Bağışıklık sisteminin gücünü tümörlerin üzerine salmayı amaçlayan kontrol noktası inhibitörleri (kanserin hayatta kalma numaralarını önleyen ilaçlar), yeni kanser tedavilerinin en etkileyicilerinden biri. Fakat uygulandıkları hastaların çoğu herhangi bir fayda görmüyor. Farelerle yapılan iki yeni çalışma şaşırtıcı bir sebep ortaya koyuyor: Bu insanların bağırsaklarındaki mikrop karışımı doğru olmayabilir. İki çalışma da bağırsak mikrobiyomunun niteliğinin kanser immünoterapilerinde belirleyici olduğunu gösteriyor.
Bu çalışmalar kontrol noktası inhibitörlerinin etkisinin bağırsaklarımızdaki canlılarla bağlantısını göstermek konusunda ilk. Bağışık hücreler, doku hücrelerine saldırıları yavaşlatmak için aktivitesini azaltan reseptörler taşıyor. Fakat tümör hücreleri bu reseptörleri uyararak bağışıklık sisteminin kendilerine saldırmasını önleyebilir. Nivomulab, pembrolizumab ve 2011’den beri piyasada olan ipilimumab gibi kontrol noktası inhibitörleri tümör hücrelerinin reseptörleri uyarmasını engelliyor.
Yapılan yeni çalışmalar doktorların bu ilaçları kullanma şeklini değiştirebilir. Bethesda, Maryland’deki Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalık Enstitüsü’nden Yasmine Belkaid’in düşünceleri şöyle:
“İki makale de mikropların tedavilerde etkili olabileceğini ikna edici biçimde gösteriyor.”
Kuzey Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden moleküler biyolog Scott Bultman, eski tedavi yöntemlerini şöyle açıklıyor:
“Hastada bir kontrol noktası inhibitörü işe yaramıyorsa, araştırmacılar genellikle hastanın genomunda bunu açıklayacak bir mutasyon arardı. Yeni sonuçlar cesaret verici, çünkü bağırsak mikrobiyotlarınızı değiştirmek genomunuzu değiştirmekten daha kolay.”
Kontrol noktası inhibitörleri tümörleri küçültebilir ve hastaların ömrünü aylarca, hatta bazı durumlarda yıllarca uzatabilir. Buna rağmen hastaların yalnızca küçük bir kısmı gelişme gösteriyor. Örneğin, ipilimumab uygulanan melanoma hastalarının yaklaşık %20’si daha uzun yaşıyor. Araştırmacılar onları kalan %80’den neyin ayırdığını henüz bilmiyor.
İlacın bir yan etkisi, Villejuif’de (Fransa) bulunan Gustave Roussy Kanser Kampüsü’nden onkoimmünolog Laurence Zitvogel ve çalışma arkadaşlarının mikrobiyoma yönelmesine sebep oldu. İpilimumab, sıklıkla mikrobiyomumuzun bir kısmının yaşadığı kalın bağırsakta iltihaplanmaya sebep oluyor. Bu yan etki kontrol noktası inhibitörlerinin mikrobiyom ile etkileştiği fikrini veriyor. Araştırmacılar bu ihtimalden yola çıkarak bağırsak bakterileri olmayan farelere yerleştirilmiş tümörlerin büyümesini gözlemledi. Deneyde kullandıkları kontrol noktası inhibitörü hayvanlarda daha güçsüzdü.
Zitvogel ve meslektaşlarının derin analizi mikrobiyomdaki antitümör etkisinden Bacteriodes ve Burkholderia cinsi bakterilerin sorumlu olduğunu öne sürdü. Bu ihtimali doğrulamak için araştırmacılar bakterileri bağırsak mikrobiyomu olmayan farelere transfer etti. Bu iki yolla yapıldı; bakterileri farelere enjekte ederek veya onlara İpilimumab tedavisi uygulanmış hastaların Bacteriodes yönünden zengin dışkılarını vererek. İki durumda da, bakteri sayısındaki artış hayvanların kontrol noktası inhibitörüne tepkisini güçlendirdi. Zitvogel bu konuda şöyle diyor:
“Bağırsaklarımızdaki trilyonlarca bakteri bağışıklık sistemimizi harekete geçirmek için seferber olabilir.”
Chicago Üniversitesi’nden immünolog Thomas Gajewski ve meslektaşları iki farklı tedarikçiden edindikleri farelerdeki uyuşmazlığı fark edince benzer bir sonuca vardı. Melanoma tümörleri Jackson laboratuvarından gelen farelerde, Taconic çiftliklerinden gelenlere kıyasla daha yavaş büyüyordu. Aynı kafeste yaşayan kemirgenlerin mikrobiyomları hayvanlar birbirlerinin dışkılarını yediği için zamanla homojenize oluyor. Araştırmacılar buradan yola çıkarak iki tedarikçiden gelen fareleri aynı kafese koydu. Aynı ortamda yaşam tümör gelişimindeki farkları ortadan kaldırdı.
Araştırmacılar farelerin mikrobiyomlarını analiz ettiklerinde Bifidobacterium adlı bir bakteri cinsi saptadılar. Araştırma takımının bulgularına göre Taconic çiftliklerinden gelen farelere birkaç Bifidobacterium türü içeren bir probiyotik vermek, kontrol noktası inhibitörünün tümörlere karşı verimini artırıyordu. Araştırma yürütüldüğü sırada Chicago Üniversitesi’nde doktora öğrencisi olan ve sonradan makalelerin bir tanesinde ortak yazar olarak görev alan Ayelet Sivan şöyle söylüyor:
“Endojen antitümör tepkisi ortakçı bakterileriniz tarafından gözle görülür biçimde etkilenir.”
İki araştırma grubu da elde ettikleri sonuçlar Science dergisinin internet sitesinde yayınladı. Takımlar farklı bakteri grupları kullandı, fakat bu Florida Üniversitesi Tıp Okulundan Christian Jobin’e göre endişe verici değil. Jobin’in yorumu şöyle:
“İlaçlar farklı, bakteriler farklı, ama varılan nokta aynı. Yeni çalışmalar 2013’te yapılan ve kemoterapinin ne kadar iyi işlediğine mikrobiyomun etkisini gösteren bir çift çalışmayı tamamlayıcı nitelikte.”
Johns Hopkins Tıp Okulundan Cynthia Sears’a göre bu keşif terapileri geliştirmek için yeni yollar açabilir. Örneğin, bir hastanın antitümör tepkisini probiyotikler yardımıyla güçlendirmek mümkün olabilir. Fakat araştırmacıların karşısında muhtemel engeller de var. Zitvogel’in belirttiği üzere, Avrupa ve ABD’deki düzenleyici kuruluşlar kanser hastalarında probiyotik kullanımını onaylamadı. Ayrıca mikropların bağışıklık tepkisini güçlendirme mekanizması açıklığa kavuşmuş değil; bağırsak bakterileri bağışıklık sisteminin gelişiminde ahahtar rol oynuyor, ama araştırmacılar erişkin hayvanlarda fonksiyonunu nasıl değiştirdiğinden emin değil. Bilim insanları mikrobiyomu nasıl değiştirebileceklerini daha yeni öğreniyor. Sears’ın bu konuda görüşleri şöyle:
“Mikrobiyotları işe yarar biçimde yönlendirip sağlığa faydalı etkiler oluşturabileceğimiz şu an için kesin değil.”
Araştırmacılar her şeye rağmen kansere karşı savaşta güçlü müttefiklerimiz olduğunu belirtiyor.
Düzenleyen: Osman Öztürk (Evrim Ağacı)
Kaynak:
- Science
- Marie Vétizou, Jonathan M. Pitt, Romain Daillère, Patricia Lepage, Nadine Waldschmitt5, Caroline Flament, Sylvie Rusakiewicz, Bertrand Routy, Maria P. Roberti, Connie P. M. Duong, Vichnou Poirier-Colame, Antoine Roux, Sonia Becharef, Silvia Formenti, Marie Vétizou, Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota Science 27 November 2015: Vol. 350 no. 6264 pp. 1079-1084 DOI: 10.1126/science.aad1329
- Ayelet Sivan1, Leticia Corrales, Nathaniel Hubert, Jason B. Williams, Keston Aquino-Michaels, Zachary M. Earley, Franco W. Benyamin, Yuk Man Lei, Bana Jabri, Maria-Luisa Alegre, Eugene B. Chang, Thomas F. Gajewski Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy Science 27 November 2015: Vol. 350 no. 6264 pp. 1084-1089 DOI: 10.1126/science.aac4255
