“PCSK9” terimi “proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9” anlamına gelir. İlk kez 2003 yılında proprotein konvertaz enzim ailesinin bir üyesi olarak keşfedildi. O zamandan bu yana PCSK9, lipid metabolizmasındaki kritik rolü ve hiperlipidemi ile kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde potansiyel bir hedef olması nedeniyle kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.

Biyolojik Fonksiyonu

PCSK9 esas olarak karaciğerde sentezlenir ve kolesterol metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Karaciğer hücrelerinin yüzeyindeki düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerine (LDLR) bağlanarak LDLR’nin parçalanmasını teşvik eder. Bunu yaparak PCSK9, karaciğerin LDL-kolesterolü (LDL-C) kan dolaşımından çıkarma kapasitesini azaltır ve bu da LDL-C seviyelerinin yükselmesine neden olur.

İnhibitörleri

Hareket mekanizması

PCSK9’un lipid metabolizmasındaki rolünün çığır açan keşfi, PCSK9 inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açtı. Bunlar PCSK9’a bağlanacak ve aktivitesini inhibe edecek şekilde tasarlanmış monoklonal antikorlardır. Bu ilaçlar, PCSK9’u bloke ederek, LDL-C’yi kan dolaşımından temizlemek için mevcut olan LDLR’lerin sayısını artırır ve böylece LDL-C seviyelerini düşürür.

Klinik kılavuzlar, maksimum tolere edilen statin dozlarıyla LDL-C hedeflerine ulaşamayan veya statin intoleransı olan hastalar için PCSK9 inhibitörlerini bir seçenek olarak dahil edecek şekilde geliştirilmiştir. PCSK9 inhibitörlerini başlatmak için spesifik kriterler şunları içerir:

Çok yüksek risk altında olan ve muhtemelen ezetimib gibi diğer lipit düşürücü tedavilerle kombinasyon halinde maksimum statin tedavisine rağmen LDL-C hedeflerine ulaşamayan Klinik Aterosklerotik Kardiyovasküler Hastalığı (ASCVD) olan hastalar.
Diğer lipit düşürücü tedaviler olsun veya olmasın, maksimum statin tedavisi ve yaşam tarzı değişiklikleriyle hedeflenen LDL-C düzeylerine ulaşamayan Şiddetli Primer Hiperkolesterolemili (LDL-C ≥190 mg/dL) hastalar.
Statin İntoleransı, olumsuz etkiler nedeniyle en az iki farklı statinin tolere edilememesi olarak tanımlanır; bu statinlerden birinin düşük dozda olması gerekir, bu da PCSK9 inhibitör tedavisinin diğer lipid düşürücü ajanlarla kombinasyon halinde kullanılması için potansiyel bir endikasyon sağlar.
Ailesel Hiperkolesterolemi (FH), özellikle statinler ve muhtemelen diğer lipid düşürücü ajanlarla LDL-C hedeflerine ulaşamayan heterozigot FH hastalarında. PCSK9 inhibitörleri bu hasta popülasyonunda önemli LDL-C düşüşleri göstermiştir.

Klinik Etkiler

Evolocumab ve alirocumab gibi PCSK9 inhibitörlerinin, LDL-C düzeylerini önemli ölçüde azalttığı, dolayısıyla kalp krizi ve felç gibi kardiyovasküler olay riskini azalttığı gösterilmiştir. Genellikle statinlerle yeterli LDL-C düşüşü sağlayamayan veya yan etkiler nedeniyle statinleri tolere edemeyen hastalara reçete edilirler.

Potansiyel Yan Etkiler

PCSK9 inhibitörlerinin genel olarak iyi tolere edilmesine rağmen bildirilen bazı yan etkileri arasında üst solunum yolu enfeksiyonları, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve nadiren nörobilişsel etkiler yer alır. Ancak bu yan etkilerin görülme sıklığı, LDL-C’nin azaltılması ve kardiyovasküler riskteki önemli faydalarla karşılaştırıldığında nispeten düşüktür.

Devam eden araştırmalar, mevcut formlar enjekte edilebilir olduğundan PCSK9’u engelleyebilecek küçük oral moleküller bulmaya odaklanıyor. Ayrıca çalışmalar, PCSK9 inhibitörlerinin özellikle çeşitli hasta popülasyonlarında uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini araştırıyor.

Tarih

PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9), kandaki kolesterol seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynayan bir proteindir. İlk kez 2003 yılında Montreal Klinik Araştırma Enstitüsü’nde Nabil Seidah liderliğindeki bir araştırmacı ekibi tarafından keşfedildi.

Araştırmacılar, yüksek kolesterol düzeylerine ve erken kalp hastalığı riskine neden olan nadir bir genetik bozukluk olan ailesel hiperkolesteroleminin (FH) genetik temelini araştırıyorlardı. FH’li bazı kişilerde mutasyona uğramış yeni bir gen olan PCSK9’u keşfettiler.

Daha ileri araştırmalar PCSK9’un, LDL kolesterolü kandan uzaklaştıran hücre yüzeyindeki proteinler olan LDL reseptörlerinin parçalanmasını artırarak çalıştığını gösterdi. Bu, kanda daha yüksek LDL kolesterol düzeylerine yol açar.

PCSK9’un keşfi, kolesterol metabolizmasının anlaşılmasında ve yüksek kolesterol için yeni tedavilerin geliştirilmesinde büyük bir atılımdı.

2015 yılında FDA ilk PCSK9 inhibitörü olan alirocumab’ı (Praluent) onayladı. PCSK9 inhibitörleri LDL kolesterol düzeylerini düşürmede çok etkili olduğundan bu, yüksek kolesterol tedavisinde önemli bir dönüm noktasıydı.
PCSK9 inhibitörlerinin yüksek kolesterolü olan kişilerde kalp krizi ve felç riskini azalttığı gösterilmiştir. Örneğin, 2017 yılında New England Journal of Medicine’de yayınlanan bir araştırma, alirokumabın yüksek kolesterolü olan ve yerleşik kalp hastalığı olan kişilerde kalp krizi ve felç riskini %15 azalttığını buldu.
PCSK9 inhibitörleri genellikle iyi tolere edilir ancak bazı kişilerde kas ağrısı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve mide bulantısı gibi yan etkiler görülebilir.
PCSK9 inhibitörleri nispeten yeni bir ilaç sınıfıdır, dolayısıyla bunların uzun vadeli güvenlik ve etkinliğini tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
2014 yılında, San Francisco Kaliforniya Üniversitesi’nden bir araştırma ekibi, PCSK9 geninde, insanlarda aşırı düşük LDL kolesterol düzeylerine neden olan nadir bir mutasyon keşfetti. Araştırmacılar, PCSK9 proteininin daha aktif olmasına neden olduğu için mutasyona “PCSK9 işlev kazanma mutasyonu” adını verdi.
Araştırmacılar PCSK9 işlev kazanımı mutasyonuna sahip bir aile üzerinde çalıştı. Aile üyelerinin ortalamadan yaklaşık %85 daha düşük LDL kolesterol düzeylerine sahip olduğunu buldular. Aile üyelerinin kalp hastalığı riski de çok düşüktü.

Kaynak:

Seidah, N. G., Benjannet, S., Wickham, L., Marcinkiewicz, J., Jasmin, S. B., Stifani, S., … & Prat, A. (2003). The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(3), 928-933.
Sabatine, M. S., Giugliano, R. P., Wiviott, S. D., Raal, F. J., Blom, D. J., Robinson, J., … & Wasserman, S. M. (2015). Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. New England Journal of Medicine, 372(16), 1500-1509.
Robinson, J. G., Farnier, M., Krempf, M., Bergeron, J., Luc, G., Averna, M., … & Koren, M. J. (2015). Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. New England Journal of Medicine, 372(16), 1489-1499.
Grundy, S. M., Stone, N. J., Bailey, A. L., Beam, C., Birtcher, K. K., Blumenthal, R. S., Braun, L. T., de Ferranti, S., Faiella-Tommasino, J., Forman, D. E., Goldberg, R., Heidenreich, P. A., Hlatky, M. A., Jones, D. W., Lloyd-Jones, D., Lopez-Pajares, N., Ndumele, C. E., Orringer, C. E., Peralta, C. A., Saseen, J. J., Smith, S. C., Sperling, L., Virani, S. S., & Yeboah, J. (2019). 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology, 73(24), e285-e350.
Sabatine, M. S., Giugliano, R. P., Keech, A. C., Honarpour, N., Wiviott, S. D., Murphy, S. A., Kuder, J. F., Wang, H., Liu, T., Wasserman, S. M., Sever, P. S., & Pedersen, T. R. (2017). Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. The New England Journal of Medicine, 376, 1713-1722.

Annenizi çok andırıyor hatta aynı onun gibi davranıyor olabilirsiniz; ancak yapılan yeni bir çalışma memelilerin genetik olarak babalarına daha çok benzediği sonucunu ortaya çıkardı. Spesifik olmak gerekirse, araştırma her ne kadar ebeveynlerimizden aldığımız genetik mutasyon miktarı eşit olsa da bizi biz yapan mutasyonların çoğunu babalarımızdan aldığımızı gösteriyor.
Nature Genetics‘te yayınlanan makalede, kalıtımla kazanılan özelliklerin anneden ya da babadan alınmasına bağlı olarak memelilerde birçok farklı sonuca ulaşabildiği gösteriliyor. Bu buluş, insan genetiğinin keşfi için yeni bir kapı açması bakımından istisnai yeni bir araştırma. Ebeveyn kaynaklı kalıtımın gözlemlendiği 95 gen biliniyor ve “izi kalmış, damga basılmış” anlamlarına gelen “imprinted gen”ler olarak adlandırılıyor. Bu genler mutasyonun annesel ya da babasal olarak kalıtılmasına bağlı olarak çeşitli hastalıkların ortaya çıkışında rol oynayabiliyor. Bugün, yapılan bu yeni çalışma ile “imprinted” genlerden farklı binlerce ayrı genin ebeveyn-kaynaklı olma etkisine sahip olduğu anlaşılmış durumda.

Bu araştırma için anahtar niteliğindeki şey ise dünyadaki en geniş genetik çeşitlilik yelpazesine sahip fare popülasyonunun bulunduğu Collaborative Cross oldu. Geleneksel laboratuvar fareleri genetik çeşitlilik bakımından son derece kısıtlı olduğundan insan genetiği hastalığı çalışmalarında da aynı şekilde kısıtlı bir kullanıma sahiplerdi.

Gen ekspresyonu DNA’yı, hücrede birçok farklı fonksiyona sahip proteinlere dönüştüren bir mekanizma olduğundan, insan sağlığı için büyük öneme sahip. Gen ekspresyonunu değiştiren mutasyonlar bu nedenle “düzenleyici” mutasyonlar olarak adlandırılmakta. Bu tarz genetik çeşitlilikler diyabet, kardiyovasküler hastalıklar,nörolojik rahatsızlıklar gibi yalnızca bir genin ekspresyonundaki değişiklikten değil yüzlerce, hatta binlerce gendeki ekspresyon farklılığından kaynaklanan hastalıkların temelini oluşturmakta.

Bu çalışma için ekip, farklı kıtalar üzerinde evrilmiş alt türlerden gelen, genetik olarak farklı fare türleri seçti ve her bir türün aynı anda anne ve baba olarak kullanıldığı çiftleştirmeler ile dokuz farklı çeşit hibrid jenerasyon elde etti. Bu fareler yetişkinliğe eriştiğinde 4 farklı dokunun beyindeki RNA dizilemesi dahil gen ekspresyonunu ölçtüler. Sonrasında ise, her bir gen için, ekspresyonun ne kadarının annenin genomundan ne kadarının babanınkinden geldiğini sayılara döktü.

Sonuçlar, genlerimizin yaklaşık % 80 gibi büyük bir oranda çoğunluğunun gen ekspresyonunda farklılıklar yaratan değişkenlere sahip olduğunu göstermekte. İşte tam bu noktada, yüzlerce gende genom düzeyinde babadan kalıtıma yatkınlık şeklinde bir dengesizlik gözlendi. Bu dengesizlik beynindeki gen ekspresyonu ciddi şekilde babasınınkine benzeyen yeni nesiller olarak karşımıza çıkmakta.

Buradaki gen tanılama (ekspresyon) seviyesi anne ya da babaya bağlı bir değişken. Bugün memelilerin babadan kalıtımsal olarak çok fazla genetik çeşitlilik geliştirdi biliniyor. Düşünün ki, bir mutasyon kötü bir etkiye sahip. Eğer anneden geliyorsa babadan geldiğindeki kadar çok gen ekspresyonu gerçekleşmeyecek. Elbette iki türlü de hastalık yapıcı bir etkisi olacağı kesin olurdu.

Bu tip genetik mutasyonlar , çalışıldıkça önümüzdeki gen yüzyılında son derece yol gösterici, hastalık modellemede ve tedaviler üretmekte kalıcı etkiler bıırakarak etkili olacaktır.

Görsel : © millaf / Fotolia
Referans : James J Crowley, Vasyl Zhabotynsky, Wei Sun, Shunping Huang, Isa Kemal Pakatci, Yunjung Kim, Jeremy R Wang, Andrew P Morgan, John D Calaway, David L Aylor, Zaining Yun, Timothy A Bell, Ryan J Buus, Mark E Calaway, John P Didion, Terry J Gooch, Stephanie D Hansen, Nashiya N Robinson, Ginger D Shaw, Jason S Spence, Corey R Quackenbush, Cordelia J Barrick, Randal J Nonneman, Kyungsu Kim, James Xenakis, Yuying Xie, William Valdar, Alan B Lenarcic, Wei Wang, Catherine E Welsh, Chen-Ping Fu, Zhaojun Zhang, James Holt, Zhishan Guo, David W Threadgill, Lisa M Tarantino, Darla R Miller, Fei Zou, Leonard McMillan, Patrick F Sullivan, Fernando Pardo-Manuel de Villena. Analyses of allele-specific gene expression in highly divergent mouse crosses identifies pervasive allelic imbalance. Nature Genetics, 2015; DOI: 10.1038/ng.3222

Kaynak : Bilimfili, ScienceDaily