çok daha kapsamlıdır. Ancak pıhtı oluşumu ve önlenmesinde yer alan karmaşık mekanizmalar hakkında hala cevaplanmamış birçok soru bulunmaktadır. Devam eden araştırmalar, bu mekanizmaları daha fazla aydınlatmayı amaçlayarak, gelişmiş teşhis araçlarına, terapötik müdahalelere ve pıhtılaşma bozuklukları ve tromboza yönelik önleyici tedbirlere yol açmaktadır.

Kaynak

Hoffman, M., & Monroe, D. M. (2001). A cell-based model of hemostasis. Thrombosis and Haemostasis, 85(6), 958-965.
Furie, B., & Furie, B. C. (2008). Mechanisms of thrombus formation. New England Journal of Medicine, 359(9), 938-949.
Davie, E. W., & Ratnoff, O. D. (1964). Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science, 145(3638), 1310-1312.
Mackman, N. (2008). Triggers, targets and treatments for thrombosis. Nature, 451(7181), 914-918.
Trousseau, A. (1865). Phlegmasia alba dolens. Clinique Médicale de l’Hôtel-Dieu de Paris, 3, 654-712.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube