Bazı çocuklarda nöbetler yalnızca “tekrarlayan olaylar” değildir; bizzat gelişimi şekillendiren, davranışı ve öğrenmeyi dönüştüren bir nörogelişimsel akışa dönüşür. Lennox–Gastaut sendromu tam da bu kavşağın adıdır.

1930’lar: EEG’nin doğuşu ve “yavaş diken–dalga”nın sahneye çıkışı

Hikâye, epilepsinin yalnızca klinik gözlemle değil, beyin ritimlerinin kaydıyla da anlaşılabileceği fikrinin olgunlaştığı yıllarda başlar. 1930’ların sonuna gelindiğinde EEG teknolojisi klinik uygulamaya girmekte, nöbetlerin “görünmeyen” elektriksel imzası ilk kez sistematik biçimde kaydedilebilmektedir. Frederic A. Gibbs ve Erna L. Gibbs’in öncülüğünde, bazı çocuklarda klasik absanslara eşlik eden 3 Hz’lik örüntüden daha yavaş, daha kaba, daha yaygın bir diken–dalga düzeninin varlığı dikkat çeker. Bu, sıradan “küçük nöbet” anlayışına sığmayan bir işaret gibidir: ritim daha yavaştır, klinik gidiş daha ağırdır, tablo daha yaygındır. Bu dönemde örüntü, o günün diliyle “petit mal”ın bir varyantı gibi ele alınsa da, aslında epilepsi nosolojisini kökünden etkileyecek bir ayrımın tohumu atılmıştır: Aynı semptom ailesi içinde, farklı beyin ağ dinamiklerini yansıtan farklı EEG imzaları vardır.

Bu “yavaş diken–dalga” gözlemi, ileride LGS’nin tanısal omurgası olacak elektro-klinik düşünme tarzının ilk büyük kapısıdır: Hastalık yalnızca nöbet tiplerinden ibaret değil; beynin geniş ağlarının belirli bir ritimde patolojik senkronize olma eğilimidir.

1940’lar–1950’ler: William G. Lennox ve klinik-EEG eşleştirme cesareti

EEG’nin sunduğu yeni pencereyi klinik sezgiyle birleştiren isimlerden biri William G. Lennox’tur. Lennox’un dönemi, epilepsinin bir “tek hastalık” değil, farklı mekanizmaların oluşturduğu sendromlar bütünü olduğunun giderek anlaşıldığı dönemdir. Lennox ve çalışma arkadaşları, EEG’deki yavaş diken–dalga paterninin belirli çocuklarda yalnızca absans benzeri kısa donmalarla değil; düşme atakları, tonik postürlenmeler, çoklu nöbet tipleri ve gelişimsel etkilenmeyle birlikte görüldüğünü göstermeye yönelir.

1950’lere doğru Lennox’un yaklaşımı daha da belirginleşir: O, EEG örüntüsünü yalnızca bir “test sonucu” değil, klinik fenomenlerin örgütleyici ekseni olarak okur. Nöbetlerin çeşitliliği ile EEG’nin yaygın ve yavaş ritmi arasında bir bağ kurar; bu bağın eşlikçisi de bilişsel/davranışsal etkilenmedir. Böylece, daha sonra “Lennox triadı” gibi düşüncelere zemin hazırlayan bir kavramsal çerçeve oluşur: (i) çoklu nöbet tipleri, (ii) karakteristik EEG bulgusu, (iii) nörogelişimsel etkilenme.

Bu yıllar, hikâyenin “ilk gözlem”den “sendrom fikri”ne geçiş yıllarıdır. Lennox’un en önemli katkısı, dağınık görünen belirtileri tek bir klinik aklın içine toplayabilmesidir. Yavaş diken–dalga artık sadece bir çizgi değil; belirli bir çocuk epilepsisinin kimlik kartıdır.

1960’lar: Marsilya okulu, Henri Gastaut ve sendromun adının konuluşu

Keşif hikâyesinin ikinci büyük sahnesi Fransa’dadır. Henri Gastaut, epilepsiyi fenomenoloji (nöbetlerin görünümü), fizyoloji (EEG) ve sınıflandırma (nosoloji) üzerinden sistematikleştirmeye çalışan, 20. yüzyılın en etkili epileptologlarından biridir. Marsilya çevresinde oluşan entelektüel iklim, epilepsi sendromlarını konuşan, tartışan, tanım ve sınırları yeniden çizen sempozyumlarla beslenir.

Bu dönemde kritik bir rol, Gastaut’nun ekolünde yetişen Charlotte Dravet’in 1965’teki çalışmalarıyla görünürleşir. Dravet’in tezi ve bunun üzerine şekillenen klinik seri, sendromun “tek tük vaka” olmaktan çıkıp daha büyük bir örneklemle sistematik tanımlanmasına yardımcı olur. 1966’da Gastaut ve arkadaşlarının yayımladığı çalışma, sendromun klinik ve EEG özelliklerini geniş bir vaka dizisiyle pekiştirir ve terminolojiyi netleştirir: Bu, yalnızca bir EEG varyantı değildir; bir çocukluk epileptik ensefalopatisidir. “Petit mal varyantı” gibi salt elektrofizyolojik çağrışımı olan ifadeler yerine, klinik sendromu kapsayan bir ad önerilir: “Lennox sendromu” ve zamanla yerleşecek biçimiyle “Lennox–Gastaut sendromu.”

Bu adlandırma, bilim tarihindeki güzel anlardan biridir: Bir kavram, iki farklı bilimsel geleneğin (Boston’daki klinik-EEG sentezi ile Marsilya’daki nosolojik sistematik) birleşme noktasında olgunlaşır. Sendromun “iki ismi” aslında iki yöntemin de hakkını teslim eder: Lennox’un klinik sezgisi ve Gastaut’nun sınıflandırıcı netliği.

1970’ler–1980’ler: LGS’nin sınırları, “ağ epilepsisi” fikrinin ilk izleri ve dirençli epilepsi gerçeği

Tanım yerleştikçe yeni bir sorun görünür olur: LGS, tek bir etiyolojiye indirgenemez. Bazı çocuklarda doğuştan yapısal beyin anomalileri vardır; bazılarında perinatal hasar, enfeksiyon sekeli, metabolik/genetik nedenler ya da daha erken bir epileptik sendromdan dönüşüm bulunur. Bu heterojenlik, LGS’nin keşif öyküsünü bir anda sınıflandırma krizine sokar: Aynı “elektro-klinik yüz” farklı biyolojik köklerden doğabilir.

Bu yıllarda klinisyenlerin gündelik pratiğinde LGS’nin ikinci “acı gerçeği” belirginleşir: Tedaviye direnç. Valproat gibi geniş spektrumlu ilaçlar, benzodiazepinler ve farklı kombinasyonlar denenir; ancak pek çok çocukta nöbetler sürer, düşme atakları travma riski doğurur, uykudaki tonik nöbetler ailelerin yaşamını kuşatır. Böylece LGS, çocuk epilepsilerinin içinde hem klinik açıdan hem de bakım yükü açısından “yüksek yoğunluklu” bir sendrom olarak görülmeye başlar.

Bu dönem, kavramsal olarak da önemlidir: LGS’nin yalnızca “nöbetlerin toplamı” olmadığı; talamo-kortikal ağlar, uyku ritimleri ve yaygın bağlantısallık üzerinden “ikincil ağ epilepsisi” gibi düşüncelere zemin hazırlayan bir örüntü olduğu giderek daha fazla konuşulur. Henüz bugünkü modern ağ nörobilimi yoktur; ama klinik gerçek, ağ düzeyi bir bozulmaya işaret eder.

1990’lar: Sendromun yaşam boyu seyri ve komorbiditelerin ciddiyeti

1990’larla birlikte LGS’nin yalnızca çocukluk dönemiyle sınırlı kalmadığı, erişkin yaşa taşınan bir fenotip olduğu giderek daha iyi anlaşılır. Nöbet tipleri yaşla değişebilir; bazı hastalarda atonik düşmeler azalırken tonik nöbetler baskınlaşır ya da farklı nöbet biçimleri eklenir. Bu gözlem, “LGS tanısı bir kez kondu mu bitti” anlayışını kırar. Sendrom, dinamik bir gelişimsel çizgidir.

Aynı dönemde bilişsel ve davranışsal komorbiditelerin ikincil değil, sendromun çekirdeğinin parçası olduğu vurgulanır. Klinik düşünme şu yöne evrilir: Nöbetler beyni etkiler, beyin gelişimi nöbetleri etkiler; bu çift yönlü ilişki, LGS’yi “gelişimsel ve epileptik ensefalopati” kavramının merkezine yerleştirir.

2000’ler: Konsensüs dönemi ve çoklu tedavi stratejilerinin kurumsallaşması

2000’lerin başından itibaren LGS, büyük derlemeler ve konsensüs metinleriyle “archetypal” (örnek-model) bir epileptik ensefalopati olarak ele alınır. Bu dönemin entelektüel kazanımı şudur: LGS’yi anlamak, tüm gelişimsel epileptik ensefalopatileri anlamanın anahtarlarından biridir. Çünkü LGS; nöbet çeşitliliği, EEG imzası, uyku ilişkisi, gelişimsel etkilenme ve dirençli seyir gibi özellikleri aynı potada eritir.

Tedavi alanında da yeni bir disiplin oluşur: Politerapi rastgele bir “ilaç biriktirme” değil; hedeflenmiş bir kombinasyon sanatı olmalıdır. Ketojenik diyetin daha sistematik biçimde uygulanması, vagus sinir stimülasyonu ve düşme ataklarına yönelik korpus kallozotomi gibi cerrahi/palyatif yaklaşımlar giderek daha yapılandırılmış algoritmaların parçasına dönüşür. LGS yönetimi, tek bir reçeteden çok bir “bakım ekosistemi” hâlini alır: nöroloji, diyetetik, rehabilitasyon, özel eğitim ve aile desteği birlikte düşünülür.

2008–2018: Randomize kanıt çağının hızlanması ve yeni ilaçların sahneye çıkışı

Keşif hikâyesinin modern kısmı, kanıt üretiminin hızlandığı ve LGS için spesifik onayların birikmeye başladığı yıllardır.

• 2008’de rufinamid (Banzel), LGS’ye eşlik eden nöbetlerin kontrolünde ek tedavi olarak onay alır. Bu, LGS’ye yönelik daha hedefli klinik araştırmaların “artık mümkün ve gerekli” olduğunun ilanı gibidir.
• 2011’de klobazam (Onfi) için LGS ile ilişkili nöbetlerde ek tedavi endikasyonu belirginleşir; benzodiazepinlerin LGS’deki rolü daha çerçeveli ve kanıt temelli bir yere oturur.
• 2018’de saflaştırılmış kannabidiol (Epidiolex) LGS ve Dravet sendromu gibi ağır çocukluk epilepsilerinde onay alır. Bu, yalnızca bir molekülün hikâyesi değildir; epilepsi araştırmalarında yeni bir biyolojik yolun ve yeni bir toplumsal tartışma alanının (kannabinoid farmakolojisi) klinik bilimle birleşmesidir.

Bu dönemin entelektüel tonunu belirleyen şey şudur: LGS “tedavi edilemez bir kader” olmaktan çıkıp, kanıt üretimiyle adım adım iyileştirilebilir bir yönetim problemi olarak görülmeye başlar. Nöbet sayısı kadar, düşme ataklarının azalması, gündüz işlevselliği, davranış ve uykunun düzelmesi gibi “yaşamın ölçülebilir çıktıları” daha fazla önem kazanır.

2020’ler: Tanımın yeniden yazılması, fenotipin ağ düzeyinde okunması ve “hassas tedavi” ufku

2020’lere geldiğimizde LGS’nin keşif hikâyesi iki paralel hatta ilerler: (i) Tanımın ve sınıflandırmanın rafine edilmesi, (ii) tedavi ufkunun genişlemesi.

1) Tanım ve sınıflandırmada rafinasyon
Uluslararası epilepsi topluluğunda, çocukluk başlangıçlı epilepsi sendromlarının tanımları 2020’lerin başında daha operasyonel hâle getirilir. LGS için de tanı ölçütlerinde EEG özelliklerinin ve zorunlu nöbet tiplerinin vurgusu güçlenir: tonik nöbetin merkezî rolü, uykuda görülen hızlı aktivitelerin tanısal değerinin artması ve “yalnızca yavaş diken–dalga varlığı”yla sınırlı tanı yaklaşımının genişletilmesi gibi değişimler, klinik pratikte LGS sınırlarını daha net çizer. Bu, bilim tarihindeki klasik bir olgudur: Bir sendrom olgunlaştıkça, tanımı da “daha az romantik, daha çok operasyonel” bir dile kavuşur. Ama bu operasyonellik, gerçekte daha fazla hastayı doğru zamanda doğru çerçeveye yerleştirme amacı taşır.

2) Tedavi ufkunun genişlemesi
2020’lerde LGS tedavisinde iki eğilim öne çıkar:

• Yeni ajanlar ve daha iyi algoritmalar: Fenfluraminin LGS’de ek tedavi olarak onaylanması ve klinik algoritmalarda yer bulması, tedavi seçeneklerine yeni bir katman ekler. Aynı zamanda “iki ilacı geçmeme” ilkesi gibi pratik stratejiler, yan etki yükünü azaltma ve bilişsel işlevselliği koruma hedefiyle daha çok vurgulanır.
• Kişiselleştirme ve etiyolojiye dayalı yaklaşım: Genetik tanı kapasitesi arttıkça, LGS fenotipinin altında yatan nedenin bulunması yalnızca akademik merak değil; tedavi kararlarını etkileyen bir değişkene dönüşür. Bazı hastalarda belirli sendromlara özgü hassas yaklaşımlar, bazı hastalarda cerrahi değerlendirme, bazı hastalarda diyet ve nöromodülasyon kombinasyonları daha öne çıkar. “Hassas tedavi” ufku, LGS gibi heterojen sendromlarda yavaş ama anlamlı biçimde genişlemektedir.

Bu çağdaş çizgide LGS, giderek daha fazla “ağ hastalığı” olarak tasavvur edilir: beynin talamo-kortikal ritimleri, uyku mimarisi, yaygın bağlantısallık ve inhibitör devre olgunlaşması üzerinden anlaşılmaya çalışılır. Bu yaklaşım, yalnız nöbetleri değil; bilişsel ve davranışsal eşlikleri de aynı ağ penceresinden okumayı mümkün kılar. Böylece keşif hikâyesi, 1930’larda EEG çizgilerindeki küçük bir anormallikle başlayan serüvenin, 2020’lerde bütüncül beyin ağı modellerine uzanmasıyla tamamlanır.

Bugüne uzanan hikâyenin duygusu: merakın sürekliliği

Lennox–Gastaut sendromunun tarihsel keşfi, bilimsel merakın en yalın biçimini gösterir: bir klinisyen “bu çocuklar diğerlerine benzemiyor” diye fark eder; bir fizyolog “bu ritim klasik absanstan farklı” diye kaydeder; bir nosolog “bu yalnız bir EEG terimi olamaz, bu bir sendrom” diye adlandırır; sonraki kuşaklar “bu sendrom tek bir neden değil, ama ortak bir ağ dili var” diye yeniden kavramsallaştırır; modern klinik bilim de “kanıt üretelim, yaşam kalitesini ölçelim, kişiselleştirelim” diye tedaviyi dönüştürür.

Bugün LGS hâlâ zorlu bir sendromdur; fakat keşif öyküsü, umudu bilimsel disipline bağlayan bir çizgi taşır: tanımın netleşmesi, etiyolojinin aydınlanması, tedavinin çoğalması ve bakımın bütüncülleşmesi, aynı hikâyenin ardışık bölümleridir.

1. Gastaut H, Dravet C, et al. (1966). [Lennox–Gastaut sendromunun elektro-klinik tanımlanmasına temel oluşturan Marsilya ekolü çalışmaları]. Epilepsia.
2. U.S. Food and Drug Administration. (2008). Rufinamide (BANZEL) approval information and labeling for LGS. FDA documents.
3. Arzimanoglou A, et al. (2009). Lennox-Gastaut syndrome: a consensus approach on diagnosis, assessment, management, and trial methodology. The Lancet Neurology.
4. Oguni H. (2010). What is Lennox-Gastaut syndrome in the modern era? Neurology Asia (Supplement).
5. U.S. Food and Drug Administration. (2011). Clobazam (ONFI) labeling and approval documents for LGS. FDA documents.
6. Mastrangelo M, et al. (2017). Lennox–Gastaut syndrome: A state of the art review. Review article.
7. American Epilepsy Society. (2017). EEG findings in an adult with Lennox-Gastaut syndrome. Abstract listing.
8. U.S. Food and Drug Administration. (2018). Cannabidiol (EPIDIOLEX) labeling and approval documents for LGS. FDA documents.
9. Asadi-Pooya A.A. (2023). The new International League Against Epilepsy (ILAE) definition of Lennox-Gastaut syndrome: Practical implications and limitations. Epilepsia.
10. Amrutkar C.V, et al. (2023). Lennox-Gastaut Syndrome. StatPearls. NCBI Bookshelf.
11. European Medicines Agency. (2023). Fenfluramine (FINTEPLA) therapeutic indication including Lennox–Gastaut syndrome. EMA EPAR.
12. Auvin S, et al. (2024). Refining management strategies for Lennox–Gastaut syndrome: Updated algorithm. EpiCARE network report.
13. Nightscales R, et al. (2024). Applying the ILAE diagnostic criteria for Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsy Open.
14. Samanta D. (2024). Current and emerging pharmacotherapies in Lennox–Gastaut syndrome. Review article.
15. Wang S, et al. (2024). Comparative Analysis of Lennox-Gastaut Syndrome…. Epilepsy & Behavior.
16. LGS Foundation. (2024). International LGS Awareness Day. LGS Foundation.
17. Epilepsy Foundation. (n.d.). Lennox-Gastaut Syndrome Awareness Day story page. Epilepsy Foundation.
18. Jazz Pharmaceuticals. (n.d.). International LGS Awareness Day, November 1. Jazz Pharmaceuticals.
19. Orphanet. (n.d.). Lennox-Gastaut syndrome. Orphanet, ORPHA:2382.
20. Gélisse P. (2025). History of Lennox–Gastaut Syndrome: An electro-clinical voyage in search of an epileptic syndrome. Epilepsy & Behavior.
21. Gélisse P. (2025). History of Lennox–Gastaut Syndrome: An electro-clinical concept. Epilepsy & Behavior.