Etimoloji

1. Ön ek: “O-”

“O-” öneki, ilacın keşif aşamasındaki laboratuvar koduyla bağlantılıdır. Ofloksasin, Daiichi Seiyaku (Japonya)’da sentezlendiğinde DL-8280 kodunu taşımaktaydı. Pazara sunulurken ilaç adlandırma kuralları doğrultusunda kısa, telaffuzu kolay bir ticari ad seçildi. “O-” harfinin seçimi, molekülün optik izomeri (rasemik karışım) özelliğine de gönderme olarak kabul edilmektedir. Nitekim ilacın etkin enantiyomeri daha sonra levofloksasin (levorotatuar S-izomer) adıyla ayrı bir ilaç olarak pazara sunulmuştur. Bu bağlamda “O-” öneki, “optik (optical) / ofloxacin (racemate)” ayrımını da işaret eder.

2. Kök: “-flox-”

“-flox-” hecesi, florokinolon sınıfındaki tüm ilaçlarda bulunan ortak çekirdektir (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin vb.).

Kaynak: fluoro + oxaz + quinolone unsurlarının kısaltılmasıdır.
Flor atomunun (C-6’da), oksijenli halkaların (oksazin) ve kinolon çekirdeğinin birleşiminden türetilmiştir.
Bu yüzden uluslararası adlandırmada florokinolon antibiyotikler -floxacin soneki ile ayırt edilir.

3. Sonek: “-acin”

“-acin”, İNH (International Nonproprietary Name, INN) sisteminde kinolon/oksazin antibiyotiklerinin isimlendirme şablonunun bir parçasıdır. Genellikle antibakteriyel ajanlarda (örneğin norfloxacin, ciprofloxacin, moxifloxacin) aynı şekilde görülür.

4. Bütün adın yorumu

O-fl-ox-acin → Ofloxacin

O- : optik/rasemik form (daha sonra levfloksasin ayrımı yapılmıştır).
-flox- : florokinolon antibiyotiklere özgü çekirdek morfem.
-acin : antibakteriyel ajanlara ait uluslararası INN eki.

5. Tarihsel bağlam

Ofloksasin adı, 1985’te Japonya’da “Tarivid®” ticari ismiyle piyasaya sunuldu.
INN (International Nonproprietary Name) olarak “ofloxacin” Dünya Sağlık Örgütü tarafından 1980’lerin ortasında resmen kabul edildi.
“Levofloxacin” adı ise, optik aktif enantiyomerin (S-izomer) seçilmesiyle 1990’ların başında türetildi; burada “levo-” ön eki doğrudan levorotatory (ışığı sola çeviren) özelliği belirtir.

Kimya ve temel tanım

Sınıf: Florokinolon antibakteriyel.
Molekül: Ofloksasin, rasemik bir karışımdır (R/S). Klinik kullanımda yaygın olan levofloksasin, ofloksasinin farmakolojik olarak daha etkin (-)-(S)-enantiyomeridir.
Moleküler formül/kütle: C₁₈H₂₀FN₃O₄; ≈361,4 g/mol.
IUPAC adı: (±)-9-Fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksilik asit (rasemat).
Fizikokimya ve şelasyon: pH 2–5’te suda çözünebilir; fizyolojik pH’da çözünürlük azalır. Çok değerli katyonlarla (Fe³⁺, Al³⁺, Ca²⁺ vb.) şelat/kompleks oluşturur; bu durum özellikle oral emilimi azaltır.

Etki mekanizması (farmakodinamik)

Florokinolonlar DNA girazı (topoizomeraz II) ve topoizomeraz IV’ü inhibe ederek DNA replikasyonu, transkripsiyon, tamir ve kromozom ayrışmasını bozar; etki bakterisidal niteliktedir. Ofloksasin her iki enzimi hedefler; Gram-negatiflerde genellikle DNA giraz, Gram-pozitiflerde topoizomeraz IV baskın hedef olabilir.

Antimikrobiyal spektrum ve direnç

Duyarlı türlere örnekler (in vitro/klinik): Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae (penisiline duyarlı suşlar), Staphylococcus aureus (MSSA), çeşitli Enterobacterales (örn. E. coli, Klebsiella pneumoniae), Proteus mirabilis, değişken biçimde Pseudomonas aeruginosa (tedavi sırasında direnç seçilimi riski), Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae (küresel direnç yüksekliği nedeniyle güncel STD kılavuzlarında florokinolonlar önerilmez). Anaeroplara etkisi sınırlıdır; MRSA, enterokok ve çoğu anaerop için güvenilir değildir.
Direnç mekanizmaları: gyrA/parC üzerinde QRDR mutasyonları, effluks pompası artışı ve plazmid-aracılı qnr genleri ile aac(6′)-Ib-cr gibi asetiltransferazlar sınıf çapında çapraz direnç doğurur.
Gonore tedavisi uyarısı: N. gonorrhoeae’de florokinolon direnci nedeniyle CDC 2007’den beri gonore tedavisinde florokinolonları önermemektedir; güncel yaklaşım tek doz IM seftriakson 500 mg’dır.

Farmakokinetik (yetişkin, sistemik)

Biyoyararlanım (oral): ≈ %98; Tmax ≈ 1–2 saat. Gıdayla AUC değişmez, Tmax uzayabilir.
Dağılım: Plazma proteinlerine bağlanma ≈ %30–35. Akciğer, balgam, deri/yumuşak doku, prostat ve genitoüriner dokularda terapötik düzeylere ulaşır. SSS penetrasyonu düzensiz/sınırlıdır.
Eliminasyon: Başlıca renal; verilen dozun ~%65–80’i 48 saatte değişmeden idrarla atılır. Küçük oranda feçesle atılım vardır.
Yarı ömür: Terminal t½ ~4–5 saat (etkin birikim t½ ~9 saat). Yaşlılarda t½ uzayabilir. Hemodiyalizle anlamlı uzaklaştırılamaz.
Karaciğer yetmezliği: Şiddetli bozuklukta klerens azalabilir; ≤400 mg/gün sınırı önerilir.

Endikasyonlar ve kanıta dayalı notlar

Ürün bilgi özetlerine göre erişkinlerde duyarlı etkenlerin yol açtığı şu enfeksiyonlarda endikedir:

Alevlenmiş kronik bronşit,
Toplum kökenli pnömoni,
Komplikasyonsuz deri/yumuşak doku enfeksiyonları,
Komplike/komplikasyonsuz idrar yolu enfeksiyonları,
Kronik bakteriyel prostatit,
Pelvik inflamatuvar hastalık (PID), non-gonokoksik üretrit (NGU; C. trachomatis), akut basit gonore (etikette geçse de güncel kılavuzlar gonore için florokinolonları önermemektedir).

Avrupa’da sistemik florokinolonların kullanımı, nadir fakat uzun süreli/kalıcı advers etkiler nedeniyle kısıtlanmıştır; hafif-orta ve uygun alternatiflerin bulunduğu enfeksiyonlarda kaçınılması beklenir.

Dozlar (yetişkin, normal böbrek fonksiyonu)

(Doğru ajan seçimi için lokal direnç paternleri ve güncel kılavuzlar dikkate alınmalıdır.)

AECB, TKP, komplike olmayan cilt/yumuşak doku: 400 mg q12h, 10 gün.
Komplike olmayan sistit: 200 mg q12h, 3–7 gün (etkene göre).
Komplike İYE: 200 mg q12h, 10 gün.
Prostatit (E. coli): 300 mg q12h, 6 hafta.
PID: 400 mg q12h, 10–14 gün.
NGU (C. trachomatis): 300 mg q12h, 7 gün.
Akut, basit gonore: 400 mg tek doz (kılavuz dışı; güncel pratikte önerilmez).

Böbrek yetmezliği (doz ayarı):

Kreatinin klerensi 20–50 mL/dk: İlk yüklemeden sonra standart tek doz → q24h.
<20 mL/dk: İlk yüklemeden sonra standart tek dozun ½’si → q24h.
Diyaliz: Ek doz gereksiz (anlamlı uzaklaştırma yok).

Karaciğer sirozu/şiddetli bozukluk: ≤400 mg/gün.

Özel formülasyonlar (lokal)

Oftalmik %0,3: Bakteriyel konjonktivit ve korneal ülser için etiket rejimleri (ilk 24–48 saatte sık damlatma, sonra seyrekleştirme). Sistemik emilim düşüktür.
Otik %0,3: Akut dış kulak yolu otiti (≥6 ay) ve kronik süpüratif otitis media (≥12 yaş; TM perforasyonu olanlar dahil) gibi endikasyonlarda lokal tedavi.

Özel popülasyonlar

Gebelik: İnsan verileri sınırlı; hayvan verilerinde kondrotoksisite endişesi nedeniyle yarar-risk dikkatle tartılmalıdır. Uygun alternatif varsa tercih edilir.
Laktasyon: Anne sütüne geçer; kısa süreli kullanımda infant maruziyeti genellikle düşüktür. Bebekte flora değişikliği (ishal, pamukçuk) açısından izlem önerilir; mümkünse emzirmeyle doz arasında 4–6 saat aralık bırakılabilir.
Pediatri: Sistemik kullanım büyüme kıkırdağı üzerine potansiyel etkiler nedeniyle genellikle önerilmez; yalnızca daha iyi alternatif yoksa ve yarar-risk üstünse düşünülür. Topikal formlar için yaşa bağlı onaylar mevcuttur.
MDR-Tüberküloz: İkinci basamak rejimlerde florokinolonlar önemlidir; güncel uygulamada levofloksasin/moksifloksasin ön plandadır; ofloksasin göreceli olarak daha zayıf kabul edilir.

İlaç-ilaç ve ilaç-besin etkileşimleri (seçilmiş)

Şelasyon/emilim azalması: Antasitler (Al/Mg/Ca), demir, çinko, sukralfat, didanozin (buffered/çiğnenebilir) → ofloksasin bu ajanlardan en az 2 saat önce/sonra alınmalıdır.
Varfarin ve diğer VK antagonistleri: INR artışı/kanama riski → yakın INR izlemi.
Teofilin, NSAİİ’ler: MSS uyarımı/konvülziyon eşiğinde düşme → klinik gözlem.
QT uzatan ilaçlar (sınıf IA/III antiaritmikler, makrolidler, antipsikotikler, TCA’lar vb.): QTc artışı/torsade riski → kaçınma veya dikkatli izlem.
Kortikosteroidler: Tendinopati/ruptür riski belirgin artar (özellikle yaşlılarda).
Antidiyabetikler/insülin: Disglisemi (hipo/hiperglisemi) bildirilmiştir → glisemi izlemi.

Advers etkiler ve güvenlik uyarıları

Sık görülenler: Dispepsi, bulantı, abdominal ağrı, kusma, ishal, baş ağrısı, uykusuzluk, döküntü, pruritus, fotosensitivite.

Ciddi ve/veya “sınıf etkisi” uyarıları:

Tendinit/tendon rüptürü (özellikle Aşil) — yaşlı, steroid kullanan ve transplantlı hastalarda risk artar.
Periferik nöropati (kalıcı olabilir), MSS etkileri (deliryum, halüsinasyon, nöbet), psikiyatrik reaksiyonlar.
Miyastenia gravis alevlenmesi — kontrendike kabul edilir.
QT uzaması/torsade de pointes — eşzamanlı QT-uzatan ilaçlar ve risk faktörlerinde dikkat.
Aort anevrizması/diseksiyonu riskinde artış — anevrizma veya bağ dokusu hastalığı öyküsü, ileri yaş, hipertansiyon gibi durumlarda alternatif düşünülmelidir.
Disglisemi, hepatotoksisite (seyrek fulminan), fotosensitivite, Clostridioides difficile ilişkili kolit.

Kontrendikasyonlar

Florokinolonlara aşırı duyarlılık öyküsü.
Miyastenia gravis.
Belirgin QTc uzaması veya QT’yi uzatan güçlü kombinasyonlar (kaçınılmalıdır).
Gebelik ve emzirme: Genel olarak kaçınma önerilir; zorunluluk hâlinde bireysel yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Klinik kullanımda pratik ilkeler

Endikasyon kısıtı: EMA/MHRA/FDA güvenlik bildirimleri nedeniyle, alternatifi bulunan hafif-orta enfeksiyonlarda florokinolonlardan kaçınılması beklenir.
Gonore/PID: Güncel CDC yaklaşımı seftriakson 500 mg IM tek doz (gerektiğinde doksisiklin eklenir). Florokinolonlar önerilmez.
İYE/pyelonefrit: Son 12 ayda florokinolon maruziyeti varsa kaçınma eğilimi (antimikrobiyal direnç ve ekosistem etkileri açısından).
Şelasyon eğitimi: Antasit/demir/çinko/sukralfat/didanozin ile zaman aralığı şarttır (±2 saat).
Riskli hastalarda tarama: Tendon ağrısı, periferik nöropati semptomları, mental durum değişiklikleri, aritmi bulguları, glisemiler ve INR (varfarin) yakın izlenmelidir.

Keşif

1962 (öncül kavram): 4-kinolon sınıfının atası sayılan nalidiksik asitin keşfiyle DNA’ya etki eden kinolon antibakteriyellerin yolu açıldı. Bu adım, daha sonra florokinolonların rasyonel tasarımına (C-6’da flor atomu, piperazin türevleri vb.) zemin oluşturdu.
1970’ler (hedef biyolojisi ve yapı-etki ilişkileri): DNA topoizomeraz II (DNA giraz) ve topoizomeraz IV’ün bakteriyel DNA metabolizmasındaki rolleri aydınlatıldı; kinolonların bu enzimleri stabilize edilmiş “kırık DNA-enzim kompleksi” üzerinden inhibe ettiği gösterildi. Aynı dönemde C-6 florlanması, N-1 ve C-7 yan zincir optimizasyonları ile ikinci kuşak florokinolon mimarisi olgunlaştı.
1978–1980 (Daiichi araştırma programı): Daiichi Seiyaku Co., Ltd. (bugünkü Daiichi-Sankyo) bünyesinde, kondense halkalı pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin iskeletini kullanan yeni bir florokinolon serisi tasarlandı. Bu programda ofloksasin ilk kez sentezlendi ve kurum içi kod adı DL-8280 olarak kayda geçti (≈ 1980).
1980–1982 (patentleme ve ilk bilimsel bildirimler): Ofloksasin ve yakın analogları için çekirdek patent aileleri Japonya ve uluslararası başvurularla yayımlandı. Aynı dönemde DL-8280/ofloksasin’in in-vitro ve in-vivo etkinliği ile farmakokinetiğini konu alan ilk özetler ve kongre sunumları yapıldı.
1982–1984 (erken klinik geliştirme): Faz I ve seçilmiş Faz II çalışmalarında ofloksasinin çok yüksek oral biyoyararlanımı, iyi doku penetrasyonu ve geniş spektrumu teyit edildi; klinik farmakoloji literatüründe DL-8280 koduyla yayımlar görüldü.
1985 (ilk ruhsat/ilk pazar): Ofloksasin, Japonya’da Tarivid® adıyla tablet formunda ruhsat alarak piyasaya çıktı. Bu, florokinolonların geniş klinik kullanımının Asya’da hızla yayılmasının başlangıcı oldu.
1987–1989 (Avrupa’ya geçiş): Birleşik Krallık başta olmak üzere çeşitli Avrupa ülkelerinde Tarivid® (ofloxacin) için sistemik endikasyonlarda onaylar verildi; ürün bilgilerinde solunum yolu, idrar yolu ve deri/yumuşak doku enfeksiyonları temel yer tuttu.
1990 (ABD onayı): ABD’de Floxin® (ofloxacin) tablet formu için FDA onayı alındı. Kısa süre sonra oftalmik %0,3 çözelti ve daha sonra otik formülasyonlar (90’lı yılların ortası/sonu) onaylandı.
1993–1996 (kiral dönüşüm—levofloksasin): Ofloksasinin rasemik bir karışım olduğu belirlendikten sonra, (-)-(S)-enantiyomer olan levofloksasin (DR-3355) seçildi; 1993’te Japonya, 1996’da ABD onaylarıyla “kiral ayrım” stratejisinin en başarılı örneklerinden biri olarak literatüre geçti. Ofloksasin “atasal” bileşik olarak önemini korurken, klinik pratikte birçok endikasyonda levofloksasin ön plana çıktı.
2000’ler (kurumsal yeniden yapılanma ve jenerikler): Daiichi ile Sankyo’nun birleşmesi (2005) sonrası küresel lisans ve marka portföyleri yeniden düzenlendi; ofloksasin çok sayıda ülkede jenerik olarak yaygınlaştı.
2018–2019 (düzenleyici güvenlik güncellemeleri): EMA/PRAC ve FDA, florokinolon sınıfına ilişkin kalıcı/uzun süreli yan etkiler ve aort patolojileri riskleri hakkında uyarıları güçlendirdi; bu, sınıfın yerini kılavuzlarda daha seçici hâle getirdi (keşif tarihinin sonraki kaderini etkileyen önemli bir dönemeç).

Bilimsel/kimyasal bağlamda “neden özgün bir keşif?”

İskelet yeniliği: Ofloksasin, klasik 4-kinolon çekirdeğine kondense bir benzoksazin halkası ekleyerek trisiklik bir mimari sunar. Bu, yüksek oral biyoyararlanım ve çok iyi doku dağılımı ile sonuçlanan farmakokinetik profilin temel nedenlerinden biridir.
Kiralite ve farmakoloji: Rasemik karışımın S-enantiyomeri levofloksasin; hedef enzimlere (DNA giraz/topoizomeraz IV) bağlanmada ve hücre içi kalışta üstün etkinlik göstermiş, “kiral switch” yaklaşımının klinik başarıyla sonuçlandığı örneklerden biri olmuştur.
Geliştirme ekolü: “DL-8280 → DR-3355” hattı, Japon endüstrisinin (Daiichi) florokinolon kimyasında oynadığı kurucu rolü tarihsel olarak görünür kılar.

İleri Okuma

Haklısınız — yazar(lar) önce, yıl kalın değil, başlık kalın olmalı. Aşağıda kronolojik sırada yeniden düzenledim:

Yew WW. (2003). Resistant tuberculosis: Current status, problems and prospects. Chest.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2007). Update to CDC’s Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines: Fluoroquinolones No Longer Recommended for Treatment of Gonorrhea. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report.
Hall MM; Finnoff JT. (2011). Musculoskeletal complications of fluoroquinolones. Sports Health.
U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2016). Drug Safety Communication: Enhanced warnings for systemic fluoroquinolones.
Hooper DC; Jacoby GA. (2016). Mechanisms of fluoroquinolone action and resistance. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine.
U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2018). Drug Safety Communication: Increased risk of aortic aneurysm and dissection with fluoroquinolones.
European Medicines Agency / Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (EMA/PRAC). (2018–2019). Quinolone/Fluoroquinolone review—restrictions due to disabling, potentially permanent side effects.
Morales DR; et al. (2019). Tendon rupture associated with fluoroquinolones: A review. Drug Safety.
World Health Organization (WHO). (2020). Consolidated guidelines on tuberculosis treatment—role of fluoroquinolones (levofloxacin/moxifloxacin preferred over ofloxacin).
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2020). Gonorrhea Treatment Update: Ceftriaxone 500 mg IM single dose. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report.
Health Products Regulatory Authority (HPRA, Ireland). (2021). Tarivid (ofloxacin) 200 mg — Summary of Product Characteristics (SmPC).
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). (2023). Drug Safety Update: Reminder of disabling and potentially long-lasting side effects of fluoroquinolones.
DailyMed. (2024–2025). Ofloxacin tablet / ophthalmic / otic labels (PK, dose, interactions).