Tamoxifen

Kimyasal formül: (Z)-2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethylamin

tamoksifen kelimesi trans-, oxy ve clomiphene kelimelerinin birleşiminden oluşmaktadır. Trans- ön eki, klomifenin trans izomeri olan ilacın kimyasal yapısını ifade eder. Oxy son eki moleküldeki oksijen atomunu ifade eder. İsmin klomifen kısmı, tamoksifenin başlangıçta kısırlığı tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan klomifenin potansiyel bir ikamesi olarak geliştirilmiş olmasından kaynaklanmaktadır.

Tamoksifen film kaplı tabletler (jenerik) şeklinde mevcuttur. 1962’de sentezlenmiş ve doğum kontrol hapı (“ertesi gün hapı”) olarak test edilmiş, ancak bu amaç için uygun bulunmamıştır. 1970’lerin başında ilk kez meme kanseri ilacı olarak kullanılmıştır. 1976 yılından beri ruhsatlıdır. Orijinal Nolvadex® artık satılmamaktadır.

Ticari isimleri: Ebefen®, Mandofen®, Nolvadex® 

Öncül molekül olan Tamoxifen, östrojen reseptörlerine bağlanır.

Tamoksifen, öncelikle meme kanserini tedavi etmek ve önlemek için kullanılan bir ilaçtır. İşte daha ayrıntılı bir genel bakış:

Kullanım şekli:

Tamoksifen, seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM’ler) olarak bilinen bir ilaç sınıfının parçasıdır. Genellikle hem erkeklerde hem de kadınlarda östrojen reseptörü pozitif meme kanserini tedavi etmek için kullanılır. Meme kanseri gelişme riski yüksek olan kadınlarda önleyici bir tedavi olarak da kullanılabilir.

Etki Mekanizması:

Tamoksifen, meme hücrelerindeki östrojen reseptörlerine bağlanarak çalışır ve böylece kanser hücrelerinin büyümesini teşvik edebilen bir hormon olan östrojenin etkilerini bloke eder.

Yan Etkileri:

Her ilaçta olduğu gibi, tamoksifenin de potansiyel yan etkileri vardır. Yaygın olanlar arasında sıcak basması, mide bulantısı, adet düzensizlikleri, vajinal akıntı veya kanama ve kilo kaybı yer alır. Daha az yaygın olmakla birlikte daha ciddi yan etkiler arasında görme değişiklikleri, olağandışı vajinal kanama ve göğüs ağrısı, nefes darlığı ve bir bacakta şişme veya sıcaklık gibi kan pıhtılaşması belirtileri yer alır.

Riskler:

Uzun süreli tamoksifen kullanımı endometriyal ve uterin kanserler, katarakt ve diğer sağlık sorunları riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Tamoksifen kullanan bireylerin sağlık hizmeti sağlayıcıları ile düzenli takipler yapmaları ve olağandışı semptomları derhal bildirmeleri önemlidir.

Hamilelik:

Tamoksifen doğmamış bir bebeğe zarar verebilir. Tedavi sırasında ve tamoksifen kesildikten sonraki birkaç ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılması gereklidir.

Her zaman olduğu gibi, tamoksifen almanın yararları ve riskleri bir sağlık hizmeti sağlayıcısı ile görüşülmelidir.

Tarih

Tamoksifen ilk olarak 1962 yılında İngiliz ilaç şirketi Imperial Chemical Industries’deki (ICI) bilim insanları tarafından sentezlenmiştir. İlaç başlangıçta potansiyel bir ertesi gün doğum kontrol hapı olarak geliştirildi, ancak hayvanlarda anti-östrojenik etkilere sahip olduğu bulundu. 1971 yılında tamoksifen, meme kanseri tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır.

Tamoksifen seçici bir östrojen reseptör modülatörüdür (SERM), yani hem östrojenik hem de anti-östrojenik etkileri vardır. Tamoksifen vücuttaki östrojen reseptörlerine bağlanarak çalışır. Tamoksifen meme dokusundaki östrojen reseptörlerine bağlandığında, östrojenin etkilerini bloke eder ve bu da meme kanseri hücrelerinin büyümesini önlemeye yardımcı olabilir.

Tamoksifen meme kanseri tedavisi için güvenli ve etkili bir ilaçtır. Genellikle günde bir kez hap olarak verilir. Tamoksifenin sıcak basması, vajinal kuruluk ve ruh hali değişiklikleri gibi bazı yan etkileri olabilir. Ancak bu yan etkiler genellikle hafiftir ve birkaç hafta sonra geçer.

Tamoksifenin, hastalık teşhisi konmuş kadınlarda meme kanseri nüks riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Tamoksifen ayrıca hastalık için yüksek risk altında olan kadınlarda meme kanserini önlemek için de kullanılır.

Tamoksifen milyonlarca kadının hayatını kurtaran çığır açıcı bir ilaçtır. Bilimin gücünün ve araştırmanın öneminin bir kanıtıdır.

Kaynaklar:

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

MORÖTESİNİ GÖRMEK

Claude Monet, Nympheas, 1915 ( Kaynak: Wikipedia)

“Sonunda, resimleri artık doğru düzgün yapmak bir kenara, onları iyice bozduğumu fark ettim. Birkaç tablomu bu nedenle imha ettim.  Artık neredeyse körüm, ve bundan böyle resim yapmayı bırakmam gerekiyor. Bunu kabullenmem çok zor, ressamlık kariyerim bitiyor, ve sağlığım gözlerim harici neredeyse mükemmel!”

Yukarıdaki satırlar, empresyonist resim akımının öncüsü olan, hatta bu akıma Impression, Sunriseisimli tabloyla adını veren ünlü ressam Claude Monet‘e ait. Monet, bu satırları ölümünden 4 yıl önce, 1922 yılında, yakın dostu Marc Elder’a gönderdiği bir mektuba yazmıştı.

Monet’in görme ile ilgili sıkıntıları 1905 yılında, 65 yaşındayken başlamıştı. Renkleri kendine özgü bir şekilde kullanarak manzaradaki dokuyu keskin fırça darbeleriyle resmetmesiyle ünlü olan Monet, artık renkleri eski yoğunluğunda göremez olmuştu. Resimlerindeki mavi, beyaz ve yeşil renkler zamanla daha bulanık sarı ve mor tonlara doğru kaymaya başlamıştı. 1915 yılında, resimleri iyice bulanıklaşmaya ve donuklaşmaya başlayan Monet, parlak kırmızıları, donuk ve soluk pembeler olarak görmekten ve tüm görüşüne hakim olan sarı tonlardan şikayet ediyordu.

Katarakt (Kaynak: Wikipedia)

Monet’in bu şikayetlerinin nedeni, ileri yaşlarda oldukça sıklıkla gözlenen katarakt rahatsızlığına bağlıydı.

Katarakt, göz küresi içinde bulunan göz merceğinin kendisinin veya merceği saran zarın şeffaflığını kaybederek ışık geçirgenliğinin bozulmasına verilen isim. Çoğunlukla ileri yaşa bağlı olarak göz merceğinin yapısının bozulması sonucu ortaya çıksa da, nadiren çocuk ve bebeklerde de görülebiliyor. Opak hale gelen göz merceği, gözün içine giren ışığı engellediği için, zaman içinde hastanın görmesinin bozulmasına neden oluyor. İlk belirtisi renklerin matlaşması ve bulanık görme olan katarakt, tedavi edilmediğinde körlüğe bile neden olabiliyor.

 

Katarakt, göz merceğinin şeffaflığını kaybederek opaklaşması sonucunda ortaya çıkan bir hastalık.    (Kaynak: Yeditepe Üniversitesi web sitesi)

Merceğin saydamlığının bozularak, opak hale gelmesine neden olan pek çok faktör var. Bunların en başında uzun süreli ultraviyole ( morötesi – UV) ışınlara maruz kalmak geliyor. Hepimizin maruz kaldığı UV ışınların ana kaynağı ise Güneş, bu nedenle de kataraktlar güneş altında geçirdiğimiz süreyle paralel olarak,  ileri yaşla birlikte daha sık görülmeye başlıyorlar. UV ışınları haricinde şeker hastalığı, hipertansiyon, travma, yaşlılığa bağlı olarak lens yapısındaki bozulmalar da katarakt oluşumuna katkıda bulunabiliyor. Pilot ve astronotlar, atmosferin üst tabakalarında bizlere göre daha fazla UV ışınlarına ve  iyonize radyasyona maruz kalıyorlar, Apollo uzay projesinde görev alan 39 astronotun, 36 tanesine uzaydaki görevlerini takiben erken dönem katarakt tanısı konmuş.  Demir çelik işçileri, cam işçileri gibi yüksek ısıya maruz kalan kişilerde de normaldan daha fazla oranda katarakt görülüyor.

Katarakt, günümüzde tedavisi oldukça kolay bir hastalık. İlerlemiş cerrahi tekniklerle, gözün ön kamarasına girilerek artık görevini tam anlamıyla yerine getiremeyen opaklaşmış lens bütün olarak veya parça parça çıkarılıyor.  Çıkarılan eski lensin yerine, şeffaf yapay bir lens takılıyor.  Ortlama süresi 30 dakika gibi kısa ve başarı oranı %90’ın üzerinde olan bu girişim sayesinde hasta, ameliyatı takiben çok kısa bir sürede hastalalığından önceki net ve berrak görüşüne kavuşuyor.

Göz lensinin yaşa bağlı dejenerasyonu. Yukarıdaki lensler 79, alttakiler ise 39 yaşındaki bir hastadan alınmış. Daha yaşlı hastadan alınan lenslerin şeffaflıklarını kaybederek sarımtırak bir görüntü aldığını görebilirsiniz. (Kaynak: St. Louis Üniversitesi, Biyoloji Bölümü, William Stark Lab )

Modern katarakt ameliyatının geliştirildiği 1940’lara dek, tarih boyunca pek çok hekimin sayısız kişinin kör olmasına neden olan bu hastalığı tedavi etmeye çalışığını biliyoruz. Göz anatomisini anlamaya başlayan ve kataraktın matlaşan lense bağlı olduğunu fark eden hekimler, eski çağlarda katarakt hastalarını gözlerindeki işlevini yitiren lensi çıkartarak tedavi etmeye çalışıyorlardı. Katarakt ameliyatına ilişkin ilk kayıtlara M.Ö. 700 yıllarında, Hindistan’da rastlıyoruz. Hindistan’dan Çin’e oradan da Orta Doğu’ya geçen bu yöntemde, sivri bir iğne ile hastanın gözüne bir delik açılarak veya içi boş bir çubuk ile göze vakum uygulamak suretiyle  kataraktlı lens gözden çıkarılıyordu. Bu işlem sonucunda hastanın kataraktlı lensi çıkarılmış olsa bile, uygulanan yöntemin travmatikliği nedeniyle hastalar genelde tedaviye rağmen kör oluyorlardı.

1700’lerde katarakt ameliyatı Avrupa’da da uygulanmaya başlamıştı. İlerleyen yıllarda, gözlerindeki lens çıkarılan hastaların görmelerini bir nebze olsun düzeltmek için, çıkarılan lensin işlevini üstlenecek kalın mercekli gözlükler reçete ediliyordu. 1940 yılında, çıkarılan kataraktlı lensin yerine konacak suni lensin imal edilmesi sonucunda, katarakt hastaları da ameliyat sonrası katlanmak zorunda kaldıkları bulanık görüntü ve ağır gözlüklerden kurtudular, hastalanmadan önceki keskinlikteki görüşlerine kavuştular.

Ne yazık ki, büyük ressam Monet, bu gelişmelerden önce yaşamıştı. Katarakt tanısı aldıktan sonra, bozulan görüşüne rağmen resim yapmayı sürdürdü. Monet’in resimlerine bakarsanız, hastalığının farklı dönemlerinde, kataraktlarının olgunlaşma süreciyle paralel olarak resimlerdeki tema renklerinin yavaş yavaş değiştiğini, resimlerindeki detayının zamanla azalarak fırça darbelerinin daha kaba hale geldiğini görebilirsiniz. Bu durum, ressamın 1800’lerin sonu ile 1926’ya kadar yaptığı 250 kadar tablodan oluşan Nilüferler serisinde oldukça belirgin bir şekilde gözlenebiliyor.

Kataraktları ilerledikçe, Monet göz doktorundan göz doktoruna dolaştı. Fransız bir göz doktoru olan Charles Coutela, sol gözü için gözbebeğini büyüterek göreceli olarak biraz daha iyi görmesini sağlayan bir göz damlası önerdi. Monet, başlangıçta sonuçtan çok memnun olsa da damlanın etkisi zamanla azaldı ve sonunda 1923 yılında, 82 yaşındayken sağ gözünden katarakt ameliyatı oldu. Çağdaşı empresyonist ressam Marry Cassat‘ın katarakt ameliyatından sonra neredeyse tüm görme yetisini kaybettiğini gören Monet, iki gözünden de ameliyat olmayı reddetmiş, ve sadece tek gözünden ameliyat olmuştu.

Ameliyat sonrası, Monet’in sol gözü hala kataraktın etkisiyle mavi ve mor tonlarını pek göremezken, sağ gözü birden bire mavi tonlarına, hatta mavinin de daha ötesine kavuştu.

İnsan retinasındaki renk algılayıcı koni hücreleri, ve hassas oldukları ışık dalga boyları. S hücrelerinin kısmen morötesi (UV) spektruma kaydığına dikkat edin. ( Kaynak: galileospendulum.org)

Sağlıklı bir gözde lens ve  renkleri algılamamızı sağlayan retinamızdaki koni hücreleri, görünür ışık dediğimiz, algılayabildiğimiz ışık spektrumunu belirler. Gözümüzle algılayabildiğimiz renkler, tüm ışık tayfının oldukça küçük bir kısmını içerir. Gözlerimiz, 400 nanometre (0,0000004 metre) dalga boyundaki mor ışıkla, 700 nanometre (0,0000007 metre) dalga boyundaki kırmızı ışık arasındaki renkleri algılayabilir. İnsan gözünde, renkleri algılamamızı sağlayan üç değişik tür koni hücresi vardır: L hücresi denen ve kırmızı tonlarını içeren uzun dalga boyundaki ışığı algılayabilen hücreler, yeşil tonlarının hakim olduğu orta boylu dalgaları algılayabilen M hücreleri, ve kısa dalga boyuna sahip mavi-mor tonlarını algılayabilen S hücreleri. Bu üç tip hücreden algılanan sinyaller, beyinde bir araya getirilir ve böylece görünür ışıktaki tüm renk tonlarını görebiliriz.

Yandaki şekilde de görüldüğü üzere, aslında S hücrelerinin algıladığı ışık boyu, kısmen mor ötesi ışık spektrumuna da uzanmakta. Ancak, sağlıklı bir insan gözündeki S hücreleri morötesi ışığın bir kısmını algılayabiliyor olsa da morötesini göremez. Zira, göz lensimizdeki kristal yapı morötesi ışıklar daha gözümüzün içine girmeden onları filtre eder. Böylece göz içindeki hücrelerimiz kısmen UV ışığa hassas olmasına rağmen, etrafa baktığımızda arılar veya diğer UV dalga boyunu gören canlılar gibi bir görüntü göremeyiz.

Geçirdiği katarakt ameliyatı sonunda, Monet’in sağ gözündeki opaklaşmış lens çıkarılmıştı. Böylece, lensin UV süzme etkisi ortadan kalınca, gözündeki S hücreleri az miktarda da olsa normal insanların göremediği UV ışınları algılamaya başladı.

Bir gözü kataraktlı ve mor-mavi tonlarına neredeyse kör olan, ancak ameliyat olan diğer gözüyle morları, mavileri hatta mor ötesi tonları bile görmeye başlayan Monet, sağ ve sol gözüne ait renk algılarındaki derin fark nedeniyle, bir daha aynı anda iki gözünü kullanamadı. Ama tek gözünü kullanarak resim yapmaya devam etti. Çiçekler hala en sevdiği objelerdi, ancak artık onları daha farklı görüyordu. Pek çok kimse, nilüferlere baktığında onları beyaz renkte görür. Ancak Monet, katarakt ameliyatından sonra sağ gözüyle baktığı nilüferleri mavi-beyaz görmeye başlamıştı, ve bu çiçekleri tuvaline gördüğü tonlarda yansıttı.

Monet’in “Gül Bahçesinden Görünen Ev” tabloları. Gördüğünüz iki tablo, aynı manzaranın Monet’in iki farklı gözüyle yaptığı resimler. Soldaki resim, kataraktlı olan sol gözünü kullanarak, sağdaki resim ise katarakt ameliyatı olan sağ gözünü kullanarak yapılmış. Sağdaki resimde, Monet’in UV ışıkları görebilmesinin sonucu ortaya çıkan baskın mavi-mor tonlar dikkat çekiyor. (Kaynak: Wikipedia)

 

Yaşı daha da ilerleyen  ve sol gözündeki katarakt iyice ilerleyen Monet, artık resim yaparken iyice zorlanmaya başlamıştı. Renkleri ayırdedebilmek için boyalarını tuvaline dikkatle sıralıyor, lensi alınmış gözünü fazla gelen güneş ışığından korumak için resim yaparken geniş kenarlı panama şapkaları takıyordu. 1926 yazında, artık resim yapmaya devam edemeyeceğine karar veren Monet, üvey kızı Blanche’nin yardımıyla, stüdyosundaki beğenmediği 60 kadar tabloyu imha etti ve resim yapmayı tamamen bıraktı.

Monet, tablolarını imha ettikten birkaç ay sonra, 5 Aralık 1926 tarihinde, 86 yaşındayken hayata gözlerini yumdu. Vasiyetinde, cenazesinde hiç bir çiçek olmasını istemediğini belirtmişti:

“Beni, buranın yerlilerini gömdüğünüz gibi, basit bir törenle gömün. Tabutumun arkasından sadece akrabalarım yürüsün. Unutmayın, cenazemde ne çiçekler ne çelenkler olsun istiyorum. Böyle bir gün için, bahçemdeki bu güzel çiçeklerin koparılıp öldürülmesi günahların en büyüğü olacaktır.”

Meraklısına notlar:

Potentilla anserina çiçeğinin görünür ışık ve UV ışık fotoğrafları. UV dalga boylarını görebilen arılar bu çiçeği sağdaki gibi görüyorlar. (Kaynak: Bjorn Roslett)

  •  İnsanların pek çoğunda S hücreleri kısmen de olsa UV ışık dalga boylarına duyarlı, ancak bu hücrelerin UV ışın spektrumunun ne kadarını algıladıkları kişiden kişiye göre değişebiliyor. Artık katarakt ameliyatlarında, çıkarılan göz lensi yerine suni lens takılsa da, bazı kimseler takılan lensin de cinsine bağlı olarak zaman zaman UV spektrumu görebildiklerini ifade ediyorlar.
  • Arılar, UV spektrumunu çok iyi görebilmelerine rağmen, kırmızı tonlarını çok iyi göremiyorlar. Ancak UV’ye hassas gözleri, onların çiçekleri bizden çok daha farklı görmelerini sağlıyor.
  • İnsanlar normalde UV dalga boylarını göremezken, kimi böcekler, kuşlar, kaplumbağalar, kertenkeleler ve pek çok balık görebiliyor. Memelilerin çoğundaki göz lensi, insanlarda olduğu gibi UV dalga boylarının görülmesini engelliyor. Ancak bazı kemirgenler, geyikler ve ren geyikleri memeli olmalarına rağmen UV dalga boylarını görebilen canlılardan.
  • Katarakt oluşumunun en önemli nedeni güneşten gelen UV ışınları. Bu nedenle katarakt olmaktan korunmak için en başta gelen şey gözleri güneş ışınından korumak. Her ne kadar artık tedavisi olsa da, katarakttan korunmak için UV filtreli bir güneş gözlüğünü sürekli kullanmanız öneriliyor. UV filtresi olmayan güneş gözlüklerinin ise yarardan çok zararı var. Zira, gözlerinize karanlık hissi vererek göz bebeğinizin genişlemesine ve gözünüzün içine daha fazla UV ışını girmesine neden oluyorlar. Kısaca ya iyi bir güneş gözlüğü kullanın, ya da hiç kullanmayın.

 

Kaynaklar:
  1. AçıkBilim
  2. Wikipedia
  3. Color Uncovered, San Francisco Exploratorium, iPad uygulaması
  4. Monet’s Ultraviolet Eye, Carl Zimmer.
  5. Claude Monet and the Subjectivity of Color, Galileo’s Pendulum.
  6. Claude Monet and Cataract, Calgary Universtesi, Psikoloji Bölümü Web Sitesi
  7. Monet Biyografisi, Monet Art Prints Web sitesi

 

Neden Yaşlanırız?

Bilim insanları, Werner Sendromu adı verilen prematüre yaşlanma hastalığı üzerinde çalışarak normal insan yaşlanmasına sebep olan temel faktörleri de ortaya çıkardı: Gevşek ve düzensiz DNA demetleri. Makale daha bu hafta Science dergisinde yayınlandı.

Werner Sendromlu insanlar hayatlarının erken evresinde katarakt, saç beyazlaması, kemik erimesi (osteoporoz), tip 2 diyabet, kanser gibi yaşlılığa bağlı hastalıklara yakalanmaya başlarlar. Bu hastaların çoğu 40lı ya da 50li yaşlarının başında ölürler.Bu hastalık, WRN genindeki mutasyondan  ve WRN proteinindeki eksiklikten kaynaklanır. Daha önceki çalışmalar DNA’yı kendi yapısında ve sağlam bir şekilde tutan proteinleri ortaya çıkarmış olsa da bu proteinin mutasyona uğramasının DNA yapısını ve hücresel yapıyı nasıl bozulmaya uğrattığı bilinmemekte.

Görsel : Salk Institute , This image shows normal human cells (left) and genetically modified cells developed by the Salk scientists to simulate Werner syndrome (right), which showed signs of aging, including their larger size
Görsel : Salk Institute ,  Solda normal insan hücreleri gösteriliyor. Sağ tarafta ise bilimcier tarafından genetiği değiştirilerek Werner Sendromu yaratılmış hücreler gösteriliyor. Burada, daha büyük boyutlarda bölünmemiş ve yaşlanmış hücreler bulunuyor.

Werner sendromunun hücresel modelini yaratmak üzere Çin Bilimler Aakdemisi üyeleri, insan embriyosunda bulunan kök hücrelerdeki WRN geninin bir kısmını etkisiz hale getirdi. Hücreler olgunlaştığında, Werner Sendromu hastalarında görülen mutasyona benzer bir hücre yapısının oluştuğu gözlendi. Bu da erken yaşlanmanın bir belirtisi olarak kaydedildi. Bu belirtiler, hücrelerin bölünme yeteneğini yitirmesi ve telomerlerinkısalması olarak kendini gösterdi. Önemli olarak, hücre çekirdeklerinde sıkıca paketli halde bulunan DNA olan heterokromatinleri düzensiz bir hale geçmişti. Normalde yaşlandığımızda hücrelerimizde olan tam da bu…

 

WRN  proteininin heterokromatinlerin stabilizasyonunu sağlayan bir koruyucu olduğu bu çalışma ile gösterilmiş oldu. Bu önemli DNA demeti, genlerin aktivitesini ve moleküler bileşenlerini kontrol eden bir nevi açma kapama düğmesi olarak görev almaktaydı. Bir diğer yandan, WRN geninin silinmesi hücrenin heterokromatin yapısını değiştirerek yaşlanmasını hızlandırmaktaydı.

Tüm bu değişimler doğal insan yaşlanmasının itici gücü olabilir ve paket halindeki DNA’nın nasıl bozulduğu anlaşıldığında ise Werner sendromu ve diğer yaşlanmaya bağlı rahatsızlıkları engelleyecek ve tedavi edecek yöntemler geliştirilebilecek. Yapılan bu yeni çalışma, Werner Sendromu ve heterokromatin düzeninin bozulması arasındaki bağıntıyı kurmakta ve böylelikle bir genetik mutasyonun hücresel süreçlerin genel bozulumuna nasıl sebep olduğuna dair moleküler mekanizmayı ortaya koymakta.


Kaynak :

  1. Bilimfili
  2. IFLscience
  3. Weiqi Zhang1,*, Jingyi Li2,*, Keiichiro Suzuki3,*, Jing Qu4,*, Ping Wang1, Junzhi Zhou1, Xiaomeng Liu2, Ruotong Ren1, Xiuling Xu1, Alejandro Ocampo3, Tingting Yuan1, A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Published Online April 30 2015 Science 5 June 2015: Vol. 348 no. 6239 pp. 1160-1163 DOI: 10.1126/science.aaa1356